JP2016535028A - ウコンエキスを含有する柔らかい錠剤 - Google Patents

Abstract

本発明は有効成分ウコンエキスを含む柔らかい錠剤を提供する。柔らかい錠剤は、一つ以上のゲル化剤と一つ以上の可塑剤に医薬品に使用できる賦形剤を併用して調製され、ここに、ゲル化剤対可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３である。【選択図】 図１

Description

本発明は経口投与薬に関する。本発明は特に、柔らかい錠剤の形態をとった経口投与薬に関する。

医薬品投与には様々な経路があるが、中でも経口投与は低費用、投与が容易で、患者の適合性が高いことから、治療薬投与の優先される経路で有り続ける。しかし 肝臓での初回通過代謝と 消化器官内での薬物分解により、一部の薬物を経口投与によることが大幅に阻害される。従って、鼻腔をはじめ、直腸、膣、眼や口内の腔壁を成す粘膜を含むその他の吸収性粘膜が医薬品投与の可能な部位として検討されている。こうした粘膜経路を用いた薬物投与は、全身への薬物投与のために経口投与より明白に優る経路となる。例えば、初回通過効果を迂回させたり消化器官内での全身吸収以前の分解を回避することが可能である。

しかし、口腔を通した薬物投与がその固有の生理的特性に加え患者が摂取し易いことから有望な代替手段としてとらえられている。溶液、トローチ、錠剤、チューインガム、スプレー、パッチ、フィルム、水性ゲル、中空ファイバー、マイクロスフェアなど様々な投与形態での口腔を通した薬物投与が可能である。

経口薬物投与用市販の製剤の大半はトローチと柔らかい錠剤などの固形投与形態を取っている。

トローチと柔らかい錠剤は口内でゆっくりと溶解ないし分解することが意図された固形製剤である。これは通常は一つまたは複数の風味が付けられ、甘みのある基材による薬剤を含む。これらは口内での局部的効果のためにたいていは使用されているが、薬物が口内粘膜を通過して吸収性が良ければ全身効果のためにも使用することができる。この経路により作用部位へ良好に送達される薬物には、鎮痛薬、麻酔薬、消毒薬、咳止め薬、抗嘔吐薬、制酸剤、充血緩和剤が挙げられる。

しかし、糖の濃度が高いことは従来の手法で調製されたトローチと柔らかい錠剤に伴う大きなデメリットである。さらに、トローチは壊れて粉々になり、これを不慮に飲むと、消化器官内に過剰な有効成分が入る。さらに、トローチなどの硬い薬剤を長時間口内に入れておくのは患者によって快適ではない。

クルクミンは、普及しているインドの香辛料ウコン（トゥメリック）(Curcuma longa)のジアリールヘプタノイドと主要クルクミノイドである。その他二種類のクルクミノイドは、デスメトキシクルクミンとビス-デスメトキシクルクミンである。クルクミノイドは、ウコンの黄色の素である天然フェノールである。クルクミンは非水溶性であり、細胞膜を通過しない。伝統的に、クルクミンは単体でまたはその他の天然物質と併用され多くの治療薬に利用されている。蓄積された根拠により、クルクミンが抗炎症性、抗酸化性の活性など、極めて多くの種類の薬理的作用に関連することが判明している。

クルクミンは、複数の分子標的、細胞シグナル伝達タンパク質、細胞周期タンパク質、サイトカイン、ケモカイン、酵素、受容体、細胞表層付着分子を変化させる働きがある。クルクミンは、溶解性に乏しく、腸内吸収率が引く、速く代謝され、急速に全身から消滅するので潜在的な健康への利益は限られていることは判明している。

大半の摂取されたクルクミンは代謝されないまま排泄される一方、吸収される微量が水溶性の代謝物、グルクロニド、硫酸塩に相当の程度まで変換される。クルクミンが細菌により代謝され、NADPH依存性還元によってジヒドロクルクミン、テトラヒドロクルクミンを生成する。クルクミンとその還元代謝物は、βグルクロニダーゼによりモノグルコナイドと、サルファターゼ酵素によりモノサルフェートと、硫酸塩/グルコナイド混合物と共役され、クルクミングルクロノサイド、ジヒドロクルクミン グルクロノサイド、テトラヒドロクルクミン グルクロノサイドや、これらに対応するモノサルフェートと硫酸塩/グルクロノサイド混成物が得られる。近年には異なる製剤によりクルクミンの吸収性を改善するための試行が行われてきた。これにはナノ結晶、乳化剤、リポソーム、自己集合体、ナノジェルが挙げられる。

