KR20160079035A - 심황 추출물 함유 연질 알약 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성 성분으로 심황 추출물을 함유한 연질 알약을 제공한다. 알약은 적어도 한 개의 겔화제와 적어도 한 개의 가소제를 약리적으로 접수 가능한 첨가제와 결합하여 제조하고 여기서 겔화제와 가소제의 비율은 1:2.5 - 1:3.3이다.

Description

심황 추출물 함유 연질 알약{TURMERIC EXTRACT CONTAINING SOFT PASTILLES}
본 발명은 경구 약물에 관한 것이다. 본 발명은 상세하게는 연질 알약 형태의 경구 약물에 관한 것이다.
여러 가지 약물 투약 루트 중에서 경구 루트는 여전히 저렴한 비용과 투약의 편함, 고도의 환자 수용성으로 하여 치료제 투약을 위한 바람직한 루트로 되고 있다. 그러나, 간장 1차 통과 신진 대사와 위장(GI) 관내에서 약물 분해는 현저하게 일정한 부류의 약물의 경구 투약을 불가능하게 한다. 결과적으로, 다른 흡수 점막들도 비강과 직장안, 질강, 눈안, 구강의 점막 내면을 포함하여 약물 투약을 위한 잠재적인 부위들로 고려되고 있다. 약물 전달의 점막 통과 루트는 전신 약물 전달을 위한 경구 투약에 비해 1차 통과 효과의 회피 가능성과 위장 관 내에서의 사전 전신 배출의 방지와 같은 뚜렷한 장점을 제공한다.
그러나 구강을 통한 약물 전달은 이의 특이한 생리적 특징과 높은 환자 수용성으로 인하여 유망한 대안으로 간주되고 있다. 용액과 로젠지, 알약, 추잉 껌, 스프레이, 반창고, 필름, 히드로겔, 중공 섬유, 마이크로스피어와 같은 여러 가지 투약 형태를 구강을 통한 약물 전달에 이용할 수 있다.
구강을 통한 약물 전달을 위한 상업적으로 구입 가능한 포뮬레이션의 대부분은 로젠지와 알약과 같은 고체 투약 형태이다.
로젠지와 알약은 입안에서 서서히 용해 또는 분해되도록 된 고체 제제이다. 이들은 대체로 맛과 당을 가한 기제에 든 한 개 또는 그 이상의 약물이다. 이들은 입안에서 국소 효과를 위해 대체로 이용되지만 약물이 구강 내벽을 통하여 잘 흡수된다면 전신 효과를 위해서도 이용될 수 있다. 이 루트를 통하여 약의 작용 부위에 성과적으로 전달될 수 있는 약물에는 진통제와 마취제, 소독제, 진해제, 항최토제, 제산제, 충혈 완화제가 포함된다.
그러나, 높은 당 함유량은 기존의 방법으로 제제된 로젠지와 알약과 연관된 주요 결점이다. 또한, 로젠지는 돌발적으로 삼킨 후 쪼각으로 깨지게 되고 이로 하여 위장 관에서 활성 성분이 과잉 이전되게 된다. 더우기, 환자가 오랜 기간 구강내에 로젠지와 같은 굳은 제품을 보유하는 것이 편안치 않다.
쿠르쿠민은 대중적인 인디아 향신료인 심황의 디아릴헵타노이드와 쿠르쿠미노이드이다(강황). 다른 두가지 쿠르쿠미노이드는 데스메톡시쿠르쿠민과 비스데스메톡시쿠르쿠민이다. 르쿠미노이드는 심황의 노란 색갈을 나타내는 자연산 페놀이다. 쿠르쿠민은 물에서 용해되지 않으며 세포막을 통하여 투과될 수 있다. 재래식 기술에서 쿠르쿠민은 많은 치료약에 단독으로 혹은 다른 자연 물질들과 배합하여 통상적으로 이용된다. 쿠르쿠민이 항염증 및 항산화 활성과 같은 다양한 약리적 활성과 연관되어 있다는 누적된 증거들이 있다.
쿠르쿠민은 다중 분자 목표와 세포 신호 단백질, 세포 사이클 단백질, 시토킨과 케모킨, 효소, 접수체, 세포 표면 부착 분자들을 조절하여 작용한다. 쿠르쿠민의 잠재적인 건강상 혜택은 용해가 잘 되지 않고 위에서 흡수가 잘 되지 않으며 신진대사와 전신 배설이 빠른 것으로 하여 제한되어 있다.
섭취된 쿠르쿠민의 대부분은 대사되지 않은 배설물을 통하여 배설되지만 흡수된 소량은 수용성 대사물질과 글루쿠로니드, 황산염으로 광범하게 전환된다. 쿠르쿠민의 미생물 신진대사는NADPH 의존 환원에 의하여 디히드로쿠르쿠민과 테트라히드로쿠르쿠민을 산생시킨다. 쿠르쿠민과 이의 환원된 대사물질은 베타-글루쿠로니다아제에 의하여 모노글루쿠로니드와 술퍼타아제 효소에 의하여 1황산염과 그리고 황산염/ 글루쿠로니 드의 혼합물과 결합되어, 결과적으로 쿠르쿠민-글루쿠로노시드, 디히도쿠르쿠민글루쿠로노시드, 테트라히드로 쿠르쿠민글루쿠로노시드 또는 대응되는 1황산염과 황산염/글루쿠로니드 혼합물을 산생시킨다. 최근에 나노크리스탈과 유탁액, 리포솜, 자가 조립체, 나노겔의 흡수를 개선하기 위하여 각이한 제제들을 시도하였다.
