EA032539B1

EA032539B1 - Мягкие пастилки, содержащие экстракт куркумы

Info

Publication number: EA032539B1
Application number: EA201690810A
Authority: EA
Inventors: Жатин Васант Тхаккар
Original assignee: Жатин Васант Тхаккар
Priority date: 2013-11-02
Filing date: 2014-10-31
Publication date: 2019-06-28
Also published as: IN2013MU01590A; CN111420008A; CA2929312C; CN105682673A; PH12016500793B1; US9913873B2; PH12016500793A1; EP3062771A2; EA201690810A1; WO2015075745A2; EP3062771B1; JP6445002B2; CA2929312A1; WO2015075745A3; JP2016535028A; US20160235803A1

Abstract

В изобретении представлена мягкая пастилка, содержащая экстракт куркумы в качестве активного ингредиента. Пастилку получают с использованием по меньшей мере одного желирующего агента и по меньшей мере одного пластификатора в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, где соотношение желирующего агента к пластификатору находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3.

Description

Настоящее изобретение относится к пероральному лекарственному средству. В частности, настоящее изобретение относится к пероральному лекарственному средству в форме мягкой пастилки.

Уровень техники

Среди различных путей введения лекарственных средств пероральный путь остается предпочтительным путем введения терапевтических агентов вследствие низкой стоимости, легкости введения и высокой степени комплаентности пациентов. Однако печеночный пресистемный метаболизм и разрушение лекарственного средства в желудочно-кишечном (ЖК) тракте значительно ограничивают пероральное введение некоторых классов лекарственных средств. Как следствие, в качестве потенциальных мест введения лекарственных средств рассматриваются другие поглощающие слизистые оболочки, включающие слизистые оболочки назальной, ректальной, вагинальной, глазной и ротовой полости. Эти чресслизистые пути доставки лекарственных средств обладают явными преимуществами перед пероральным введением для системной доставки лекарственных средств, такими как возможный обход пресистемного метаболизма и избегание пресистемного разрушения в ЖК-тракте.

Однако доставка лекарственных средств через ротовую полость считается перспективной альтернативой вследствие ее уникальных физиологических характеристик и высокой комплаентности пациентов. Для доставки лекарственных средств через ротовую полость имеются различные лекарственные формы, такие как растворы, леденцы, пастилки, жевательные резинки, спреи, пластыри, пленки, гидрогели, полые волокна и микросферы.

Большинство имеющихся в продаже препаратов для доставки лекарственных средств через ротовую полость представляют собой твердые лекарственные формы, такие как леденцы и пастилки.

Леденцы и пастилки представляют собой твердые препараты, которые предназначены для медленного растворения или распадения во рту. Они содержат одно или более лекарственных средств обычно в ароматизированной и подслащенной основе. Их чаще всего используют для локализованных эффектов во рту, но также их можно использовать для системного эффекта, если лекарственное средство хорошо всасывается через щечную выстилку. Лекарственные средства, которые могут быть успешно доставлены в место их действия этим путем, включают анальгетики, анестетики, антисептики, противомикробные средства, противокашлевые средства, противорвотные средства, антациды и противоотечные средства.

Однако высокое содержание сахара является основным недостатком, связанным с леденцами и пастилками, полученными традиционными способами. Кроме того, леденцы разрушаются на кусочки с последующим случайным проглатыванием, которое, в свою очередь, приводит к чрезмерному переносу активного ингредиента в ЖК-тракт. Кроме того, пациенту не комфортно удерживать твердый продукт, такой как леденцы, в ротовой полости в течение длительного периода времени.

Куркумин представляет собой диарилгептаноид и основной куркуминоид популярной индийской специи куркумы (Сигсита 1опда). Двумя другими куркуминоидами являются десметоксикуркумин и бисдесметоксикуркумин. Куркуминоиды представляют собой природные фенолы, которые ответственны за желтый цвет куркумы. Куркумин нерастворим в воде и не проникает через клеточную мембрану. Традиционно куркумин часто используют во многих терапевтических средствах, либо отдельно, либо вместе с другими природными веществами. Накопленный опыт указывает на то, что куркумин связан с большим разнообразием фармакологических активностей, таких как противовоспалительная и актиоксидантная активности.

Куркумин действует путем модулирования множества молекулярных мишеней, клеточных сигнальных белков, белков клеточного цикла, цитокинов и хемокинов, ферментов, рецепторов и молекул адгезии наружного слоя клеток. Известно, что потенциальные выгоды куркумина для здоровья ограничены его плохой растворимостью, низким всасыванием из кишечника, быстрым метаболизмом и быстрым системным разрушением.

Основная часть принятого внутрь куркумина выводится с калом неметаболизированной, тогда как небольшая часть, которая поглощается, в значительной степени превращается в ее водорастворимые метаболиты, глюкурониды и сульфаты. В результате микробиологического метаболизма куркумина посредством ΝΑΌΡΗ-зависимого восстановления получается дигидрокуркумин и тетрагидрокуркумин. Куркумин и его восстановленные метаболиты образуют конъюгат с моноглюкуронидом посредством бета-глюкуронидазы с моносульфатом посредством сульфатазных ферментов и со смешанным сульфатом/глюкуронидом, что приводит к куркумин-глюкуронозиду, дигидрокуркумин-глюкуронозиду, тетрагидрокуркумин-глюкуронозиду или соответствующему моносульфату и смешанному сульфату/глюкуронозиду. В недавнем прошлом предпринимали попытки создать разные препараты для улучшения абсорбции куркумина, включая нанокристаллы, эмульсии, липосомы, самосборки и наногели.