クルクミンは効能の高い抗細菌剤であると言われる一方では、抗炎症活性を持つ有効成分としてクルクミンを含んだ投与形態の開発には十分注目されてこなかった。さらに、クルクミン含有の利用可能な経口投与形態では所望の局部および/または全身の効果を生じない。

従って、クルクミンを有効成分として含む、口に合う、臨床効果があり、十分に身体に受け入れられ、長時間効き目がある柔らかい錠剤が所望される。

発明の目的
一つ以上の実施形態を適合した本発明の目的のうちのいくつかを次に説明する。
ウコンエキスを含有する柔らかい錠剤を提供することが本発明の一つの目的である。
喉、食道、消化器官に限らずこれらを含患部へ長時間有効成分を継続的に送達することができる柔らかい錠剤を提供することが本発明のさらに一つの目的である。
費用効果的で口に合う柔らかい錠剤を提供することが本発明のさらに一つの目的である。
本発明のその他の目的と優位性は、本発明の範囲をこれに限定することは意図されていない次の説明によってさらに明らかとなる。

要約
本発明に従い、以下の項目を含む柔らかい錠剤を提供する。
柔らかい錠剤質量のうち０.１〜２０ｗｔ％の量のウコンエキス、柔らかい錠剤質量のうち５〜４０ｗｔ％の量の一つ以上のゲル化剤、柔らかい錠剤質量のうち３０〜７０ｗｔ％の量の一つ以上の可塑剤、柔らかい錠剤質量のうち０.０５〜１０ｗｔ％の量の一つ以上の甘味料、柔らかい錠剤質量のうち０.５〜３０ｗｔ％の量の一つ以上の放出剤、柔らかい錠剤質量のうち０.０５〜２ｗｔ％の量の一つ以上の保存料、柔らかい錠剤質量のうち０.０１〜５ｗｔ％の量の一つ以上の香味料、柔らかい錠剤質量のうち５〜２０ｗｔ％の量の水、および選択的に一つ以上の医薬品に使用できる賦形剤。

典型的に、口腔内で摂取者のしゃぶる様態によって約５〜３０分以内に溶解されることが可能な前記の柔らかい錠剤。典型的に、ゲル化剤対可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３の範囲である。

典型的に、ウコンエキスは、５〜９３ｗｔ％のクルクミノイド、５〜３０ｗｔ％のウコン油、１〜１０ｗｔ％の多糖類からなる。

典型的に、クルクミノイドは、８３〜９５ｗｔ％のクルクミン、２〜７ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス-デスメトキシクルクミンからなる。

他の１つの側面に従い柔らかい錠剤の調整プロセスを提供する。前記プロセスは以下の手順から構成される。
・ グリセリン、ソルビトール、これらの配合および水からなる群から選択された３０〜７０ｗｔ％の可塑剤を反応器に入れ、次に、ゼラチン、粉末寒天とその配合からなる群から選択された５〜４０ｗｔ％のゲル化剤を添加し、攪拌し、第一混合物を得る。前記の第一混合物を温度範囲２５〜８５°Ｃ、優先的に６５〜８５°Ｃで加熱し、レシチン、油、デンプンとこれらの配合からなる群から選択された０.５〜３０ｗｔ％の放出剤、および選択的に一つ以上の医薬品に使用できる賦形剤を混ぜ、第二混合物を得る。ここに、ゲル化剤/可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３の範囲である。
・ ０.１〜２０ｗｔ％のウコンエキスをグリセリンに添加し、スラリーを得、回転速度１５００ｒｐｍで前記のスラリーと第二混合物を３０〜４５分混ぜ、一部が溶解し、一部は分散したウコンエキスからなる第三混合物を得る。
・ ０.０５〜１０ｗｔ％の一つ以上の甘味料、０.０１〜５ｗｔ％の一つ以上の香味料、０.０５〜２ｗｔ％の一つ以上の保存料を第三混合物に混ぜて混合物を得る。
・ この混合物を成形ブリスターパックの空洞部に充填し、柔らかい錠剤を得る。

図1は、柔らかい錠剤とカプセルによる投与形態で投与されたときの予め定めた時間間隔でのクルクミンの相対血中濃度を表す。

発明の詳細な説明
本発明は、口に合う、臨床効果があり、十分に身体に受け入れられ、長時間効き目がある柔らかい錠剤であって、有効成分にウコンエキスを含み所望の局部および/または全身の効果を生むことが可能な錠剤を提供することを目的とする。本発明に従い調製されたウコンエキスを含有する柔らかい錠剤は疾患または障害（限定されることなく、十二指腸潰瘍と胃潰瘍、胃炎、食道炎、胸やけ、喉の感染、白斑症などを含む）の管理のために利用することができる。