쿠르쿠민은 강한 항균제로 제안되고 있으나, 쿠르쿠민을 항염증 활성을 갖는 활성 성분으로 함유한 투약 형태의 개발에 충분한 힘을 넣지 못하였다. 더우기 쿠르쿠민을 함유한 이용 가능한 경구 투약 형태는 바람직한 국부 및/혹은 전신 활성을 산생하지 못한다.
따라서, 쿠르쿠민을 활성 성분으로 함유한 맛이 좋고 임상적으로 효과가 있으며 수용가능하고 활성이 오래 가는 연질 알약을 제공하는 것이 바람직하다.
적어도 한 개의 실시 방식이 제공하도록 된 본 발명의 일부 목적들은 하기에서 서술된다.
본 발명의 일 목적은 심황 추출물을 함유한 연질 알약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 일 목적은 목과 식도, 위장 관을 포함하지만 이에 제한되지 않는 병든 부위에 활성 성분(들)을 연속적으로 오래 동안 전달할 수 있는 연질 알약을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 비용 효과적이고 맛이 좋은 연질 알약을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적들과 유리성들은 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 된 하기 설명으로 부터 자명해질 것이다.
본 발명에 따라, 알약 질량의 0.1 무게 % - 20 무게 %에 달하는 양의 심황 추출물; 알약 질량의 5무게 % - 40무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 겔화제; 알약 질량의 30무게 % - 70무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 가소제; 알약 질량의 0.05무게 % - 10무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 감미제; 알약 질량의0.5무게 % - 30무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방출제; 알약 질량의 0.05무게 % - 2무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방부제; 알약 질량의 0.01무게 % - 5무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 향미제; 알약 질량의 5무게 % - 20무게 %에 달하는 양의 물; 선택적으로, 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 포함하는 연질 알약이 제공된다.
전형적으로, 상기 알약은 구강에서 사용자의 빠는 패턴에 따라 대략 5-30분 동안에 용해될 수 있다. 전형적으로 겔화제 대 가소제의 비율은 1:2.5 - 1:3.3이다.
전형적으로, 심황 추출물은 5무게 % - 93무게 %의 쿠르쿠노이드, 5무게 % - 30무게 %의 심황유, 1무게 % - 10무게 %의 폴리사카리드를 포함한다.
전형적으로, 쿠르쿠노이드는 83무게 % - 95무게 %의 쿠르쿠민, 2무게 % - 7무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민과 1무게 % - 3무게 %의 비스데스메톡시 쿠르쿠민을 포함한다.
본 발명에 따라 연질 알약 제조 공정이 제공되며 상기 공정은 하기 단계들을 포함한다:
- 글리세린과 소르비톨, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 30 - 70 무게 %의 가소제와 물을 반응기에 주입하고 뒤이어 겔라틴과 카라기닌, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 5 - 40 무게 %의 겔화제를 첨가하고 교반하여 제1혼합물을 수득하는 단계; 겔화제 대 가소제의 비율은 1:2.5 - 1:3.3인 상기 제1 혼합물을 25oC - 85oC범위의 온도에서 가열하고 레시틴과 기름, 점분, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 0.5 - 30 무게 %의 방출제와 선택적으로 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
- 0.1 - 20 무게%의 심황 추출물을 글리세린에 첨가하여 슬러리를 수득하고 상기 슬러리와 제2 혼합물을 30-45분 동안 1500rpm의 속도로 혼합하여 부분적으로 용해되고 부분적으로 분산된 심황 추출물을 포함하는 제3 혼합물을 형성하는 단계;
- 0.05 무게 % - 10 무게 %의 적어도 한 개의 감미제와 0.01 무게 % - 5 무게 %의 적어도 한 개의 향미제, 0.05 무게 % - 2 무게 %의 적어도 한 개의 방부제를 제3 혼합물에 합체하여 한 개의 덩어리를 수득하는 단계;
- 이 덩어리를 사전 형성된 블리스터 팩 구멍에 채워 알약을 수득하는 단계.
본 발명은 비용 효과적이고 맛이 좋은 연질 알약을 제공한다.
도1은 알약과 캡슐 투약 형태로 복용하였을 때 예정 시간 간격의 혈액속 쿠르쿠민 상대 농도를 도시한다.