Куркумин предложен в качестве мощного противомикробного агента, однако разработке лекарственной формы, содержащей куркумин в качестве активного ингредиента, обладающего противовоспалительной активностью, было уделено недостаточное внимание. Кроме того, имеющиеся пероральные лекарственные формы, содержащие куркумин, не обеспечивают нужного местного и/или системного действия.

Соответственно желательно предложить приятную на вкус, клинически эффективную, хорошо пе

- 1 032539 реносимую и длительно действующую мягкую пастилку, содержащую куркумин в качестве активного ингредиента.

Задачи

Некоторые задачи настоящего изобретения, которые предназначено обеспечивать по меньшей мере одно воплощение, описаны в данной заявке ниже:

Задачей настоящего изобретения является предложение мягкой пастилки, содержащей экстракт куркумы.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение мягкой пастилки, которая может непрерывно доставлять активный(ые) ингредиент(ы) в пораженные области, которые включают, без ограничения ими, глотку, пищевод и желудочно-кишечный тракт, в течение продолжительного периода времени.

Другой задачей настоящего изобретения является предложение мягких пастилок, которые являются рентабельными и приятными на вкус.

Другие цели и преимущества настоящего изобретения будут более очевидными из последующего описания, которое не предназначено ограничивать объем настоящего изобретения.

Краткое изложение сущности изобретения

Согласно настоящему изобретению предложена мягкая пастилка, содержащая экстракт куркумы в количестве в интервале от 0,1 до 20 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один желирующий агент в количестве, варьирующемся от 5 до 40 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один пластификатор в количестве, варьирующемся от 30 до 70 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один подсластитель в количестве, варьирующемся от 0,05 до 10 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один высвобождающий агент в количестве, варьирующемся от 0,5 до 30 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один консервант в количестве, варьирующемся от 0,05 до 2 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один вкусоароматический агент в количестве, варьирующемся от 0,01 до 5 мас.% от массы пастилки; воду в количестве, варьирующемся от 5 до 20 мас.% от массы пастилки; и возможно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Обычно указанная пастилка способна растворяться в ротовой полости в течение от примерно 5 до примерно 30 мин в зависимости от пользовательской манеры рассасывания. Обычно соотношение желирующего агента к пластификатору находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3.

Обычно экстракт куркумы содержит от 5 до 93 мас.% куркуминоидов, от 5 до 30 мас.% масла куркумы и от 1 до 10 мас.% полисахаридов.

Обычно куркуминоиды содержат от 83 до 95 мас.% куркумина, от 2 до 7 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.

В соответствии с еще одним аспектом предложен способ получения мягкой пастилки; где указанный способ включает следующие стадии:

введение от 30 до 70 мас.% пластификатора, выбранного из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их комбинаций и воды в реактор с последующим добавлением от 5 до 40 мас.% желирующего агента, выбранного из группы, состоящей из желатина, каррагинана и их смесей, и перемешивание с получением первой смеси; нагревание указанной первой смеси при температуре, варьирующейся от 25°С до 85°С, предпочтительно от 65 до 85°С, и примешивание от 0,5 до 30 мас.% высвобождающего агента, выбранного из группы, состоящей из лецитина, масла, крахмала и их комбинаций, и возможно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, с образованием второй смеси, где соотношение желирующего агента к пластификатору находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3;

добавление от 0,1 до 20 мас.% экстракта куркумы в глицерине с получением суспензии и перемешивание указанной суспензии и второй смеси в течение от 30 до 45 мин со скоростью 1500 об./мин с образованием третьей смеси, содержащей частично растворенный и частично диспергированный экстракт куркумы;

включение от 0,05 до 10 мас.% по меньшей мере одного подсластителя, от 0,01 до 5 мас.% по меньшей мере одного вкусоароматического агента и от 0,05 до 2 мас.% по меньшей мере одного консерванта в третью смесь с получением массы; и заполнение указанной массой предварительно формованных полостей блистерной упаковки с получением пастилок.

Краткое описание прилагаемых графических материалов

На чертеже показана сравнительная концентрация куркумина в крови в предварительно определенный временной интервал при введении посредством лекарственной формы в виде пастилки и капсулы.

Описание

Настоящее изобретение относится к клинически эффективной, хорошо переносимой, длительно действующей мягкой пастилке, содержащей экстракт куркумы в качестве активного ингредиента, который может оказывать нужное местное и/или системное действие. Мягкая пастилка, содержащая экстракт куркумы, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может быть использована для ведения заболеваний или расстройств, которые включают, без ограничения ими, дуоденальные и желудочные язвы, гастрит, эзофагит, изжогу, инфекцию горла, лейкоплакию и тому подобное.

