JP2016538329A - シクロペプチド系化合物の結晶およびその製造方法と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
ミカファンギンナトリウム(Micafungin Sodium、FK463とも呼ばれる)は、薬品Mycamine(マイカミン)の活性薬効成分である。ミカファンギンナトリウムの化学構造は、式Iで表される。
米国特許6,107,458と7,199,248およびWO96/11210では、式I化合物の製造および精製の方法が公開された。中でも、米国特許7,199,248では、ミカファンギンDIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)塩をろ過とクロマトグラフィーによって分離・精製した後、さらにアセトンと酢酸エチルで沈殿させ、無定形の式I化合物を得る。
本発明のもう一つの目的は、前記3種類の新規な結晶の製造方法を提供することである。
本発明のまたもう一つの目的は、前記3種類の新規な結晶の使用を提供することである。
本発明は、式I化合物の3種類の新規な結晶を提供する。
結晶A
構造が式Iで表され、粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:3.6±0.2°、6.4±0.2°、6.8±0.2°、9.5±0.2°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶A。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶AのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:7.5±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶AのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:13.4±0.2°、20.2±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Aは図1で示されるX線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
構造が式Iで表され、粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:4.4±0.2°、5.2±0.2°、8.5±0.2°、9.6±0.2°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶B。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶BのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:7.5±0.2°、8.8±0.2°、16.6±0.2°、13.7±0.2°、22.5±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶BのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、25.1±0.2°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶BのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:7.5±0.1°、8.8±0.1°、16.6±0.1°、13.7±0.1°、22.5±0.1°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記結晶BのX線粉末回折(XRPD)スペクトルにおいて、さらに下記2θ角:12.6±0.1°、14.9±0.1°、15.6±0.1°、25.1±0.1°にピークがある。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Bは図3で示されるX線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Bは図4で示されるX線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Bは図5で示される赤外スペクトルを有する。
構造が式Iで表され、粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:4.5±0.2°、5.3±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°にピークがある、シクロペプチド系化合物の結晶C。
本発明のもう一つの好適な例において、前記シクロペプチド系化合物の結晶Cは図6で示されるX線粉末回折(XRPD)スペクトルを有する。
本発明者は式I化合物の結晶の性質をさらに色々な手段と装置で研究した。
「粉末X線回折」は、「X線多晶回折(XRDまたはXRPD)」とも呼ばれ、現在結晶構造(すなわち結晶形)を測定する場合よく使われる試験方法である。粉末X線回折装置を用いて、X線が結晶を透過するとき一連の回折スペクトルが生じ、そのスペクトルにおいて回折線およびその強度はそれぞれある構造の原子団で決められるため、結晶の構造が確定できる。結晶の粉末X線回折を測定する方法は、本分野では既知である。例えば、RIGAKU D/max 2550VB/PC型の粉末X線回折装置を使用して、2°/分の走査速度で、銅輻射ターゲットでスペクトルを得る。
顕微分析技術は、光学顕微鏡で結晶の外形を識別することによって結晶形分析の目的を果たす。本発明の式I化合物の結晶Aは光学顕微鏡において柱状結晶であるが、B82型の結晶は微細の針状結晶である。
「高速液体クロマトグラフィー」(HPLC)は、化合物の純度の検出に使用される通常の方法で、液体を移動相とし、高圧輸液システムを使用し、異なる極性を有する単一溶媒または異なる比率の混合溶媒、緩衝液などの移動相を固定相のカラムにポンプし、各成分はカラム内で分離された後、検出器に入って検出されることで、試料に対する分析を実現する。本発明において、以下のようなHPLC検出方法で式I化合物の純度を測定し、そしてサンプルの安定性の研究に使用する。
移動相:アセトニトリル:リン酸塩緩衝液(pH 3.0)=45:70、
流速:1 ml/min、
カラム温度:35℃、
希釈液:水のリン酸塩緩衝液、