본 발명은 바람직한 국부 및/또는 전신 활성을 산생시킬수 있는 활성 성분으로 심황 추출물을 함유한 임상적으로 효과적이고, 받아들일 수 있고, 활성이 오래 가는 연질 알약 제공을 목적으로 한다. 본 발명에 따라 제조된 심황 추출물을 함유한 연질 알약은 십이지장 및 위궤양과 위염, 식도염, 속쓰림, 후두염, 백반증 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 질병 또는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
조사된 결과 98%의 순수한 쿠르쿠민은 생체 이용률이 낮다. 또한 순수한 쿠르쿠민을 함유한 제제는 바람직한 항염증 활성과 항균 활성을 산생시키지 못한다는 조사 결과도 있다. 예비적 조사 결과들로부터, 본 발명의 발명가는 바람직한 치료 활성을 강화하도록 유도할 수 있는 특정한 비율로 특정 활성 물질을 함유한 심황 추출물을 수득하는데 중점을 두었다. 본 발명에 따라 5-93%의 쿠르쿠노이드와 함께 심황유(5-30%)와 같은 식물 성분, 폴리사카리드(1-10%)를 함유한 심황 추출물은 본 발명의 연질 알약으로 제제되었을 때 강화된 항염증 활성과 항균 활성을 보여준다. 글리세린과 겔라틴 결합물의 사용은 쿠르쿠민을 위한 용매로 작용하며 결과적으로 쿠르쿠민의 생체 이용률을 높이는데 상당히 기여한다.
본 발명의 연질 알약은 기본 심황 추출물을 활성 성분으로; 적어도 한 개의 겔화제; 적어도 한 개의 가소제; 적어도 한 개의 감미제; 적어도 한 개의 방출제; 적어도 한 개의 방부제; 적어도 한 개의 향미제와 물을 함유한다.
일 실시 방식에서, 알약은 질량의 0.1 무게 % - 20 무게 %에 달하는 양의 심황 추출물; 알약 질량의5무게 % - 40무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 겔화제; 알약 질량의 30 무게 % - 70 무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 가소제; 알약 질량의 0.05무게 % - 10무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 감미제; 알약 질량의0.5무게 % - 30무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방출제; 알약 질량의 0.05무게 % - 2무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방부제; 알약 질량의 0.01무게 % - 5무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 향미제; 알약 질량의 5무게 % - 20무게 %에 달하는 양의 물; 선택적으로, 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 포함한다.
제제된 알약은 입안에 있을 때 국부 항균 활성을 제공한다. 또한 알약의 활성 성분이 위장 관을 통하여 흡수되면 전신 항산화 및 항염증 작용을 한다. 겔라틴과 글리세린의 결합물은 심황 추출물의 용해도를 높이고 심황 추출물의 구강 및 설하선 흡수를 협력하여 결과적으로 간과 위의 산성pH를 피할 수 있다. 그러므로 본 발명의 알약은 심황 추출물에 있는 쿠르쿠노이드를 직접 생물 활성 형태로 혈액속에 전달한다.
타액에서 본 발명의 알약은 서서히 침식되어 겔라틴과 글리세린, 심황 추출물을 액화 형태로 함유한 끈적한 덩어리를 형성한다. 용해되지 않고 남아있는 심황 추출물의 일부는 끈적한 덩어리와 함께 용해된다. 끈적한 덩어리는 인두와 후두 부위의 목을 통하여 전형적으로 이동하며 여기서 관의 내벽을 커우트하여 상기도 감염의 원인으로 되는 미생물들을 죽인다. 또한 연동운동은 끈적한 덩어리를 식도를 따라 위와 소화관으로 운반한다. 장에서 심황 추출물은 미세 융모를 통하여 동화 흡수되어 혈액흐름으로 들어가 간에서 대사된다.
끈적한 덩어리에 있는 심황 추출물은 헬리코박터 파이로리(H.pylori)균을 포함한 여러 가지 균에 작용한다고 보고 있다. 또한 본 발명의 연질 알약이 구취(악취나는 숨)를 예방하는데 이용할 수도 있다고 보고 있다.
심황 추출물(강황 추출물)은 알코올 또는 물-알코올 추출물일 수 있다.
일 실시 방식에서 심황 추출물은 5 무게 % - 93 무게 %의 쿠르쿠미노이드와5 - 30 무게 %의 심황유, 1 - 10 무게 %의 폴리사카리드를 포함한다. 일 실시 방식에서, 쿠르쿠미노이드는 83 - 95 무게 %의 쿠르쿠민, 2 - 7 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민과 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함한다.
바람직한 일 실시 방식에서 심황 추출물은 80 무게 % - 85 무게 %의 쿠르쿠미노이드와 6 - 8 무게 %의 심황유, 2 - 4 무게 %의 폴리사카리드를 포함한다.
바람직한 일 실시 방식에서 쿠르쿠미노이드는 90 - 94 무게 %의 쿠르쿠민과 4 - 6 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민과 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함한다.
심황유는 주로 투르메론(turmerone)과 아트란톤(atlantone), 징이베렌 (zingiberen)을 포함한다. 추출물은 또한 쿠르쿠미노이드와 1,8-시네올, 알파-피넨, 알파-테르피네올로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 한 개의 식물-성분을 포함한다.
바람직한 활성 성분 방출 프로필을 갖는 알약을 제제하면서 발명가들은 겔화제 대 가소제의 비율을 최적화하기 위한 여러 가지 실험을 진행하였다. 본 발명의 발명가는 놀랍게도 겔화제(겔라틴) 대 가소제(글리세린)의 비율이 1:2.5 아래로 유지될 때 형성 혼합물이 굳어지고 노즐에 달라붙는다는 것을 발견하였다. 또한 겔화제 대 글리세린의 비율이 1:3.3 위로 유지될 때 형성 혼합물이 점도가 낮아지고 결과적으로 저질의 알약이 형성된다는 것도 알게 되었다. 그러므로 연질 알약을 제제하기 위한 겔화제 대 글리세린의 비율은 1:2.5-1:3.3으로 유지된다.