純度９８％のクルクミンは生物学的利用能が乏しいことが発見された。純粋クルクミンを含有する製剤には所望の抗炎症活性と抗菌活性がないことも発見された。既知の事実を参考にして、本発明の発明者は、所望の治療上の活性を促す可能性がある、特定比率での固有活性を具備したウコンエキスの取得に焦点を当てた。本発明に従い、５〜９３％のクルクミノイドおよびウコン油（５〜３０％）や多糖類（１〜１０％）などその他の植物性成分を含むウコンエキスを本発明の柔らかい錠剤に調製すると、抗炎症活性と抗菌活性が増強されることが判明した。グリセリンとゼラチンの混合物を使用するとクルクミンの溶媒として機能し、クルクミンの生物学的利用能を大幅に増強することに寄与することが判明した。

本発明の柔らかい錠剤は、有効成分としてウコンエキス、さらに一つ以上のゲル化剤、一つ以上の可塑剤、一つ以上の甘味料、一つ以上の放出剤、一つ以上の保存料、一つ以上の香味料、水を主成分とする。

一実施形態において、柔らかい錠剤は、柔らかい錠剤質量のうち０.１〜２０ｗｔ％の量のウコンエキス、柔らかい錠剤質量のうち５〜４０ｗｔ％の量の一つ以上のゲル化剤、柔らかい錠剤質量のうち３０〜７０ｗｔ％の量の一つ以上の可塑剤、柔らかい錠剤質量のうち０.０５〜１０ｗｔ％の量の一つ以上の甘味料、柔らかい錠剤質量のうち０.５〜３０ｗｔ％の量の一つ以上の放出剤、柔らかい錠剤質量のうち０.０５〜２ｗｔ％の量の一つ以上の保存料、柔らかい錠剤質量のうち０.０１〜５ｗｔ％の量の一つ以上の香味料、柔らかい錠剤質量のうち５〜２０ｗｔ％の量の水、および選択的に一つ以上の医薬品に使用できる賦形剤、を含む。

調製された柔らかい錠剤を口内に入れると、局部的抗菌作用を提供する。さらに、柔らかい錠剤の有効成分が消化器官で吸収されると全身的な抗酸化効果と炎症沈静効果を提供する。ゼラチンとグリセリンの配合はウコンエキスを溶解し、口内および舌下でのウコンエキス有効成分の吸収を助け、このため肝臓と胃の酸性ｐＨを迂回できる。従って、本発明の柔らかい錠剤はウコンエキスに含まれるクルクミノイドを生体活性のある形で直接血中に送る。

唾液内では、本発明の柔らかい錠剤はゆっくりと解け、液状のゼラチン、グリセリン、ウコンエキスを含む粘性物を形成する。解けないままであったウコンエキスの一部も粘性物とともに溶解する。この粘性物は喉、典型的に咽頭と喉頭を通り、ここで通路内壁に被膜を形成し、上部呼吸器管の感染原因である細菌を殺す。さらに、蠕動運動によって粘性物は食道を通り胃へさらに消化管へ入る。小腸では、ウコンエキスは微絨毛を通して同化吸収され、血流に入り、さらに肝臓で代謝される。

粘性物中のウコンエキスがHピロリ菌など様々な細菌に作用すると考えられる。本発明の柔らかい錠剤は口臭を防止するためにも使用できるものとも考えられる。

ウコンエキス（Curcuma longaの抽出物）はアルコールまたは水・アルコールによる抽出物である。

一実施形態においてウコンエキスは５〜９３ｗｔ％のクルクミノイドと５〜３０ｗｔ％のウコン油、１〜１０ｗｔ％の多糖類から構成される。一実施形態において、クルクミノイドは、８３〜９５ｗｔ％のクルクミン、２〜７ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス-デスメトキシクルクミンからなる。

優先される一実施形態においてウコンエキスは８０〜８５ｗｔ％のクルクミノイドと６〜８ｗｔ％のウコン油、２〜４ｗｔ％の多糖類から構成される。

一実施形態において、クルクミノイドは、９０〜９４ｗｔ％のクルクミン、４〜６ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス−デスメトキシクルクミンからなる。

ウコン油は主にツルメロン、アトラントン、ジンギベレンを含む。さらにこのエキスは一つ以上のクルクミノイド、１,８−シネオール、αピネン、αテルピネオールからなる群から選択される植物性構成要素から成る。