検出波長:210nm、
仕込み量:10μl。
本発明は、式Iで表される化合物の結晶の製造方法を提供する。
発明者は、研究過程において結晶の溶媒を選択するだけでなく、結晶の過程におけるpHを変えることによって、pHの式I化合物の結晶に対する影響を研究した。大量の実験によって、pHは式I化合物の結晶の獲得の決定的な要素ではないことが証明された。二相または三相系の溶媒を用いて結晶させると無定形の式I化合物が得られる場合、pHを変えても、得られるのは無定形の固体である。また、三相系の溶媒を用いて結晶させて結晶Aを得た後、式I化合物が安定したままで、pHを変えて結晶させても、結晶Aが得られる。
発明者は、下記の最終的に式I化合物の3種類の新規な結晶を得る製造方法を確立した。
(a)式Iで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
(b)降温及び/又は有機溶媒(i)の添加によって、前記シクロペプチド系化合物の結晶Aを得る工程と、
を含む、前記製造方法。
ここで、工程(a)において、前記水含有アルコール系混合溶液における、2種類のアルコールの体積比は0.01〜100、好ましくは0.05〜20、より好ましくは0.1〜10である。
ここで、工程(a)において、前記水含有アルコール系混合溶液における、アルコールの合計体積と水の体積比は0.1〜100、好ましくは0.5〜10、より好ましくは1〜7である。
ここで、工程(a)において、前記溶解の温度は10〜50℃、好ましくは20〜40℃である。
ここで、工程(b)において、前記有機溶媒(i)は、n−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれる。
ここで、工程(b)において、前記の降温の温度は−40〜35℃で、好ましくは−20〜35℃で、より好ましくは−10〜30℃で、最も好ましくは−5〜15℃である。
ここで、工程(b)において、前記有機溶媒(i)と工程(a)における水含有アルコール系混合溶液の体積比は0.1〜50、好ましくは0.1〜10、より好ましくは1〜5である。
シクロペプチド系化合物の結晶Aを水系とともに真空乾燥させ、水分含有量を制御し、シクロペプチド系化合物の結晶Bを得る工程、
を含む方法。
ここで、前記シクロペプチド系化合物の結晶Aを水系とともに真空乾燥させるとは、式I化合物の結晶Aを真空乾燥で通常のサンプルを置くところにセットし、かつ式I化合物の結晶Aの周囲に水蒸気を放出可能な物質を入れた開放の容器を置くことである。
ここで、前記水分含有量は4%〜22%に制御する。
シクロペプチド系化合物の結晶Bを真空乾燥させ、水分含有量を制御し、シクロペプチド系化合物の結晶Cを得る工程、
を含む方法。
ここで、前記水分含有量を4%未満に制御する。
ここで、前記真空乾燥は本分野の通常の方法で、たとえば真空乾燥器で乾燥するが、これに限定されない。
本発明によって提供される式I化合物の結晶は、そのまま真菌感染を治療する医薬の製造に使用することもできる。式I化合物の結晶と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供することができる。
本明細書で用いられる、用語「結晶」とは、分子または原子の複合体が特定の配列形式となっている固体である。
本明細書で用いられる、「式I化合物」、「化合物I」及び「式Iで示される化合物」は、いずれも、構造が式Iで表される無定形物または本発明に係る式I化合物の結晶A〜C以外の他の結晶形の物質で、以下の構造式を持つ化合物を指し、入れ替えて使用することができる。
1. 3種類の形態が規則的で、安定性が優れた式I化合物の結晶形を提供し、運搬と保存が容易で、解決すべき従来技術の技術的問題を、解決した。
2. 式I化合物の結晶形の製造方法を提供し、かつ前記方法は大規模生産に非常に適し、収率が高い。
別の定義がない限り、本文に用いられるすべての専門用語と科学用語は、本分野の技術者に知られている意味と同様である。また、記載の内容と類似或いは同等の方法及び材料は、いずれも本発明の方法に用いることができる。ここで記載される好ましい実施方法及び材料は、例示のためだけのものである。
B82型の結晶の製造
特許WO03/018615の実施例1の方法に従って製造して針状結晶を得、B82型の結晶であった。
GC(気相クロマトグラフィー)によってB82型の結晶の合計溶媒残留量を測定したところ、72.8%であった(質量百分率)。
化合物Iの製造
米国特許7,199,248における方法に従って製造して式I化合物の固体の無定形粉末を得、その粉末X線回折スペクトルを図7に示す。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを25℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液(イソブタノール:水:メタノール=8:2:1)に溶解させ、ゆっくり8℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで3.5h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり90mlの酢酸エチルを入れ、ろ過前にサンプルを取って15×40倍の顕微鏡で観察し、得られた結晶の写真を図2に示す。ろ過して結晶Aを得、そのXRPDスペトルを図1に示す。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、30.2%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