채용된 겔화제에는 겔라틴과 우무, 알긴, 카라기닌, 구아 검, 검 아라빅, 가티검, 트라가캔스 검, 메뚜기 콩 검, 펙틴, 크산탄 검, 이들의 혼합물이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 실시 방식들 중 한 실시 방식에서 겔화제는 겔라틴이다.
가소제는 글리세린과 소르비톨, 이들의 혼합물로 된 그룹에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 일 실시 방식에서 가소제는 글리세린이다. 본 발명의 알약에 이용된 겔화제는 작은 양의 물과 예비 혼합된 가소제를 겔화하는 작용을 한다.
알약에 채용된 방출제는 레시틴과 기름, 점분, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택된다. 본 발명의 바람직한 일 실시 방식에서 방출제는 레시틴이다. 본 발명의 연질 알약에 이용된 레시틴은 노즐의 내벽과 알약 사이의 마찰(또는 부착)을 방지하는 방출제 또는 윤활제로 작용한다. 이는 또한 말단 사용자가 예비 형성된 브리스터 팩 구멍에서 알약을 순조롭게 뽑아내거나 제거하는데 도움을 준다.
알약의 다른 성분은 두 가지 기능을 수행하는데 멘톨이 침투 강화제와 맛 차단제(taste masking agent)로 작용하는 한편 유칼립톨은 완화제와 맛 차단제로 작용한다.
약리적으로 접수 가능한 첨가제에는 희석제와 분해제, 결합제, 계면활성제, 유화제, 색소 등이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 실시 방식에서 심황 추출물은 강황의 뿌리줄기에서 수득한다.
본 발명에 따라 감미제에는 스테비아와 아스파르테임, 사카린, 수크랄로스, 이들의 결합물들이 포함되지만 이에 제한되지 않고; 방부제에는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤, 나트륨 메틸 파라벤, 나트륨 프로필 파라벤, 포도 과일씨 추출물, 벤조산 나트륨, 이들의 결합물이 포함되지만 이에 제한되지 않으며; 향미제에는 멘톨과 바닐린, 페퍼민트, 스피어민트, 레몬, 박하, 딸기, 바나나, 파인애플, 오렌지, 산딸기, 유칼립톨, 회향, 계피, 이들의 결합물들이 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시 방식에서 상술된 연질 알약은 또한 생강(Zingiberofficinale)과 감초(Glycyrrhizaglabra)를 포함하는 식물에서 추출된 적어도 한가지 물질을 알약 전체 질량에 관하여 0.05-10%의 양으로 더 포함한다.
이 물질은 잎과 꽃, 열매, 씨앗, 줄기, 가지, 껍질, 기는 줄기, 덩이 줄기, 뿌리, 뿌리 줄기, 이들의 결합물들을 포함하지만 이에 제한되지 않는 식물 부분에서 추출된다.
본 발명의 일 실시 방식에서, 연질 알약은 적어도 한가지 기침 억제제를 포함한다.
강황 (생강과)
설명: 이는 과육질의 오렌지색 덩이 뿌리를 갖는 다년생 식물이다.
동종이명: 심황, 쿠르쿠마, 쿠르쿠마 러툰다, 아모뭄 쿠르쿠마, 할디, 할라드, 하리드라.
원산지: 이는 열대 남아시아가 원산지이다. 중국, 파키스탄, 방글라데시와 기타 아시아 나라들이 심황 나무가 일반적으로 자라는 지역이다.
화학 성분: 쿠르쿠민, 데메톡시쿠르쿠민, 비스디메톡시쿠르쿠민, 투르메린, 웬위진락톤 A, 네오리트아몬A, 제도아론디올, 이소제도아론디올, 애루기디올, 쿠르쿠몰, 쿠르디온, (1R,10R)-에폭시-(-)-1, 10- 디히드로쿠르딘3, 파르비플로렌 F4가 하리드라의 일반적인 화학 성분이다.
본 발명에 따르는 심황 추출물 제조를 위해 이용되는 강황의 뿌리줄기는 마하라슈트라(Maharashtra)의 Sangali에서 수집되었다.
본 발명의 또 다른 양태에 따라 연질 알약 제조 공정이 제공된다. 이 공정은 하기 단계들을 동반한다:
제1단계에서, 글리세린과 소르비톨, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 30 - 70 무게 %의 가소제와 물을 반응기에 주입하고 뒤이어 겔라틴과 카라기닌, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 5 - 40 무게 %의 겔화제를 첨가하고 교반하여 제1혼합물을 수득한다. 상기 제1 혼합물을 25oC - 85oC 범위의 온도에서 가열하고 레시틴과 기름, 점분, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 0.5 - 30 무게 %의 방출제와 선택적으로 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성한다; 겔화제 대 가소제의 비율은 1:2.5 - 1:3.3으로 유지한다.
다음 단계에서, 0.1- 20 무게%의 심황 추출물을 글리세린에 첨가하여 슬러리를 수득한다. 심황 추출물은 5 무게 % - 93 무게 %의 쿠르쿠미노이드, 5 - 30 무게 %의 심황유, 1 - 10 무게 %의 폴리사카리드를 포함한다. 일 실시 방식에서 쿠르쿠미노이드는 83 - 95 무게 %의 쿠르쿠민, 2 - 7 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민과 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함한다.