- 2 032539

Обнаружено, что 98% чистого куркумина имеет плохую биодоступность. Также обнаружено, что композиция, содержащая чистый куркумин, не обеспечивает нужной противовоспалительной активности и противобактериальной активности. С учетом предварительных данных автор настоящего изобретения сосредоточился на получении экстракта куркумы, содержащего конкретные активные вещества в конкретной пропорции, что может привести к усилению нужной терапевтической активности. В соответствии с настоящим изобретением обнаружено, что экстракт куркумы, содержащий 5-93% куркуминоидов наряду с другими фитокомпонентами, такими как масло куркумы (5-30%) и полисахариды (1-10%), при изготовлении в виде мягкой пастилки по настоящему изобретению демонстрирует усиленную противовоспалительную активность и противобактериальную активность. Обнаружено, что использование комбинации глицерина и желатина воздействует на куркумин в качестве растворителя, что, в свою очередь, вносит значительный вклад в увеличение биодоступности куркумина.

Мягкая пастилка по настоящему изобретению, главным образом, содержит экстракт куркумы в качестве активного ингредиента; по меньшей мере один желирующий агент; по меньшей мере один пластификатор; по меньшей мере один подсластитель; по меньшей мере один высвобождающий агент; по меньшей мере один консервант; по меньшей мере один вкусоароматический агент и воду.

В одном воплощении пастилка содержит экстракт куркумы в количестве, варьирующемся от 0,1 до 20 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один желирующий агент в количестве, варьирующемся от 5 до 40 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один пластификатор в количестве, варьирующемся от 30 до 70 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один подсластитель в количестве, варьирующемся от 0,05 до 10 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один высвобождающий агент в количестве, варьирующемся от 0,5 до 30 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один консервант в количестве, варьирующемся от 0,05 до 2 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один вкусоароматический агент в количестве, варьирующемся от 0,01 до 5 мас.% от массы пастилки; воду в количестве, варьирующемся от 5 до 20 мас.% от массы пастилки, и ,возможно, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.

Полученная пастилка при помещении в рот обеспечивает местное противобактериальное действие. Кроме того, она обеспечивает системные антиоксидантные и противовоспалительные эффекты, когда активный ингредиент пастилки всасывается через желудочно-кишечный тракт. Комбинация желатина и глицерина солюбилизирует экстракт куркумы и способствует буккальной и подъязычной абсорбции активных ингредиентов экстракта куркумы, которые, в свою очередь, обходят печень и кислотный рН желудка. Таким образом, пастилка по настоящему изобретению доставляет куркуминоиды, присутствующие в экстракте куркумы, непосредственно в кровь в их биоактивной форме.

В слюне пастилки по настоящему изобретению медленно разрушаются с образованием вязкой массы, содержащей желатин, глицерин и экстракт куркумы в разжиженной форме. Часть экстракта куркумы, которая остается нерастворенной, также солюбилизируется вязкой массой. Эта вязкая масса проходит через горло обычно в области глотки и гортани, где она обволакивает внутренние стенки проходов, таким образом убивая микроорганизмы, ответственные за инфекции верхних дыхательных путей. Кроме того, перистальтическое движение уносит вязкую массу вдоль пищевода в желудок и пищеварительный тракт. В кишечнике экстракт куркумы усваивается и абсорбируется через микроворсинки, попадает в кровоток и затем метаболизируется в печени.

Полагают, что экстракт куркумы, присутствующий в вязкой массе, действует против различных бактерий, включая бактерию Н. ру1огг Также полагают, что мягкие пастилки по настоящему изобретению также могут быть использованы для предупреждения проблем галитоза (плохой запах изо рта).

Экстракт куркумы (экстракт Сигсита 1опда) представляет собой спиртовой или водно-спиртовой экстракт.

В одном воплощении экстракт куркумы содержит от 5 до 93 мас.% куркуминоидов, от 5 до 30 мас.% масла куркумы и от 1 до 10 мас.% полисахаридов. В одном из воплощений куркуминоиды содержат от 83 до 95 мас.% куркумина, от 2 до 7 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бисдесметоксикуркумина.

В одном предпочтительном воплощении экстракт куркумы содержит от 80 до 85 мас.% куркуминоидов, от 6 до 8 мас.% масла куркумы и от 2 до 4 мас.% полисахаридов.

В одном предпочтительном воплощении куркуминоиды содержат от 90 до 94 мас.% куркумина, от 4 до 6 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.

Масло куркумы в основном содержит турмерон, атлантон и цингиберен. Экстракт дополнительно содержит по меньшей мере один фитокомпонент, выбранный из группы, состоящей из куркуминоидов, 1,8-цинеола, альфа-пинена и альфа-терпинеола.

При изготовлении пастилки, имеющей нужный профиль высвобождения активного ингредиента, авторы изобретения провели несколько экспериментальных испытаний для оптимизации соотношения желирующего агента к пластификатору. Автор настоящего изобретения неожиданно обнаружил, что когда соотношение желирующего агента (желатина) к пластификатору (глицерину) поддерживают ниже 1:2,5, образующаяся смесь становится твердой и застревает в форсунке. Также обнаружено, что, когда соотношение желирующего агента к глицерину поддерживают выше 1:3,3, образующаяся смесь станови

- 3 032539 лась менее вязкой и приводит к образованию пастилок плохого качества. Следовательно, соотношение желирующего агента к глицерину для получения мягких пастилок поддерживают в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3.

Используемый желирующий агент включает, без ограничения ими, желатин, агар, альгин, каррагинан, гуаровую камедь, гуммиарабик, камедь гхатти, трагакантовую камедь, камедь карайи, камедь бобов рожкового дерева, пектин и ксантановую камедь и их смеси. В одном из предпочтительных воплощений настоящего изобретения используемым желирующим агентом является желатин.

Пластификатор выбран из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их смесей. В одном из предпочтительных воплощений настоящего изобретения пластификатор представляет собой глицерин. Желирующий агент, используемый в настоящих пастилках, желирует пластификатор, который предварительно смешивают с небольшим количеством воды.

Высвобождающий агент, используемый в пастилках, выбран из группы, состоящей из лецитина, масла, крахмала и их смесей. В одном из предпочтительных воплощений настоящего изобретения высвобождающий агент представляет собой лецитин. Лецитин, используемый в настоящих мягких пастилках, действует в качестве высвобождающего агента или смазывающего агента, который предотвращает трение (или прилипание) между внутренней стенкой форсунки и пастилками. Это также помогает конечному пользователю мягко вытолкнуть или извлечь пастилки из предварительно формованных полостей блистерной упаковки.

Другие ингредиенты пастилок играют двойную роль, например ментол действует в качестве усилителя проникновения и вкусомаскирующего агента, в то время как эвкалиптол действует в качестве противоотечного средства и вкусомаскирующего агента.

Фармацевтически приемлемые эксципиенты включают, без ограничения ими, разбавители, разрыхлители, связующие агенты, поверхностно-активные агенты, эмульгаторы, красители и тому подобное.

Согласно другому воплощению настоящего изобретения экстракт куркумы получают из корневищ Сигсита 1опдак.

В соответствии с настоящим изобретением подсластитель включает, без ограничения ими, стевию, аспартам, сахарин, сукралозу и их комбинации; консервант включает, без ограничения ими, метилпарабен, пропилпарабен, натрия метилпарабен, натрия пропилпарабен, экстракт семян грейпфрута, натрия бензоат и их комбинации; и вкусоароматические агенты включают, без ограничения ими, ментол, ванилин, перечную мяту, курчавую мяту, лимон, мяту, клубнику, банан, ананас, апельсин, малину, эвкалипт, фенхель, корицу и их комбинации.

В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения вышеупомянутая мягкая пастилка дополнительно содержит по меньшей мере одно вещество, полученное из растений, которые включают, без ограничения ими, ΖίπβίόοΓ о£йс1па1е и С1усугг1пха д1аЬга, в количестве, варьирующемся от 0,05 до 10% относительно общей массе пастилки.

Вещество получено из частей растений, которые включают, без ограничения ими, листья, цветки, плоды, семена, ствол, ветки, кору, столоны, клубни, корни, корневища и их комбинации. Обычно вещество находится в форме, выбранной из группы, состоящей из экстракта, гранул, порошков, масел, растворов, суспензий, эмульсий, выделенных фракций и полутвердых веществ.

В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения мягкая пастилка дополнительно содержит по меньшей мере одно средство от кашля.

Сигсита 1опда ^тдЬегасеае).

Описание: она представляет собой многолетнюю траву с мясистыми, оранжевыми, клубневидными корнями.

Синонимы: желтый имбирь, индийский шафран, Ситсита то!ипба, Атотит сигсита, халди, халад и харидра.

Географическое происхождение: она происходит из тропической Южной Азии. Китай, Пакистан, Бангладеш и другие азиатские страны являются местами, где часто встречаются куркумовые деревья.

Химические компоненты: куркумин, деметоксикуркумин, бис-деметоксикуркумин, турмерин, венюджин (тепуирп) -лактон А, неолитамон А, зедоарондиол, изозедоарондиол, аэругидиол (аетид1бю1), куркумол, курдион, (1В,10В)-эпокси-(-)-1,10-дигидрокурдин3 и парвифлорен Р4 являются обычными химическими компонентами куркумы.

Корневища Ситсита 1опда, используемые для получения экстракта куркумы в соответствии с настоящим изобретением, собирали в Бапдай, Майата8й1та.

В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также предложен способ получения мягкой пастилки. Этот способ включает следующие стадии:

на первой стадии от 30 до 70 мас.% пластификатора, выбранного из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их комбинаций и воды, вводят в реактор с последующим добавлением от 5 до 40 мас.% желирующего агента, выбранного из группы, состоящей из желатина, каррагинана и их смесей, и перемешиванием с получением первой смеси; нагревание указанной первой смеси при температуре, варьирующейся от 25 до 85°С, предпочтительно от 65 до 85°С, и примешивание от 0,5 до 30 мас.% высвобождающего агента, выбранного из группы, состоящей из лецитина, масла, крахмала и их комбинаций, и,

- 4 032539 возможно, по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента с образованием второй смеси. Соотношение желирующего агента к пластификатору поддерживают в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3.

На следующей стадии от 0,1 до 20 мас.% экстракта куркумы добавляют в глицерин с получением суспензии. Экстракт куркумы содержит от 5 до 93 мас.% куркуминоидов, от 5 до 30 мас.% масла куркумы и от 1 до 10 мас.% полисахаридов. В одном воплощении куркуминоиды содержат от 83 до 95 мас.% куркумина, от 2 до 7 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.

В одном из предпочтительных воплощений экстракт куркумы содержит от 80 до 85 мас.% куркуминоидов, от 6 до 8 мас.% масла куркумы и от 2 до 4 мас.% полисахаридов.