比較例1で製造されたB82型の結晶2.5gを30℃で50mlのメタノール/イソブタノール水溶液(イソブタノール:水:メタノール=1:1:1)に溶解させ、ゆっくり50mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、28.4%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを10℃で600mlのメタノール/イソブタノール水溶液(イソブタノール:水:メタノール=5:1:2)に溶解させ、ゆっくり−20℃に降温し、溶液から結晶が析出し、約12h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、25.1%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを50℃で120mlのメタノール/イソプロパノール水溶液(イソプロパノール:水:メタノール=1:4:1)に溶解させ、30℃に降温し、溶液から結晶が析出し、30min撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり200mlのイソプロパノールを入れ、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、27.1%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを20℃で20mlのメタノール/イソプロパノール水溶液(イソプロパノール:水:メタノール=10:2:1)に溶解させ、ゆっくり200mlの酢酸n−プロピルを入れ、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、26.9%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.0gを18℃で100mlのメタノール/イソプロパノール水溶液(イソプロパノール:水:メタノール=1:2:20)に溶解させ、−5℃に降温し、溶液から結晶が析出し、4h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、33.4%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2gを30℃で20mlのメタノール/n−プロパノール水溶液(n−プロパノール:水:メタノール=1:15:10)に溶解させ、15℃に降温し、溶液から結晶が析出し、2h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり100mlの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、32.0%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物4gを24℃で300mlのメタノール/n−プロパノール水溶液(n−プロパノール:水:メタノール=20:2:1)に溶解させ、ゆっくり30mlのイソブタノールを入れ、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、35.1%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Aの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.7gを40℃で80mlのメタノール/n−プロパノール水溶液(n−プロパノール:水:メタノール=10:3:1)に溶解させ、−10℃に降温し、溶液から結晶が析出し、1h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ろ過して結晶Aを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、30.0%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Bの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.5gを20℃で70mlのメタノール/イソブタノール水溶液(イソブタノール:水:メタノール=8:2:1)に溶解させ、ゆっくり0℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで4.5h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり100mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Aを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を17.9%に制御し、真空乾燥して結晶Bを得た。そのXRPD、IRスペトルを図3および5に示す。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.8%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Bの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.3gを35℃で100mlのエタノール/n−プロパノール水溶液(n−プロパノール:水:メタノール=6:2:1)に溶解させ、10℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで3h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり100mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して式I化合物の結晶Aを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に氷水混合物を入れた皿を置き、含水量を22%に制御し、真空乾燥して結晶Bを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.6%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Bの製造
実施例2で得られた結晶Aを真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を12.1%に制御し、真空乾燥して結晶Bを得、そのXRPDスペクトルを図4に示す。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.7%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Bの製造