바람직한 일 실시 방식에서 심황 추출물은 80 무게 % - 85 무게 %의 쿠르쿠미노이드와 6 - 8 무게 %의 심황유와 2 - 4 무게 %의 폴리사카리드를 포함한다.
바람직한 일 실시 방식에서 쿠르쿠미노이드는 90 - 94 무게 %의 쿠르쿠민과 4 - 6 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민과 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함한다.
수득된 슬러리와 제2 혼합물을 1500rpm의 속도로 30-45분 동안 혼합하여 일부가 용해되고 일부가 분산된 심황 추출물을 포함하는 제3슬러리를 형성한다. 다음0.05 - 10 무게 %의 적어도 한 개의 감미제와 0.01 - 5 무게 %의 적어도 한 개의 향미제, 0.05 - 2 무게 %의 적어도 한 개의 방부제를 제3 혼합물에 합체하여 하나의 덩어리를 수득한다. 수득한 슬러리를 냉각하고 고체화 하면서 사전 형성된 블리스터 팩 구멍에 채운다. 고체화된 덩어리를 다음 용해 장치에 이송하고 덩어리 온도를 55℃ - 75℃의 범위로 조절하여 용해된 덩어리를 수득한다. 결과적으로 용해된 덩어리를 주입 장치를 거쳐 직접 사전 형성된 블리스터 팩 구멍으로 보낸다.
10 - 200mg의 심황 추출물을 함유한 100mg - 2000mg의 총 무게를 갖는 알약을 제제하여 시험한다.
하기 실시 예들이 본 발명을 예시하지만 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
실시례 1
본 발명에 따르는 연질 알약을 하기 조성물들로 제제하였다.
매개의 알약(1500mg)은 하기를 함유한다:
심황 추출물 : 110mg
겔라틴 : 276mg
글리세린 : 872mg
물 : 155mg
레시틴 : 45mg
스피어민트 : 1mg
유칼립톨 : 08mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
방법:
제1 단계에서 정확히 무게 측정한 글리세린과 물을 반응기에 주입하고 차후 정확히 무게 측정한 겔라틴을 첨가하여 제1 혼합물을 수득하고 교반하였다. 다음 교반한 혼합물을 60℃에서 가열하였다. 이 가열한 혼합물에 레시틴과 트윈 80을 첨가하여 제2혼합물을 형성하였다. 다음 단계에서 정확히 무게 측정한 심황 추출물을 제2 혼합물에 첨가하고 30분 동안 1500rpm의 속도로 혼합하였다. 다음 정확한 무게의 스피어민트와 유칼립톨, 멘톨, 수크랄로스, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤을 제3 혼합물에 합체하여 덩어리를 수득하였다. 수득한 덩어리를 용기에 수집하고 이어 냉각고체화 하였다. 고체화된 덩어리를 용해장치에 이송하고 75℃에서 가열하여 용해된 덩어리를 수득하였다. 결과적으로, 용해된 덩어리를 주입 장치를 거쳐 직접 사전 형성된 블리스터 팩 구멍에 넘긴다.
실시례 2
매개의 알약(1500mg)은 하기를 포함한다:
심황 추출물 : 110mg
겔라틴 : 305mg
글리세린 : 848mg
물 : 150mg
레시틴 : 45mg
스피어민트 : 1mg
유칼립톨 : 08mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
실시례 3
매개의 알약(1500mg)은 하기를 포함한다:
심황 추출물 : 50mg
겔라틴 : 333mg
글리세린 : 875mg
물 : 155mg
레시틴 : 45mg
스피어민트 : 1mg
유칼립톨 : 8mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
실시례 4
매개의 알약(1500mg)은 하기를 포함한다:
심황 추출물 : 110mg
겔라틴 : 150mg
글리세린 : 950mg
물 : 168mg
레시틴 : 45mg
스피어민트 : 01mg
유칼립톨 : 08mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
락토오스 : 35mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
실시례 5
매개의 알약(1500mg)은 하기를 포함한다:
심황 추출물 : 100mg
겔라틴 : 275mg
글리세린 : 860mg
물 : 151mg
레시틴 : 30mg
스피어민트 : 1mg
유칼립톨 : 8mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
전분 : 15mg
락토오스 : 27mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
실시례 6
매개의 알약(1500mg)은 하기를 포함한다:
심황 추출물 : 200mg
겔라틴 : 270mg
글리세린 : 800mg
물 : 141mg
레시틴 : 47mg
유칼립톨 : 8mg
스피어민트 : 1mg
멘톨 : 10mg
수크랄로스 : 4.4mg
트윈 80 : 15mg
메틸 파라벤 : 2.4mg
프로필 파라벤 : 1.2mg
약효 연구:
오픈 라벨 실험(오픈 실험)을 감기와 기침을 앓고 있는 16개 대상에게 진행하였다. (오픈 실험은 연구사/임상의사와 참가자가 모두 어떤 치료제를 투약하는지 알고 진행하는 임상 실험 형태이다)
참가자/등록자 기준
적어도 하기 증상들중 한 가지를 동반한 감기와 기침을 앓고 있는 8-60살의 대상자/자원자들이 연구에 등록되었다.