所望の有効成分放出特性を持つ柔らかい錠剤を調製しつつ、発明者はゲル化剤/可塑剤比を最適化するための実験を数回行った。本発明の発明者はゲル化剤 (ゼラチン)/可塑剤 (グリセリン)比が１:２.５以下に維持されると、形成される混合物が硬化し、ノズルに詰まることを偶然発見した。ゲル化剤/グリセリン比を１:３.３以上に維持すると、形成される混合物の粘性が下がり、低品質の柔らかい錠剤が生成されることも発見された。従って、柔らかい錠剤を調製するためのゲル化剤／グリセリン比を１:２.５〜１:３.３の範囲に維持した。

使用したゲル化剤はゼラチン、寒天、アルギン、粉末寒天、グアーガム、アラビックガム、ガッティガム、トラガカントガム、カラヤガム、イナゴマメガム、ペクチン、キサンタンガムおよびこれらの配合（に限定されることなく）を含む。本発明の優先的実施例において、使用したゲル化剤はゼラチンである。

可塑剤は、グリセリン、ソルビトールおよびこれらの配合からなる群から選択した。本発明の優先的実施例において、可塑剤はグリセリンである。本発明の柔らかい錠剤に使用したゲル化剤は、少量の水と予め混合されたゲル可塑剤に作用する。

柔らかい錠剤に使用した放出剤は、レシチン、油、デンプンおよびこれらの配合からなる群から選択された。本発明の優先的実施例において、放出剤はレシチンである。本発明の柔らかい錠剤に使用したレシチンは、ノズル内壁と柔らかい錠剤が擦れあう（または粘着する）のを防止する放出剤または潤滑剤として機能する。このためブリスターパックの成形中空部から柔らかい錠剤を円滑に取り出すまたは取り除き易くなる。

柔らかい錠剤のその他の成分は、二つの役割を演じる。これにはメンソールの浸透促進剤および味覚を包む素材としての働きがある一方、ユーカリプトールには充血緩和剤および味覚を包む素材としての働きがある。

医薬品に使用できる賦形剤は、限定することなく、希釈剤、崩壊剤、接合剤、界面活性剤、乳化剤、色素などを含む。

本発明のもう一つの実施例に係るウコンエキスは、Curcuma longasの地下茎から取得する。

本発明に係る甘味料は、ステビア、アスパルテーム、サッカリン、スクラロースおよびこれらの配合（に限定することなく）を含む。保存料は、メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、グレープフルーツの種エキス、安息香酸ナトリウムおよびこれらの配合（に限定することなく）を含む。香味料は、メンソール、ヴァニリン、ペパーミント、スペアミント、レモン、ミント、イチゴ、バナナ、パイナップル、オレンジ、ラズベリー、ユーカリプトール、ウイキョウ、シナモンおよびこれらの配合（に限定することなく）を含む。

本発明の一実施例に係る前記の柔らかい錠剤は、さらに柔らかい錠剤の合計質量に対す比率が０.０５〜１０％の範囲の量で含まれる、Zingiber officinaleとGlycyrrhiza glabra（に限定することなく）を含む植物から誘導された一つ以上の物質から構成される。

この物質は、葉、花、実、種、茎、枝、幹、走根、塊茎、根、地下茎、これらの配合（に限定することなく）を含む植物の部分から誘導される。典型的に、この物質は抽出物、顆粒、粉末、油、溶液、懸濁液、乳剤、分離された断片、半固体からなる群から選択された形で存在する。

本発明の一実施例に係る柔らかい錠剤は、さらに一つ以上の咳止め剤から構成される。

Curcuma longa (ショウガ科)
説明：これは、果肉、オレンジ、塊根を持つ多年生草本である。
同義語：ウコン、クルクマ、クルクマ ロトゥンダ、アモムムクルクマ、ハルディ、ハラド、ハリドラ。
地理的分布：熱帯性南アジアが原産地である。中国、パキスタン、バングラデシュ、その他のアジア諸国はウコンの木が通常見られる地域である。
化学組成：クルクミン、デメトキシクルクミン、ビスデメトキシクルクミン、トゥメリン、ウェンユージンラクトーン Ａ、ネオリタモーン Ａ、ゼドアロンジオール、イソゼドアロンジオール、エルジジオール、クルクモール、クルジオン、（１Ｒ,１０Ｒ）−エポキシ−（−）−１、１０− ジヒドロクリジン 3、パルヴィフロレン Ｆ４は、通常見られるハリドラの化学成分である。