実施例6で得られた結晶Aを真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に砕氷を入れた皿を置き、含水量を4%に制御し、真空乾燥して結晶Bを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.8%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物2gを27℃で100mlのメタノール/イソブタノール水溶液(イソブタノール:水:メタノール=8:2:1)に溶解させ、ゆっくり0℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで4h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり150mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して結晶Aを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に水道水を入れた皿を置き、含水量を17.7%に制御し、真空乾燥して結晶Bを得た。水道水を撤去し、真空乾燥を続け、測定された水分含有量が2.1%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。そのXRPDスペトルを図6に示す。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.5%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例1で製造された無定形の式I化合物3.3gを20℃で120mlのメタノール/イソプロパノール水溶液(イソプロパノール:水:メタノール=3:1:3)に溶解させ、5℃に降温し、溶液から結晶が析出し、そして同温度のままで1.5h撹拌を続けて結晶が大量に析出し、ゆっくり200mlの酢酸n−プロピルを入れ、ろ過して式I化合物の結晶Aを得た。得られた結晶を真空乾燥器に入れ、乾燥器内の底部に純水を入れた皿を置き、含水量を7.6%に制御し、真空乾燥して式I化合物の結晶Bを得た。純水を撤去し、真空乾燥を続け、測定された水分含有量が3.7%となった時点で、式I化合物の結晶Cを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.5%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例13で得られた結晶Bを真空乾燥し、測定された水分含有量が2.9%となった時点で、結晶Cを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.4%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶Cの製造
実施例14で得られた結晶Bを真空乾燥し、測定された水分含有量が0.8%となった時点で、結晶Cを得た。GC(気相クロマトグラフィー)によって結晶Aの合計溶媒残留量を測定したところ、0.4%であった(質量百分率)。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物0.8gを25℃で5mlのメタノール水溶液(メタノール:水=3:2)に溶解させ、ゆっくり0℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで3h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.1gを32℃で50mlのエタノール水溶液(エタノール:水=5:1)に溶解させ、10℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで5h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを20℃で55mlのn−プロパノール水溶液(n−プロパノール:水=1:1)に溶解させ、0℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで5h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物2.5gを45℃で32mlのイソプロパノール水溶液(イソプロパノール:水=2:3)に溶解させ、15℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで1h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.7gを32℃で90mlのイソブタノール水溶液(イソブタノール:水=4:1)に溶解させ、10℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで2h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを28℃で50mlのn−ブタノール水溶液(n−ブタノール:水=9:1)に溶解させ、0℃に降温し、ゆっくり50mlの酢酸メチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.2gを17℃で45mlのアセトン水溶液(アセトン:水=4:1)に溶解させ、−5℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで3.5h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物5gを25℃で150mlのアセトニトリル水溶液(アセトニトリル:水=3:1)に溶解させ、8℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで2h撹拌を続け、ゆっくり200mlの酢酸イソプロピルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.7gを30℃で100mlのメタノール/エタノール水溶液(メタノール:エタノール:水=8:2:1)に溶解させ、11℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで6h撹拌を続け、ゆっくり100mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1.7gを23℃で100mlのプロパノール/ブタノール水溶液(プロパノール:ブタノール:水=6:5:3)に溶解させ、−5℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで7h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物4gを45℃で28mlのメタノール/n−ブタノール水溶液(メタノール:n−ブタノール:水=1:7:2)に溶解させ、11℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで6h撹拌を続け、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物1gを20℃で70mlのエタノール/ブタノール水溶液(エタノール:ブタノール:水=2:2:5)に溶解させ、0℃に降温し、ゆっくり100mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物3gを50℃で20mlのメタノール/アセトニトリル水溶液(メタノール:アセトニトリル:水=4:1:2)に溶解させ、25℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで2h撹拌を続け、ゆっくり70mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
式I化合物の結晶形に対する異なる溶媒の影響
実施例1で製造された無定形の式I化合物2gを30℃で10mlのメタノール/アセトン水溶液(メタノール:アセトン:水=9:2:2)に溶解させ、5℃に降温し、溶液から固体が析出し、そして同温度のままで4h撹拌を続け、ゆっくり50mlの酢酸エチルを入れ、ろ過して固体の無定形粉末を得た。
純度と安定性のテスト
本実施例において、比較例と実施例で得られたサンプルの純度と安定性を比較した。方法は以下の通りである。
それぞれ実施例2、11、15で製造された式I化合物の結晶A〜C、比較例1で得られたB82型の結晶、および実施例1で得られた無定形の固体を取り、密閉で25℃に維持して30日置いた後、サンプルの不純物含有量を分析した。本発明における式I化合物の結晶A〜CとB82型の結晶、無定形の固体の比較結果を下記表に示す。
医薬組成物の製造
製造方法: 安定化剤を200mlの水に溶解させ、さらに式I化合物の結晶を入れて溶解させ、pHを調整し、100個の体積10mlの小瓶に入れ、冷凍乾燥して薬物組成物を得た。冷凍乾燥前の組成物のそれぞれの配合比率の組成を下記表に示す。
医薬組成物の製造
実施例2の方法で得られた式I化合物の結晶A 0.2g、実施例11の方法で得られた式I化合物の結晶B 0.2g、実施例14の方法で得られた式I化合物の結晶C 0.2gを取り、それぞれUS2007249546A1の実施例2の方法で点眼液を製造した。
実施例2で得られた式I化合物の結晶Aを粉末X線回折計で測定し、その粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角:3.6°、6.4°、6.8°、7.5°、9.4°、10.8°、12.4°、13.6°、20.4°に特徴ピークがあり、粉末X線回折スペクトルを図1に示す。
式I化合物の結晶Aは光学顕微鏡において柱状結晶で、ろ過前の形状を図2に示す。
測定によって実施例3〜10の結晶構造、形状は実施例2の結晶構造、形状と同様であることがわかった。本発明の方法は、再現性が良く、安定した式I化合物の結晶Aを得ることができることがわかる。
実施例11で得られた式I化合物の結晶Bを粉末X線回折計で測定し、その粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角:4.4°、5.2°、7.5°、8.5°、8.8°、9.6°、12.6°、13.7°、14.9°、15.7°、16.7°、22.5°、25.1°に特徴ピークがあり、粉末X線回折スペクトルを図3に示す。
実施例13で得られた式I化合物の結晶Bを粉末X線回折計で測定し、その粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角:4.4°、5.1°、7.4°、8.4°、8.7°、9.5°、12.6°、13.6°、14.8°、15.5°、16.6°、22.4°、25.0°に特徴ピークがあり、粉末X線回折スペクトルを図4に示す。
実施例15で得られた式I化合物の結晶Cを粉末X線回折計で測定し、その粉末X線回折スペクトルにおいて下記2θ角:4.5°、5.2°、8.5°、9.6°に特徴ピークがあり、粉末X線回折スペクトルを図6に示す。
測定によって実施例16〜18の結晶構造は実施例15の結晶構造と同様であることがわかった。本発明の方法は、再現性が良く、安定した式I化合物の結晶Cを得ることができることがわかる。
Claims (26)
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:3.6±0.2°、6.4±0.2°、6.8±0.2°、9.5±0.2°にピークがある、構造が式Iで表される、シクロペプチド系化合物の結晶A。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいてさらに下記2θ角:7.5±0.2°、11.0±0.2°、12.4±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項1に記載のシクロペプチド系化合物の結晶A。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいてさらに下記2θ角:13.4±0.2°、20.2±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項2に記載のシクロペプチド系化合物の結晶A。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:4.4±0.2°、5.2±0.2°、8.5±0.2°、9.6±0.2°にピークがある、構造が式Iで表される、シクロペプチド系化合物の結晶B。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいてさらに下記2θ角:7.5±0.2°、8.8±0.2°、16.6±0.2°、13.7±0.2°、22.5±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項4に記載のシクロペプチド系化合物の結晶B。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいてさらに下記2θ角:12.6±0.2°、14.9±0.2°、15.6±0.2°、25.1±0.2°にピークがあることを特徴とする、請求項5に記載のシクロペプチド系化合物の結晶B。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:4.5±0.2°、5.3±0.2°、8.6±0.2°、9.6±0.2°にピークがある、構造が式Iで表される、シクロペプチド系化合物の結晶C。