- 열 > 1000F;
- 땀나기, 떨리기, 기침을 동반한 열;
- 분비선 붓기;
- 부비강염;
- 콧물 흘리기;
- 항시적인 재채기.
이미 다른 기침멎이 약물과 항히스타민제를 투약한 자원자들과 만성 천식을 앓고 있는 환자들은 연구에 참가시키지 않았다.
등록된 16명의 대상들에게 모두 본 발명의 연질 알약을 처방하였다.
복용량 처방:
그룹 I - 나이: 8 - 12 살: 1일에 알약3알;
그룹 II - 나이: 12 - 60 살: 1일에 알약4-5알
복용 기간: 1 - 7 일
폴러 업을 매 대상에 대하여 규칙적으로 진행하여 본 발명의 알약 투약후 경감 정도를 검토하였다.
결과:
- 9명의 대상이 치료 2일후 감기와 기침이 완치된 것으로 보고되었다.
- 2명의 대상이 치료 3일후 열이 떨어진 것으로 보고되었다.
- 3명의 대상이 치료4일후 감기와 기침이 완치된 것으로 보고되었다.
- 2명의 대상이 치료4일째 되는 날 감기와 기침이 경감된 것으로 보고되었다.
결과는 본 발명의 알약이 복용 2-5일내에 감기와 기침 치료에서 효과가 아주 좋았음을 보여주었다.
유사한 연구(대조 연구)를 감기와 기침을 앓고 있는 대상들에서 진행하였고 여기서 등록된 대상들(10)에게 심황 추출물을 함유한 갭슐을 처방하였다. 결과는 심황 추출물을 함유한 갭슐은 5일 동안에 감기와 기침을 치료하는데 효과가 없었다는 것을 보여주었다. 결과는 본 발명의 알약이 2-5일 동안에 감기와 기침을 치료하는데서 효과가 높다는 것을 보여주었다.
또한 비교 연구를 진행하였는데 여기서 심황 추출물을 함유한 갭슐을 예정 시간 간격의 혈액속 농도에 관하여 본 발명의 알약과 비교하였다.
11 대상들에서 연구를 진행하였다. 대상들을 두개의 그룹으로 나누었다.
제1 그룹(I): 6명(A-E)에게 심황 추출물을 함유한 갭슐을 투약하였다;
제2 그룹(II): 5명(A-E)에게 본 발명의 알약을 투약하였다.
매 대상들의 혈액샘플을 예정 시간 간격으로 수집하여 쿠르쿠민 농도를 분석하였다.
결과물을 표 1,2,3에서 제공하였다.
본 발명의 알약 투약후 대상들의 혈액속 쿠르쿠민 농도
시간 (분) 농도 ng
A B C D E
0 0 0 0 0 0
15 21.98 0 5.31 6.26 24.01
30 17.49 0 5.77 6 27.05
45 17.74 0 4.12 14.4 14.58
60 28.76 5.31 10.16 7.41 50.96
90 22.17 11.19 12.14 8.46 37.1
120 16.65 42.57 32.11 7.38 45.42
150 19.93 87.65 20.63 8.47 39.28
180 15.6 0 10.89 11.19 59.69
240 21.36 0 6.55 8.51 64.92
300 18.32 0 6.4 3.49 32.21
갭슐 투약후 대상의 혈액속 쿠르쿠민 농도
시간 (분) 농도 ng
A B D E F
0 0 0 0 0 0
15 1.85 0 0 0 0
30 3.47 9.95 0 0 0
45 2.67 4.19 0 0 0
60 2.58 0 13 10.42 14.78
90 2.13 4.67 15.01 9.07 0
120 2.72 6.3 23.18 11.9 9.19
150 2.42 4.26 0 9.17 0
180 2.09 3.1 0 3.7 0
240 0 2.49 0 0 0
300 0 2.96 0 0 0
알약과 갭슐의 매 시간 간격의 평균 혈액속 농도를 측정하고 비교하였다. 결과를 표3과 1에서 보여주었다.
상대적인 혈액속 쿠르쿠민 농도
시간 ( 분) 본 발명의 알약 캡슐
농도 ng
0 0 0
15 11.51 0.31
30 11.26 2.53
45 10.16 1.66
60 20.52 7.33
90 18.21 5.89
120 28.83 9.74
150 35.19 4.05
180 19.47 2.16
240 20.27 0.87
300 12.08 0.82
결과는 명확히 쿠르쿠민의 생체 이용 가능성이 재래식의 캡슐 제제에 비해 본 발명의 알약으로 투약되었을 때 상당히 강화되었음을 나타낸다. 생체 가능성 자료에 기반하여 본 발명의 연질 알약이 특정 활성 물질과 겔화제, 가소제를 특정 비율로 함유한 심황 추출물 결합물에 의하여 약효능이 강화되리라는 것을 예측할 수 있다.
본 발명의 알약의 약효능을 백반증을 앓는 대상들에서 연구하였다.
입안 백반증 또는 구강 백반증을 구강 점막의 우세하게 흰 병변으로 정의한다. 구강 백반증은 전암 병변이다. 구강 편평상피세포암으로의 전이 가능성(OSCC, 구강암의 형태)은 20%이고 이는 1-30년 걸릴 수 있다.