В одном из предпочтительных воплощений куркуминоиды содержат от 90 до 94 мас.% куркумина, от 4 до 6 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.

Полученную суспензию и вторую смесь смешивают в течение от 30 до 45 мин со скоростью 1500 об/мин с образованием третьей смеси, содержащей частично растворенный и частично диспергированный экстракт куркумы. Затем в третью смесь вводят от 0,05 до 10 мас.% по меньшей мере одного подсластителя, от 0,01 до 5 мас.% по меньшей мере одного вкусоароматического агента и от 0,05 до 2 мас.% по меньшей мере одного консерванта с получением массы. Полученной массой заполняют предварительно формованную полость блистерной упаковки. Альтернативно, полученную массу собирают в контейнере с последующим охлаждением и отверждением. Затем отвержденную массу переносят в плавильный аппарат, после чего доводят температуры массы до диапазона от 55 до 75°С с получением расплавленной массы. Наконец, расплавленную массу пропускают через инжектор непосредственно в предварительно формованную полость блистерной упаковки.

Получают и анализируют пастилки, имеющие общую массу от 100 до 2000 мг, содержащие от 10 до 200 мг экстракта куркумы.

Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но не предназначены ограничивать объем настоящего изобретения.

Пример 1.

Была получена мягкая пастилка по настоящему изобретению со следующей композицией.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

Экстракт куркумы	110 мг
Желатин	276 мг
Глицерин	872 мг
Вода	155 мг
Лецитин	45 мг
Курчавая мята	1 мг
Эвкалиптол	08 мг
Ментол	10 мг
Сукралоза	4,4 мг
Твин 80	15 мг
Метилпарабен	2,4 мг
Пропилпарабен	1,2 мг

Методика.

На первой стадии точно взвешенные глицерин и воду вносили в реактор, затем добавляли точно взвешенный желатин с получением первой смеси и перемешивали. Затем перемешанную смесь нагревали при 60°С. К этой нагретой смеси добавляли лецитин и Твин 80 с образованием второй смеси. На следующей стадии точно взвешенный экстракт куркумы добавляли ко второй смеси и перемешивали в течение 30 мин со скоростью 1500 об/мин с образованием третьей смеси. Затем точно взвешенные количества курчавой мяты, эвкалиптола, ментола, сукралозы, метилпарабена и пропилпарабена вносили в третью смесь с получением массы. Полученную массу собирали в контейнер, затем охлаждали и отверждали. Затем отвержденную массу переносили в плавильный аппарат, после чего нагревали при 75°С с получением расплавленной массы. Наконец, расплавленную массу пропускали через инжектор непосредственно в предварительно формованную полость блистерной упаковки.

Пример 2.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

- 5 032539

Экстракт куркумы	110 мг
Желатин	305 мг
Глицерин	848 мг
Вода	150 мг
Лецитин	45 мг
Курчавая мята	1 мг
Эвкалиптол	08 мг
Ментол	10 мг
Сукралоза	4,4 мг
Твин 80	15 мг
Метилпарабен	2,4 мг
Пропилпарабен	1,2 мг

Пример 3.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

Экстракт куркумы	50 мг
Желатин	333 мг
Глицерин	875 мг
Вода	155 мг
Лецитин	45 мг
Курчавая мята	1 мг
Эвкалиптол	8 мг
Ментол	10 мг
Сукралоза	4,4 мг
Твин 80	15 мг
Метилпарабен	2,4 мг
Пропилпарабен	1,2 мг

Пример 4.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

Экстракт куркумы	: 110 мг
Желатин	: 150 мг
Глицерин	: 950 мг
Вода	: 168 мг
Лецитин	: 45 мг
Курчавая мята	: 01 мг
Эвкалиптол	: 08 мг
Ментол	: 10 мг
Сукралоза	: 4,4 мг
Твин 80	: 15 мг
Лактоза	: 35 мг
Метилпарабен	: 2,4 мг
Пропилпарабен	: 1,2 мг

Пример 5.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

Экстракт куркумы	100 мг
Желатин	275 мг
Глицерин	860 мг
Вода	151 мг
Лецитин	30 мг
Курчавая мята	1 мг
Эвкалиптол	8 мг
Ментол	10 мг
Сукралоза	4,4 мг
Твин 80	15 мг
Крахмал	15 мг
Лактоза	27 мг
Метилпарабен	2,4 мг
Пропилпарабен :	1,2 мг

- 6 032539

Пример 6.

Каждая пастилка (1500 мг) содержит

Экстракт куркумы

Желатин

Глицерин

Вода

Лецитин

Эвкалиптол

200 мг

270 мг

800 мг

141 мг мг мг

Курчавая мята

Ментол

Сукралоза

Твин 80

Метилпарабен

Пропилпарабен мг мг

4,4 мг мг

2,4 мг

1,2 мг

Изучение эффективности.

Открытое исследование (ореп 1па1) проводили на 16 субъектах, страдающих от простуды и кашля (открытое исследование представляет собой тип клинического исследования, в котором и исследователь/врач, и участник знают, какое лечение вводят).

Критерии включения/отбора.

В это исследование отбирали субъектов/добровольцев в возрасте от 8 до 60 лет, страдающих от простуды и кашля, сопровождающихся по меньшей мере одним из следующим симптомов.