- 請求項1〜3のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Aの製造方法であって、
(a)式Iで表される化合物を水含有アルコール系混合溶液に溶解させる工程と、
(b)降温および/または有機溶媒(i)の添加によって、請求項1〜3のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Aを得る工程と、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。 - 工程(a)において、前記アルコール系混合溶液が、メタノール/イソブタノール、メタノール/イソプロパノール、メタノール/n−プロパノールから選ばれることを特徴とする請求項8に記載の製造方法。
- 工程(a)において、前記水含有アルコール系混合溶液における、2種類のアルコールの体積比が0.01〜100、好ましくは0.05〜20、より好ましくは0.1〜10であることを特徴とする、請求項9に記載の製造方法。
- 工程(a)において、前記水含有アルコール系混合溶液における、アルコールの合計体積と水の体積比が0.1〜100、好ましくは0.5〜10、より好ましくは1〜7であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 工程(b)において、前記有機溶媒(i)が、n−プロパノール、イソプロパノール、イソブタノール、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸n−プロピル、酢酸イソプロピルから選ばれることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 工程(b)において、前記降温の温度が−40〜35℃、好ましくは−20〜35℃、より好ましくは−10〜30℃、最も好ましくは−5〜15℃であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 工程(b)において、前記有機溶媒(i)と工程(a)における水含有アルコール系混合溶液の体積比が0.1〜50、好ましくは0.1〜10、より好ましくは1〜5であることを特徴とする、請求項8に記載の製造方法。
- 請求項4〜6のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Bの製造方法であって、
請求項1〜3のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Aを水系とともに真空乾燥させ、水分含有量を制御し、請求項4〜6のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Bを得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。 - 前記水系が、水道水、純水、氷水混合物またはほかの水蒸気を放出可能な物質から選ばれることを特徴とする、請求項15に記載の製造方法。
- 水分含有量を4%〜22%に制御し、請求項4〜6のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Bを得ることを特徴とする、請求項15に記載の製造方法。
- 請求項7に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Cの製造方法であって、
請求項4〜6のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶Bを真空乾燥させ、水分含有量を制御し、請求項7に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Cを得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。 - 前記水分含有量を4%未満に制御し、請求項7に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Cを得ることを特徴とする、請求項18に記載の製造方法。
- 真菌感染を治療する薬物の製造に用いられることを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶の使用。
- 請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶と、薬学的に許容される担体とを含むことを特徴とする、医薬組成物。
- 請求項21に記載の医薬組成物の製造方法であって、
請求項1〜7のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶と、薬学的に許容される担体とを混合し、請求項21に記載の医薬組成物を得る工程、
を含むことを特徴とする、前記製造方法。 - 請求項1〜3のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶A、請求項4〜6のいずれかに記載のシクロペプチド系化合物の結晶B、請求項7に記載のシクロペプチド系化合物の結晶Cのうちの一種又は二種以上の混合物を含むことを特徴とする、シクロペプチド系化合物の組成物。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:4.4±0.1°、5.2±0.1°、8.5±0.1°、9.6±0.1°にピークがあることを特徴とする、請求項4に記載のシクロペプチド系化合物の結晶B。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:7.5±0.1°、8.8±0.1°、16.6±0.1°、13.7±0.1°、22.5±0.1°にピークがあることを特徴とする、請求項24に記載のシクロペプチド系化合物の結晶B。
- 粉末X線回折(XRPD)スペクトルにおいて下記2θ角:12.6±0.1°、14.9±0.1°、15.6±0.1°、25.1±0.1°にピークがあることを特徴とする、請求項25に記載のシクロペプチド系化合物の結晶B。
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