구강 백반증은 대부분이 악성으로 넘어가지 않으나 일부 아류형은 다른 유형보다 위험하다. 그 어떤 치료로도 백반증 부위의 암 진전 위험을 감소시키지 못한다는 것이 증명되었으나 사람들에게 일반적으로 담배를 끊고 알코올 섭취를 제한해야 위험을 해소할 수 있다는 권고를 주고 있다. 때로 담배를 끊으면 흰 부분이 수축하고 결과적으로 사라지지만 이는 1년이 주로 걸린다. 많은 경우에 담배를 끊지 않으면 백반증 부위가 천천히 확장되고 더 하얗케 되고 두터워진다.
아직까지 악성 전이를 예방하는데 효과가 있다고 보아지는 백반증에 대한 치료 방도가 없다.
쿠르쿠민은 염증에 동반된 분자 타겟과 호상 작용할 수 있는 플레오트로픽 분자이다. 쿠르쿠민은 시클로옥시게나아제-2, 리포옥시게에나제와 유도할 수 있는 산화 질소를 하향 조절하여 염증 반응을 조절하고 염증 구조에 동반된 여러 가지 다른 효소를 억제한다.
연구 디자인:
백반증의 여러 가지 증상을 보여주는 22개 대상을 연구를 위하여 선택하였다.
이 대상들에게 하루에 세번 본 발명의 알약(100mg의 심황 추출물)을 투약할 것을 권고하였다. 백반증 환자들에 대한 폴러 업을 한달에 두번 진행하고 환자들에게 좋은 구강 건강을 유지할 것을 권고하였다. 병변과 염증 감소를 시각적으로 확인하였다.
결론:
22명중 4명이 백반증이 완치되었으며(100 %) 나머지 대상(18명)들은 상당한 개선을 보여주었다. 즉 14명(18명중 14명)이 백반증의 60-70%가 회복되었고 4명(18명중 4명)이 20-30%가 회복되었다. 이 대상들(18)에게 한달 더 치료를 계속할 것을 권고하였다.
출원인은 이 출원의 기소 동안에 진행중의 임상 실험과 관련한 추가적인 데이터를 제출하는 것을 그만두게 되었다.
이 명세서의 전반에 걸쳐, 단어 포함하다('comprise' 또는 'comprises') 또는 포함하는('comprising')과 같은 변종들은 언급된 요소 또는 정수, 단계, 또는 요소들 또는 정수들, 단계들의 그룹을 포함하는 것으로 이해되지만 임의의 다른 요소 또는 정수, 단계 또는 요소들 또는 정수들, 단계들의 그룹을 배제하지 않는다.
한 개 또는 그 이상의 바람직한 목적 또는 결과들의 성취를 위하여 본 발명의 실시 방식에서 사용될 수 있으므로, 술어 '적어도' 또는 '적어도 한 개'의 사용은 한 개 또는 그 이상의 요소들 또는 성분들 또는 수량들의 사용을 나타낸다.
이 명세서에 포함된 문헌과 행위, 재료, 장치, 제품 등에 대한 논의는 단지 발명의 콘텍스트의 제공을 목적으로 한다. 이는 이들중 임의의 것 또는 모든 것들이 이 출원의 우선권 날짜 이전에 임의의 곳에 존재한 것으로 하여 재래식 기술 기반의 일부를 이루거나 이 발명과 관련한 분야의 통상의 지식이였다는 것을 인정하는 것이 아니다.
여러 가지 물리적 파라미터와 크기 또는 양에 대하여 언급된 수값들은 대략치들에 불과하며 명세서에 이와 반대되는 언급이 없는 이상 파라미터와 크기 또는 양에 할당되는 수값보다 높거나/낮은 값들도 본 발명의 범위에 들어간다는 것을 예상해야 한다.
이 발명의 특징들에 대하여 여기에서 상당한 강조를 하였으나 여러 가지 변경을 줄 수 있고 본 발명의 원리에서 이탈하지 않으면서 적합한 실시 방식들에 많은 변화를 줄 수 있다는 것을 인정해야 할 것이다. 본 발명의 특징들과 적합한 실시 방식들에 대한 이들 및 기타 변경들은 본 발명으로부터 당업자들에게 명백할 것이며, 이로 하여 앞선 설명들은 본 발명을 예시하는 것으로 해석되어야 하며 제한하는 것으로 해석되지 말아야 한다는 것을 명백히 이해해야 할 것이다.

Claims (15)

  1. 연질 알약에 있어서,
    Figure pct00001
    알약 질량의 0.1 무게 % - 20 무게 %에 달하는 양의 심황 추출물;
    Figure pct00002
    알약 질량의 5무게 % - 40무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 겔화제;
    Figure pct00003
    알약 질량의 30무게 % - 70무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 가소제;
    Figure pct00004
    알약 질량의0.05무게 % - 10무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 감미제;
    Figure pct00005
    알약 질량의 0.5무게 % - 30무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방출제;
    Figure pct00006
    알약 질량의 0.05 무게 % - 2무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 방부제;
    Figure pct00007
    알약 질량의 0.01무게 % - 5무게 %에 달하는 양의 적어도 한 개의 향미제;
    Figure pct00008
    알약 질량의 5무게 % - 20무게 %에 달하는 양의 물;
    Figure pct00009
    선택적으로, 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 포함하고, 겔화제 대 가소제의 비율은 1:2.5-1:3.3인 것을 특징으로 하는 연질 알약.
  2. 제1항에 있어서,
    심황 추출물은 5무게 % - 93 무게 %의 쿠르쿠미노이드, 5 - 30 무게 %의 심황유, 1 - 10 무게 %의 폴리사카리드를 포함하는 것을 특징으로 하는 알약.
  3. 제2항에 있어서,
    쿠르쿠미노이드는 83 - 95 무게 %의 쿠르쿠민, 2 - 7 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민, 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함하는 것을 특징으로 하는 알약.
  4. 제1항에 있어서,
    심황 추출물은 알코올 추출물과 히드로 알코올 추출물로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 한 개의 추출물인 것을 특징으로 하는 알약.
  5. 제1항에 있어서,
    겔화제는 겔라틴과 카라기닌, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고 바람직하게는 겔라틴인 것을 특징으로 하는 알약.
  6. 제1항에 있어서,
    가소제는 글리세린과 소르비톨, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고 바람직하게는 글리세린인 것을 특징으로 하는 알약.
  7. 제1항에 있어서,
    방출제는 레시틴과 기름, 점분, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고 바람직하게는 레시틴인 것을 특징으로 하는 알약.
  8. 제1항에 있어서,
    감미제는 스테비아와 아스파르테임, 사카린, 수크랄로스, 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알약.
  9. 제1항에 있어서,
    방부제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤, 나트륨 메틸 파라벤, 나트륨 프로필 파라벤, 포도 과일씨 추출물, 벤조산 나트륨, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알약.
  10. 제1항에 있어서,
    향미제는 멘톨과 바닐린, 페퍼민트, 스피어민트, 레몬, 박하, 딸기, 바나나, 파인애플, 오렌지, 산딸기, 유칼립톨, 회향, 계피, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 알약.
  11. 연질 알약의 제제 공정에 있어서, 상기 공정은 하기 단계들:
    a. 글리세린과 소르비톨, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 30 - 70 무게 %의 가소제와 물을 반응기에 주입하고 뒤이어 겔라틴과 카라기닌, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 5 - 40 무게 %의 겔화제를 첨가하고 교반하여 제1혼합물을 수득하는 단계; 겔화제 대 가소제의 비율은 1:2.5 - 1:3.3인 상기 제1 혼합물을 25℃ - 85℃범위의 온도에서 가열하고 레시틴과 기름, 점분, 이들의 결합물들로 이루어진 그룹에서 선택된 0.5 - 30 무게 %의 방출제와 선택적으로 적어도 한 개의 약리적으로 접수 가능한 첨가제를 혼합하여 제2 혼합물을 형성하는 단계;
    b. 0.1 - 20 무게 %의 심황 추출물을 글리세린에 첨가하여 슬러리를 수득하고 상기 슬러리와 제2 혼합물을 30-45분 동안 1500rpm의 속도로 혼합하여 부분적으로 용해되고 부분적으로 분산된 심황 추출물을 포함하는 제3 혼합물을 형성하는 단계;
    c. 0.05 무게 % - 10 무게 %의 적어도 한 개의 감미제와 0.01 무게 % - 5 무게 %의 적어도 한 개의 향미제, 0.05 무게 % - 2 무게 %의 적어도 한 개의 방부제를 제3 혼합물에 합체하여 한 개의 덩어리를 수득하는 단계;
    d. 이 덩어리를 사전 형성된 블리스터 팩 구멍에 채워 알약을 수득하는 단계, 를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  12. 제11항에 있어서,
    이 공정은 용기에 덩어리를 수집하고 이어 냉각하고 고체화하는 단계; 고체화된 덩어리를 용해 장치로 이송하고 덩어리 온도를 55℃ - 75℃로 조절하여 용해된 덩어리를 수득하는 단계; 용해된 덩어리를 주입 장치로 직접 사전 형성된 블리스터 팩 구멍에 넘기는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  13. 제11항에 있어서,
    감미제는 스테비아와 아스파르테임, 사카린, 수크랄로스, 수크로오스, 덱스트로오스, 락토오스, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고; 방부제는 메틸 파라벤과 프로필 파라벤, 나트륨 메틸 파라벤, 나트륨 프로필 파라벤, 포도 과일씨 추출물, 벤조산 나트륨, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되고; 향미제는 멘톨과 바닐린, 페퍼민트, 스피어민트, 레몬, 박하, 딸기, 바나나, 파인애플, 오렌지, 산딸기, 유칼립톨, 회향, 계피, 이들의 혼합물로 이루어진 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 공정.
  14. 제11항에 있어서,
    심황 추출물은 5 무게 % - 93 무게 %의 쿠르쿠미노이드, 5 - 30 무게 %의 심황유, 1 - 10무게 %의 폴리사카리드를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제14항에 있어서,
    쿠르쿠미노이드는 83 - 95 무게 %의 쿠르쿠민, 2 - 7 무게 %의 데스메톡시쿠르쿠민, 1 - 3 무게 %의 비스-데스메톡시쿠르쿠민을 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
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