повышенная температура >100°Е (>37,8°С);

повышенная температура, сопровождающаяся потливостью, ознобом и кашлем;

опухшие железы;

синусит;

насморк и постоянное чихание.

Добровольцы, которым уже вводили другие противокашлевые лекарственные средства/антигистаминные средства и которые страдали хронической астмой, не были включены в данное исследование.

Всем отобранным 16 субъектам прописывали мягкие пастилки по настоящему изобретению, содержащие 110 мг экстракта куркумы.

Прописанная доза.

Группа I - возраст от 8 до 12 лет: 3 пастилки в сутки; и группа II - возраст от 12 до 60 лет: 4-5 пастилок в сутки.

Период дозирования: от 1 до 7 суток.

Последующее врачебное наблюдение проводили с каждым субъектом на регулярной основе, чтобы проверить степень облегчения после введения пастилок по настоящему изобретению.

Результаты:

субъектов сообщили о полном облегчении простуды и кашля на вторые сутки лечения;

субъекта сообщили о снижении повышенной температуры на вторые сутки и полном облегчении на третьи сутки лечения;

субъекта сообщили о полном облегчении простуды и кашля на четвертые сутки лечение;

субъекта сообщили об облегчении повышенной температуры и полном облегчении простуды на пятые сутки лечения.

Результаты показали, что пастилки по настоящему изобретению являются высокоэффективными в лечении простуды и кашля во 2-5 сутки приема препарата.

Аналогичное исследование (контрольное исследование) проводили на субъектах, страдающих от простуды и кашля, где включенным в исследование субъектам (10) прописывали капсулы, содержащие экстракт куркумы в том же самом количестве, что и пастилки, т.е. 110 мг. Результаты показали, что капсулы, содержащие то же самое количество экстракта куркумы, были неэффективными в лечении простуды и кашля в течение периода 5 суток. Затем субъектам вводили пастилки по настоящему изобретению, содержащие 110 мг экстракта куркумы. 2 из 10 субъектов сообщили об облегчении повышенной температуры и полном облегчении простуды и кашля на 2 сутки. Остальные 8 субъектов сообщили о полном облегчении на 5 сутки. Результаты показали, что пастилки по настоящему изобретению являются высокоэффективными в лечении простуды и кашля на 2-5 сутки.

Кроме того, проводили сравнительное исследование, в котором капсулу, содержащую экстракт куркумы, сравнивали с пастилкой по настоящему изобретению в отношении концентрации в крови куркумина в предварительно определенные интервалы времени. И пастилки, и капсулы содержали 110 мг экстракта куркумы.

- 7 032539

Исследование проводили на 5 субъектах. 5 субъектам сначала вводили пастилки в соответствии с настоящим изобретение (110 мг экстракта куркумы), и получали концентрацию куркумина в крови субъектов за период 5 ч (300 мин). Затем тем же самым субъектам после полного элиминирования куркумина из крови вводили капсулы, содержащие 110 мг экстракта куркумы в качестве активного начала, и образцы крови анализировали в отношении концентрации куркумина, как ранее.

Образцы крови каждого субъекта собирали в предварительно определенные интервалы времени и анализировали в отношении концентрации куркумина.

Результаты приведены в данном описании изобретения ниже в табл. 1-3.

Таблица 1

Концентрация куркумина в крови субъектов после введения пастилок по настоящему изобретению

Время (мин)	Концентрация в нг
	А	В	С	ϋ	Е
0	0	0	0	0	0
15	21,98	0	5,31	6,26	24,01
30	17,49	0	5,77	6	27,05
45	17,74	0	4,12	14,4	14,58
60	28,76	5,31	10,16	7,41	50,96
90	22,17	11,19	12,14	8,46	37,1
120	16,65	42,57	32,11	7,38	45,42
150	19,93	87,65	20,63	8,47	39,28
180	15,6	0	10,89	11,19	59,69
240	21,36	0	6,55	8,51	64,92
300	18,32	0	6,4	3,49	32,21

Таблица 2

Концентрация куркумина в крови субъектов после введения капсулы

Время (мин)	Концентрация в нг
	А	В	С	ϋ	Е
0	0	0	0	0	0
15	1,85	0	0	0	0
30	3,47	9,95	0	0	0
45	2,67	4,19	0	0	0
60	2,58	0	13	10,42	14,78
90	2,13	4,67	15,01	9,07	0
120	2,72	6,3	23,18	11,9	9,19
150	2,42	4,26	0	9,17	0
180	2,09	3,1	0	3,7	0
240	0	2,49	0	0	0
300	0	2,96	0	0	0

Для пастилки и капсулы определяли и сравнивали среднюю концентрацию в крови в каждый временной интервал. Результаты показаны в табл. 3 и на чертеже.

Таблица 3

Сравнительная концентрация куркумина в крови

Время (мин)	Настоящая пастилка	Капсула
Концентрация в нг
0	0	0
15	11,51	0,31
30	11,26	2,53
45	10,16	1,66
60	20,52	7,33
90	18,21	5,89
120	28,83	9,74
150	35,19	4,05
180	19,47	2,16
240	20,27	0,87
300	12,08	0,82

Результаты явно указывают на то, что биодоступность куркумина значительно повышена при введении посредством пастилки по настоящему изобретению по сравнению с традиционным капсульным препаратом. Таким образом, на основании данных о биодоступности можно спрогнозировать, что мягкая пастилка по настоящему изобретению демонстрирует повышенную эффективность вследствие комбинации экстракта куркумы, содержащего конкретные активные ингредиенты, желирующего агента и пластификатора в конкретном соотношении.