本発明に係るウコンエキスの調製に使用したCurcuma longa の地下茎は、マハラシトラ州サンガリで採取した。

本発明の他の一つの局面に従って、柔らかい錠剤の調製プロセスも提供する。同プロセスは以下の段階から成る。

最初の段階では、グリセリン、ソルビトール、これらの配合および水からなる群から選択された３０〜７０ｗｔ％の可塑剤を反応器に入れ、次に、ゼラチン、粉末寒天とその配合からなる群から選択された５〜４０ｗｔ％のゲル化剤を添加して攪拌し、第一混合物を得る。前記の第一混合物を温度範囲２５〜８５°Ｃ、優先的に６５〜８５°Ｃで加熱し、０.５〜３０ｗｔ％の放出剤からなる群から選択されたレシチン、油、デンプンとこれらの配合および選択的に一つ以上の医薬品に使用できる賦形剤を混ぜ、第二混合物を得る。ゲル化剤対可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３の範囲に維持した。

次の段階では、０.１〜２０ｗｔ％のウコンエキスをグリセリンに添加し、スラリーを得た。ウコンエキスは、５〜９３ｗｔ％のクルクミノイド、５〜３０ｗｔ％のウコン油、１〜１０ｗｔ％の多糖類からなる。一実施形態において、クルクミノイドは、８３〜９５ｗｔ％のクルクミン、２〜７ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス-デスメトキシクルクミンからなる。

優先される一実施形態においてウコンエキスは８０〜８５ｗｔ％のクルクミノイドと６〜８ｗｔ％のウコン油、２〜４ｗｔ％の多糖類から構成される。

一実施形態において、クルクミノイドは、９０〜９４ｗｔ％のクルクミン、４〜６ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス-デスメトキシクルクミンからなる。

前記のスラリーと第二混合物を３０〜４５分回転速度１５００ｒｐｍで混ぜたところ、一部が溶解し、一部は分散したウコンエキスからなる第三混合物を形成した。０．０５〜１０ｗｔ％の一つ以上の甘味料、０.０１〜５ｗｔ％の一つ以上の香味料、０.０５〜２ｗｔ％の一つ以上の保存料を第三混合物に混ぜ、混合物を得る。こうして得られた混合物をブリスターパックの空洞部に充填する。代替的には、得られた混合物を容器に回収し、冷却して固化する。次に、固化された混合物を溶融器へ移し、混合物の温度を５５〜７５°Ｃの範囲に調整し、溶融混合物を得る。最後に、溶融混合物をインジェクターに通し、ブリスターパックの成形済み空洞部に直接充填する。

ウコンエキス１０〜２００ｍｇを含む総重量１００〜２０００ｍｇの柔らかい錠剤を調製し、試験した。

本発明のいくつかの実施形態を以下に説明するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１
本発明に従う柔らかい錠剤は以下の組成により調製された。
各柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）の組成：
ウコンエキス :１１０ｍｇ
ゼラチン :２７６ｍｇ
グリセリン :８７２ｍｇ
水 :１５５ｍｇ
レシチン : ４５ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
ユーカリプトール : ０８ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

手順：
最初の段階では、正確に計量したグリセリンと水を反応器に入れ、正確に計量したゼラチンを添加し、第一混合物を得、さらに攪拌する。次に、攪拌した混合物を６０°Ｃで加熱した。この加熱した混合物にレシチンとポリソルベート８０を加え、第二混合物を得た。次の段階では、正確に計量したウコンエキスを第二混合物に加え、回転速度１５００ｒｐｍで３０分間混合し、第三混合物を得た。次に、正確に計量した量のスペアミント、ユーカリプトール、メンソール、スクラロース、メチルパラベン、プロピルパラベンを第三混合物に加え、混合物を得た。得られた混合物を容器に回収し、冷却して固化した。固化された混合物を溶融器へ移し、７５°Ｃで加熱して溶融混合物を得た。最後に、溶融混合物をインジェクターに通し、ブリスターパックの成形済み空洞部に直接充填した。

実施例２
柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）一粒の組成：
ウコンエキス :１１０ｍｇ
ゼラチン :３０５ｍｇ
グリセリン :８４８ｍｇ
水 :１５０ｍｇ
レシチン : ４５ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
ユーカリプトール : ８ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

実施例３
柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）一粒 の組成：
ウコンエキス : ５０ｍｇ
ゼラチン :３３３ｍｇ
グリセリン :８７５ｍｇ
水 :１５５ｍｇ
レシチン : ４５ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
ユーカリプトール : ８ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

実施例４
柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）一粒の組成：
ウコンエキス :１１０ｍｇ
ゼラチン :１５０ｍｇ
グリセリン :９５０ｍｇ
水 :１６８ｍｇ
レシチン : ４５ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
ユーカリプトール : ８ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
ラクトース : ３５ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

実施例５
柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）一粒 の組成：
ウコンエキス :１００ｍｇ
ゼラチン :２７５ｍｇ
グリセリン :８６０ｍｇ
水 :１５１ｍｇ
レシチン : ３０ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
ユーカリプトール : ８ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
デンプン : １５ｍｇ
ラクトース : ２７ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