Эффективность пастилок по настоящему изобретению также изучали у субъектов, страдающих от лейкоплакии.

Лейкоплакию во рту или лейкоплакию полости рта определяют как преимущественно белое пора

- 8 032539 жение слизистой оболочки полости рта. Лейкоплакия полости рта обычно наблюдается у тех, кто курит или жует табак. Лейкоплакия представляет собой предопухолевое поражение. Вероятность трансформации в плоскоклеточную карциному полости рта (О8СС, тип рака полости рта) составляет вплоть до 20%, и это может занять от 1 до 30 лет.

Подавляющее большинство лейкоплакий полости рта не становятся злокачественными, однако некоторые подтипы несут больший риск, чем другие. Не было подтверждено никаких вмешательств, снижающих риск развития рака в области лейкоплакии, но людям обычно советуют прекратить курить и ограничить потребление алкоголя для снижения такого риска. Иногда белое пятно уменьшается и в конце концов исчезает после прекращения курения, но это может занять вплоть до года. Во многих случаях области лейкоплакии медленно расширяются, становятся белее и утолщаются, если курение не прекращается.

Было обнаружено, что не существует лечения лейкоплакии, которое было продемонстрировано как эффективное в предупреждении злокачественной трансформации. Некоторые лечения могут приводить к излечению лейкоплакии, но не предотвращают рецидив поражения или злокачественное изменение.

Куркумин представляет собой плейотропную молекулу, возможно способную взаимодействовать с молекулярными мишенями, вовлеченными в воспаление. Куркумин модулирует воспалительный ответ путем понижающего регулирования активности ферментов циклооксигеназы-2, липоксигеназы и индуцируемой синтазы оксида азота и ингибирует несколько других ферментов, вовлеченных в воспалительные механизмы.

Дизайн исследования.

Для исследования выбирали 22 субъекта, демонстрирующих сильно выраженные симптомы лейкоплакии.

Этим субъектам вводили пастилки по настоящему изобретению (содержащие 100 мг экстракта куркумы) три раза в сутки в течение 30 суток. Последующий врачебный контроль субъектов с лейкоплакией осуществляли два раза в месяц, и субъектам советовали поддерживать хорошее состояние полости рта. Уменьшение поражения и воспаления проверяли визуально.

Вывод.

Четыре субъекта из 22 продемонстрировали полное излечение (100%) лейкоплакии (не наблюдалось видимых признаков поражений), при этом оставшиеся субъекты (18) демонстрировали значительное улучшение, т.е. 14 (14 из 18) субъектов продемонстрировали 60-70%-ное излечение от лейкоплакии, и 4 субъекта (4 из 18) продемонстрировали 20-30%-ное излечение от лейкоплакии. Этим субъектам (18) советовали продолжать лечение в течение еще одного месяца.

Заявитель просит разрешения представить дополнительные данные, относящиеся к продолжающимся клиническим испытаниям, в ходе рассмотрения данной заявки.

Во всей заявке слово содержать или его вариации, такие как содержит или содержащий, следует понимать как подразумевающие включение указанного элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий, но не исключение любого другого элемента, целого числа или стадии или группы элементов, целых чисел или стадий.

Использование выражения по меньшей мере или по меньшей мере один предполагает использование одного или более элементов, или ингредиентов, или количеств, каким бы ни было это использование в воплощении изобретения для достижения одной или более желаемых целей или результатов.

Любое обсуждение документов, актов, материалов, устройств, статей и тому подобного, что было включено в данную заявку, предназначено исключительно для цели обеспечения контекста для раскрытия. Его не следует воспринимать как допущение того, что любой или все из этих предметов образует часть предшествующего уровня техники или представляет собой обычное общее знание в области, релевантной изобретению, существующее где-либо до даты приоритета данной заявки.

Числовые значения, упомянутые для различных физических параметров, измерений или количеств, являются лишь приближениями, и предусматривается, что значения, которые больше/меньше, чем числовые значения, присвоенные параметрам, измерениям или качествам, попадают в объем раскрытия, если в заявке нет конкретного указания на обратное.

Хотя в данной заявке было уделено особое внимание конкретным признакам данного раскрытия, следует понимать, что могут быть произведены различные модификации, и могут быть сделаны многие изменения в предпочтительных воплощениях, не отступая от принципов изобретения. Эти и другие модификации в характере раскрытия или предпочтительных воплощений будут очевидны специалистам в данной области из описания изобретения в данной заявке, при этом следует отчетливо понимать, что вышеуказанную описательную манеру следует интерпретировать лишь как иллюстрирующую изобретение, а не как ограничение.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Мягкая пастилка, содержащая экстракт куркумы в количестве от 0,1 до 20 мас.% от массы пастилки, где экстракт куркумы содер

- 9 032539 жит от 5 до 93 мас.% куркуминоидов, от 5 до 30 мас.% масла куркумы и от 1 до 10 мас.% полисахаридов; по меньшей мере один желирующий агент в количестве от 5 до 40 мас.% от массы пастилки;