実施例６
柔らかい錠剤（１５００ｍｇ）一粒の組成：
ウコンエキス :２００ｍｇ
ゼラチン :２７０ｍｇ
グリセリン :８００ｍｇ
水 :１４１ｍｇ
レシチン : ４７ｍｇ
ユーカリプトール : ８ｍｇ
スペアミント : １ｍｇ
メンソール : １０ｍｇ
スクラロース : ４．４ｍｇ
ポリソルベート８０ : １５ｍｇ
メチルパラベン : ２．４ｍｇ
プロピルパラベン : １．２ｍｇ

効果性分析：
風邪と咳を患う１６人の被験者に非盲検 を行った（非盲検は臨床検査の一手法であり、研究者/医師と被験者ともに何の医薬品が投与されるかを知っている。）。

選択/参加基準：
風邪と咳を患う８歳から６０歳までの被験者/ボランティアであって、一つ以上の次の症状が合併した者を選択した。
・ 発熱>１００°Ｆ
・ 発熱に加え発汗、悪寒、咳
・ 扁桃腺の腫れ
・ 副鼻腔炎
・ 鼻水
・ 連続的なくしゃみ

慢性喘息に罹患したその他の咳止め薬/抗ヒスタミン剤をすでに投与されたボランティアは検査対象から外した。

登録された１６人すべての被験者に本発明の柔らかい錠剤を投与した。
用量：
グループＩ年齢：８〜１２歳：３粒の柔らかい錠剤/日
グループＩＩ年齢：１２〜６０歳：４〜５粒の柔らかい錠剤/日

投与期間：１〜７日
定期フォローを被験者別に行い、本発明の柔らかい錠剤を投与した後の回復度を確認した。

結果：
・ ９人の被験者が処置開始から第二日に風邪と咳が完治したことを報告した。
・ ２人の被験者が処置開始から第二日に解熱し、第三日には完治したことを報告した。
・ ３人の被験者が処置開始から第四日に風邪と咳が完治したことを報告した。
・ ２人の被験者が処置開始から第五日に解熱し、風邪と咳が完治したことを報告した。

以上の結果は、本発明の柔らかい錠剤の投与を２〜５日行うことによって、風邪と咳の処置に極めて効果的であることを示す。

同様の研究（対照区分析）風邪と咳を患った被験者について実施した。ここに、参加した被験者（１０人）にウコンエキスを含むカプセルを処方した。その結果、ウコンエキスを含むカプセル が５日間では風邪と咳の治療に効果が無いことが判明した。次に、被験者に本発明の柔らかい錠剤を処方した。その結果、本発明の柔らかい錠剤は２〜５日で風邪と咳を治療するために極めて効果的であることが判明した。

さらに、比較研究を実施した。ここに、所定時間間隔おきのクルクミン血中濃度についてウコンエキスを含むカプセルを本発明の柔らかい錠剤と比較した。

１１人の被験者についてこの試験を行った。被験者を二つのグループに分けた。
第一グループ（Ｉ）：６人の被験者（Ａ−Ｅ）にされウコンエキスを含むカプセルを投与した。
第二グループ（ＩＩ）：５人の被験者（Ａ−Ｅ）に本発明の柔らかい錠剤を投与した。

各被験者から所定の時間間隔で採血し、クルクミン濃度を分析した。
下の表１、２、３に結果を纏めた。

柔らかい錠剤とカプセルについて各時間間隔での平均血中濃度を同定し比較した。結果を表３と図１に示す。

結果は、クルクミンの生物学的利用能は本発明の柔らかい錠剤によって投与されたときのほうが、従来型のカプセル製剤より大幅に増加していることを明白に示している。従って、生物学的利用能データから判断して、本発明の柔らかい錠剤が、特定の有効成分、ゲル化剤、可塑剤を特定比率で含むウコンエキスの配合によって効果が増すことが予想できる。

白斑症の被験者で調査した本発明の柔らかい錠剤の効果：
口腔白斑症または口の白斑症は、経口粘膜が大半白くなる病変である。経口白斑症は喫煙者やタバコを噛む人に共通に見られる。白斑症は前癌病変である。経口扁平細胞癌腫（ＯＳＣＣ、一種の高校願）へ悪化する確率は２０％以下であり、この変化には１〜３０年かかる。

大半の経口白斑症は悪性化しないが、一部の亜種は他の種類よりも癌に悪性化する危険が高い。白斑症領域での癌発生リスクを削減する処置は現在まで実証されたことがないが、このリスクを削減するため、禁煙やアルコール摂取を減らすように一般的には勧告されている。ときには白斑が縮小し、禁煙後は場合によっては消滅することがあるが、これには一年までかかる場合がある。多くの症例において、喫煙を継続すると白斑症がゆっくりと拡大し、白みが増し、厚くなる。