по меньшей мере один пластификатор в количестве от 30 до 70 мас.% от массы пастилки;

по меньшей мере один подсластитель в количестве от 0,05 до 10 мас.% от массы пастилки;

по меньшей мере один высвобождающий агент в количестве от 0,5 до 30 мас.% от массы пастилки; по меньшей мере один консервант в количестве от 0,05 до 2 мас.% от массы пастилки;

по меньшей мере один вкусоароматический агент в количестве от 0,01 до 5 мас.% от массы пастилки;

воду в количестве от 5 до 20 мас.% от массы пастилки, где соотношение желирующего агента к пластификатору находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3.
2. Пастилка по п.1, где куркуминоиды содержат от 83 до 95 мас.% куркумина, от 2 до 7 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.
3. Пастилка по п.1, где экстракт куркумы представляет собой по меньшей мере один экстракт, выбранный из группы, состоящей из спиртового экстракта и водно-спиртового экстракта.
4. Пастилка по п.1, где желирующий агент выбран из группы, состоящей из желатина, каррагинана и их смесей, предпочтительно желатина.
5. Пастилка по п.1, где пластификатор выбран из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их смесей, предпочтительно глицерина.
6. Пастилка по п.1, где высвобождающий агент выбран из группы, состоящей из лецитина, масла, крахмала и их смесей, предпочтительно лецитина.
7. Пастилка по п.1, где подсластитель выбран из группы, состоящей из стевии, аспартама, сахарина, сукралозы, сахарозы, декстрозы, лактозы и их смесей.
8. Пастилка по п.1, где консервант выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, натрия метилпарабена, натрия пропилпарабена, экстракта семян грейпфрута, натрия бензоата и их смесей.
9. Пастилка по п.1, где вкусоароматический агент выбран из группы, состоящей из ментола, ванилина, курчавой мяты, перечной мяты, лимона, мяты, клубники, банана, ананаса, апельсина, малины, эвкалиптола, фенхеля, корицы и их смесей.
10. Пастилка по п.1, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент, выбранный из группы, состоящей из разбавителей, разрыхлителей, связующих агентов, поверхностно-активных агентов, эмульгаторов и красителей.
11. Способ получения мягких пастилок по любому из пп.1-10, включающий следующие стадии:

а) введение от 30 до 70 мас.% пластификатора, выбранного из группы, состоящей из глицерина, сорбита и их комбинаций, и воды в реактор, затем добавление от 5 до 40 мас.% желирующего агента, выбранного из группы, состоящей из желатина, каррагинана и их смесей, и перемешивание с получением первой смеси; нагревание указанной первой смеси при температуре от 25 до 85°С и примешивание от 0,5 до 30 мас.% высвобождающего агента, выбранного из группы, состоящей из лецитина, масла, крахмала и их комбинаций, с образованием второй смеси, где соотношение желирующего агента к пластификатору находится в диапазоне от 1:2,5 до 1:3,3;

б) добавление от 0,1 до 20 мас.% экстракта куркумы в глицерин с получением суспензии и перемешивание указанной суспензии и второй смеси в течение от 30 до 45 мин при скорости 1500 об/мин с получением третьей смеси, содержащей частично растворенный и частично диспергированный экстракт куркумы, где экстракт куркумы содержит от 5 до 93 мас.% куркуминоидов, от 5 до 30 мас.% масла куркумы и от 1 до 10 мас.% полисахаридов;

в) включение от 0,05 до 10 мас.% по меньшей мере одного подсластителя, от 0,01 до 5 мас.% по меньшей мере одного вкусоароматического агента и от 0,05 до 2 мас.% по меньшей мере одного консерванта в третью смесь с получением вязкой массы;

г) заполнение этой массой предварительно формованных полостей блистерной упаковки с получением пастилок или, альтернативно, сбор указанной вязкой массы в контейнер с последующими охлаждением и отверждением; перенос указанной отвержденной массы в плавильный аппарат, затем доведение температуры указанной массы до диапазона от 55 до 75°С с получением расплавленной массы и пропускание указанной расплавленной массы через инжектор непосредственно в предварительно формованные полости блистерной упаковки.
12. Способ по п.11, где подсластитель выбран из группы, состоящей из стевии, аспартама, сахарина, сукралозы, сахарозы, декстрозы, лактозы и их смесей; консервант выбран из группы, состоящей из метилпарабена, пропилпарабена, натрия метилпарабена, натрия пропилпарабена, экстракта семян грейпфрута, натрия бензоата и их смесей; и вкусоароматический агент выбран из группы, состоящей из ментола, ванилина, перечной мяты, курчавой мяты, лимона, мяты, клубники, банана, ананаса, апельсина, малины, эвкалиптола, фенхеля, корицы и их смесей.
13. Способ по п.11, где куркуминоиды содержат от 83 до 95 мас.% куркумина, от 2 до 7 мас.% десметоксикуркумина и от 1 до 3 мас.% бис-десметоксикуркумина.
14. Способ получения мягких пастилок по п.11, дополнительно включающий добавление на стадии

- 10 032539

а) по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого эксципиента, выбранного из группы, состоящей из разбавителей, разрыхлителей, связующих агентов, поверхностно-активных агентов, эмульгаторов и красителей.