悪性化を防止するために効果的であることが実証された白斑症治療法がないことは判明している。一部の処置は白斑症の治癒につながる可能性あるが、病変のぶり返しや悪性化を阻止することはできない。

クルクミンは炎症に関与している分子標的に作用する効能がある可能性がある多面的分子である。クルクミンは、シクロオキシジェナーゼ-２、リポオキシジェナーゼ、誘導型ＮＯ合成酵素の活性を抑制して炎症性反応を変化させ、炎症メカニズムに関与するその他数種類の酵素を阻害する。

研究企画：
重篤な白斑症の症状を発した被験者２２人を研究のために選択した。
本発明の柔らかい錠剤（ウコンエキス１００ｍｇを含む）を一日三回、３０日間服用するよう被験者に指示した。白斑症被験者を月に二回フォローし、被験者に健全な口腔の衛生状態を維持するように指示した。病変と炎症の減少を確認できた。

結論：
２２人の内四人の被験者で白斑症が完治（１００％)した一方、残りの被験者(１８人)は大幅に回復した。すなわち、（１８人のうち１４人）の被験者は白斑症が６０〜７０％治癒し、四人の被験者（１８人のうち４人）では白斑症から２０〜３０％回復した。三人の被験者（１８人のうち）にはさらに一か月の処置を指示した。

この応用実験中に被験希望者は実施中の臨床検査に関する追加データの提出を強く要望した。

本明細書を一貫して用語「成す」「構成する」やその類語としての「組成する」または「なしている」は記載されている要素、整数または手順または要素、整数または手順の群を含むがその他の要素、整数または手順またはその他の要素、整数または手順の群を除くことなくこれらを含むことを含意している。

「少なくとも」または「少なくとも1つの」という表現の使用は、1つまたは複数の目的物質または結果を得るために本発明の実施例において使用される場合があることに従い、1つまたは複数の要素または成分または数量の使用を示唆している。

本明細書に含まれている文書、行為、素材、デバイス、商品または同類のものについての議論は本発明開示のための文脈を成す目的のためにのみ含まれている。任意のまたはすべての以上の事項が既知の発明技術の基礎の一部を構成するまたは本出願優先日以前に任意の場所に存在していた本発明関連分野における共有されている一般的知識であるという是認と解釈されてはならない。

異なる物理的パラメータ、変数、寸法や数量を表す数値は概数であって、パラメータ、変数、寸法や数量に代入された数値より高い/低い値は本発明の範囲に含まれることが意図されている。但し、明細書に異なる記載がなされている場合はこの限りではない。

本発明の特定の特長を相当強調してきたが、異なる修正を行うことができ、また、発明の原理から乖離することなく優先実施形態には多くの変更が可能である。本発明または優先実施形態の特質を修正できることは本発明分野の専門的技能を有する者には明らかであって、この際、以上の説明的事項が単に本発明を説明するためのものであり、限定的なものとして解釈されてはならないことを明確に理解する必要がある。

Claims (15)

1. 以下の項目から成る柔らかい錠剤：
   ・ 柔らかい錠剤質量のうち０.１〜２０ｗｔ％の量のウコンエキス
   ・ 柔らかい錠剤質量のうち５〜４０ｗｔ％の量の一つ以上のゲル化剤
   ・ 錠剤の質量に占める質量範囲３０〜７０％の一つ以上の可塑剤
   ・ 錠剤の質量に占める質量範囲０.０５〜１０％の一つ以上の甘味料
   ・ 柔らかい錠剤質量のうち０.５〜３０ｗｔ％の量の一つ以上の放出剤
   ・ 柔らかい錠剤質量に占める質量範囲０.０５〜２％の一つ以上の保存料
   ・ 柔らかい錠剤質量のうち０.０１〜５ｗｔ％の量の一つ以上の香味料
   ・ 柔らかい錠剤質量のうち５〜２０ｗｔ％の量の水
   ・ 選択的に、医薬品に使用できる一つ以上の賦形剤
   ここに、ゲル化剤対可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３の範囲である。
2. 請求項１で請求される錠剤であって、ここにウコンエキスは、５〜９３ｗｔ％のクルクミノイド、５〜３０ｗｔ％のウコン油、１〜１０ｗｔ％の多糖類からなる。
3. 請求項2で請求される錠剤であって、ここにクルクミノイドは、８３〜９５ｗｔ％のクルクミン、２〜７ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス-デスメトキシクルクミンからなる。
4. 請求項1に請求される錠剤であって、ここに、ウコンエキスはアルコール抽出物と水・アルコール抽出物からなる群から選択される一つ以上の抽出物である。
5. 請求項1に請求される柔らかい錠剤であって、ここに、ゲル化剤はゼラチン、粉末寒天およびこれらの配合からなる群から選択されるが、優先的にゼラチンである。
6. 請求項1で請求される錠剤であって、ここに、可塑剤はグリセリン、ソルビトールおよびこれらの配合から成る群から選択されるが、優先的にグリセリンである。
7. 請求項1に請求される柔らかい錠剤であって、ここに、放出剤はレシチン、油、デンプンおよびこれらの配合からなる群から選択されるものであって、優先的にレシチンである。
8. 請求項1に請求される柔らかい錠剤であって、ここに、甘味料はステビア、アスパルテーム、サッカリン、スクラロース、シュクローズ、デキストローズ、ラクトースおよびこれらの配合からなる群から選択される。
9. 請求項1に請求される柔らかい錠剤であって、ここに、保存料はメチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、グレープフルーツの種エキス、安息香酸ナトリウムおよびこれらの配合からなる群から選択される。
10. 請求項1に請求される柔らかい錠剤であって、ここに、香味料はメンソール、ヴァニリン、スペアミント、ペパーミント、レモン、ミント、イチゴ、バナナ、パイナップル、オレンジ、ラズベリー、ユーカリプトール、ウイキョウ、シナモンおよびこれらの配合からなる群から選択される。
11. 柔らかい状態の調製プロセスであって、前記プロセスは次の手順による。
    a. グリセリン、ソルビトール、これらの配合および水からなる群から選択された３０〜７０ｗｔ％の可塑剤を反応器に入れ、次に、ゼラチン、粉末寒天とその配合からなる群から選択された５〜４０ｗｔ％のゲル化剤を添加し、攪拌し、第一混合物を得る。前記の第一混合物を温度範囲２５〜８５°Ｃ、優先的に６５〜８５°Ｃで加熱し、レシチン、油、デンプンとこれらの配合からなる群から選択された０.５〜３０ｗｔ％の放出剤および、選択的に医薬品に使用できる一つ以上の賦形剤を混ぜ、第二混合物を得る。ここに、ゲル化剤/可塑剤の比は１:２.５〜１:３.３の範囲である。
    b. ０.１〜２０ｗｔ％のウコンエキスをグリセリンに添加し、スラリーを得、前記のスラリーと第二混合物を３０〜４５分、回転速度１５００ｒｐｍで混ぜ、一部が溶解し、一部は分散したウコンエキスからなる第三混合物を形成する。
    c. ０.０５〜１０ｗｔ％の一つ以上の甘味料、０.０１〜５ｗｔ％の一つ以上の香味料、０.０５〜２ｗｔ％の一つ以上の保存料を第三混合物に混ぜて混合物を得る。
    d. この混合物を成形ブリスターパックの空洞部に充填し、柔らかい錠剤を得る。
12. 請求項１１に請求されるプロセスであって、ここに、プロセスは、混合物を容器に回収し、次に、冷却して固化し、固化された混合物を溶融器へ移し、５５〜７５°Ｃの混合物温度範囲に調節し、溶融混合物を得る。次に溶融混合物をインジェクターに通し、ブリスターパックの成形済み空洞部に直接充填する。
13. 請求項１１に請求されるプロセスであって、ここに、甘味料はステビア、アスパルテーム、サッカリン、スクラロース、シュクローズ、デキストローズ、ラクトースおよびこれらの配合からなる群から選択され、 保存料メチルパラベン、プロピルパラベン、ナトリウムメチルパラベン、ナトリウムプロピルパラベン、グレープフルーツの種エキス、安息香酸ナトリウムおよびこれらの配合からなる群から選択され、香味料はメンソール、ヴァニリン、ペパーミント、スペアミント、レモン、ミント、イチゴ、バナナ、パイナップル、オレンジ、ラズベリー、ユーカリプトール、ウイキョウ、シナモンおよびこれらの配合からなる群から選択される。
14. 請求項１１に請求されるプロセスであって、ここに、ウコンエキスは５〜９３ｗｔ％のクルクミノイドと５〜３０ｗｔ％のウコン油、１〜１０ｗｔ％の多糖類から構成される。
15. 請求項１４で請求されるプロセスであって、ここにクルクミノイドは、８３〜９５ｗｔ％のクルクミン、２〜７ｗｔ％のデスメトキシクルクミン、１〜３ｗｔ％のビス−デスメトキシクルクミンからなる。

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