JP2016533710A - プロトキシン−ii変異体及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14FX15CX16LWCX17KKLW(SEQ ID NO:403)で示されるポリペプチドを含み、ここで、
X1はG、P、A又は欠失であり、
X2はP、A又は欠失であり、
X3はS、Q、A、R又はYであり、
X4はQ、R、K、A又はSであり、
X5はK、S、Q又はRであり、
X6はM又はFであり、
X7はT、S、R、K又はQであり、
X8はD又はTであり、
X9はS、A又はRであり、
X10はE、R、N、K、T又はQであり、
X11はR又はKであり、
X12はK、Q、S又はAであり、
X13はE、Q又はDであり、
X14はG又はQであり、
X15はV又はSであり、
X16はR又はTであり、及び
X17はK又はRであり、
場合により、N末端伸長(N-terminal extension)又はC末端伸長(C-terminal extension)を有し、
ここで、当該ポリペプチドは、ヒトNav1.7活性を、IC50値が約1×10-7M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行われる、単離プロトキシン−II変異体である。
アミノ酸配列は、残基番号付けがSEQ ID NO:1に従うときに、位置1におけるQ、位置7におけるQ、及び位置19におけるFを有し、
ポリペプチドは、ヒトNav1.7活性を、IC50値が約30×10-9M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行い、及び
ポリペプチドはNav1.7を選択的に阻害する、単離プロトキシン−II変異体である。
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14FX15CX16LWCX17KKLW(SEQ ID NO:403)で示されるポリペプチドを含み、ここで、
X1は、G、P、A又は欠失であり、
X2は、P、A又は欠失であり、
X3は、S、Q、A、R又はYであり、
X4は、Q、R、K、A又はSであり、
X5は、K、S、Q又はRであり、
X6は、M又はFであり、
X7は、T、S、R、K又はQであり、
X8は、D又はTであり、
X9は、S、A又はRであり、
X10は、E、R、N、K、T又はQであり、
X11は、R又はKであり、
X12は、K、Q、S又はAであり、
X13は、E、Q又はDであり、
X14は、G又はQであり、
X15は、V又はSであり、
X16は、R又はTであり、及び
X17は、K又はRであり、
場合により、N末端伸長又はC末端伸長を有し、
ここで、ポリペプチドは、ヒトNav1.7活性を、IC50値が約1×10-7M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行われる、単離プロトキシン−II変異体である。
X1は、Q、R、K、A又はSであり、
X2は、K、S、Q又はRであり、
X3は、M又はFであり、
X4は、T、S、R、K又はQであり、
X5は、D又はTであり、
X6は、S、A又はRであり、
X7は、E、R、N、K、T又はQであり、
X8は、R又はKであり、
X9は、K、Q、S又はAであり、
X10は、E、Q又はDであり、
X11は、G又はQであり、
X12は、V又はSであり、
X13は、R又はTであり、及び
X14は、K又はRである。
X1は、Y、Q、A、S又はRであり、
X2は、T又はSであり、
X3は、S、R又はAであり、
X4は、E、T又はNであり、
X5は、E又はQであり、
X6は、V又はSであり、
X7は、R又はTであり、及び
X8は、K又はRであり、
ここで、プロトキシン−II変異体はヒトNav1.7活性を、IC50値が約3×10-8M以下で阻害し、ヒトNav1.7を選択的に阻害する。
X1は、T又はSであり、
X2は、S、R又はAであり、
X3は、E、T又はNであり、
X4は、E又はQであり、
X5は、V又はSであり、
X6は、R又はTであり、及び
X7は、K又はRである。
アミノ酸配列は、残基番号付けがSEQ ID NO:1に従うときに、位置1におけるQ、位置7におけるQ、及び位置19におけるFを有し、
ポリペプチドは、ヒトNav1.7活性を、IC50値が約30×10-9M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行われ、及び
ポリペプチドはNav1.7を選択的に阻害する。
本発明のプロトキシン−II変異体は、痛みの症状又は感覚ニューロン若しくは交感神経ニューロン機能障害の他の疾患を治療するか、低減するか、又は緩和するのが望ましい任意の治療において用いても良い。
本発明のプロトキシン−II変異体は、薬学的に許容される溶媒又は担体中で製剤化されても良い。本発明の一実施形態は、本発明の単離プロトキシン−II変異体及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物である。
プロトキシン−II単一位置限定アミノ酸スキャニングライブラリ置換は、選択性、ペプチド収率、及び同質性をどの程度まで向上させることができるかを評価するために設計された。
設計されたプロトキシン−II変異体遺伝子の生成を、米国特許第6,521,427号に記載された合成遺伝子組み立て技術を用いて行った。設計されたペプチド変異体のアミノ酸配列をDNA配列に逆翻訳することを、ヒトの高頻度コドンを用いて行った。各変異体遺伝子のDNA配列を、DNAクローニング部位を含むベクターDNAと共に、一部が縮重コドンを含む複数のオリゴヌクレオチドとして合成し、これらを完全長のDNAフラグメントに組み立てた。組み立てられたDNAフラグメントをPCRにより増幅した後、PCR産物をプールとしてクローニングした。プールしたPCR産物を、適切な制限酵素を用いて消化し、クローニングして設計した発現ベクターにすることを、各毒素変異体遺伝子をベクター内に含まれるシグナルペプチド及び融合パートナ(6xHis−HSA−リンカー−HRV3C切断可能なペプチド(SEQ ID NO:108として開示された「6xHis」)に融合するようにして行った。標準的な分子生物学の手法を用いて、それぞれの設計した変異体について陽性クローンを特定した。これらの陽性クローンからのプラスミドDNAを精製して、配列確認することを、プロトキシン−IIペプチド変異体融合タンパク質を標準的な方法を用いて発現する前に行った。
HEK 293−F細胞を293 Freestyle(商標)培地(Invitrogen Cat#12338)内に保持して、分割することを細胞濃度が1.5〜2.0×106細胞/mLのときに行った。細胞の培養を、懸濁液中で、125RPMで振りながら、加湿培養器(37℃及び8% CO2に設定)内で行った。HEK 293F細胞を、DNA/脂質複合体を用いて一過性にトランスフェクトすることを、それを1.0×106細胞/mLに希釈した後に行った。複合体を生成するために、トランスフェクションのmL当たり1.25μgのDNAを、1.0mLのOptiPro培地(Invitrogen Cat # 12309)に希釈し、1.25mLのFreestyle(商標)Maxトランスフェクション試薬(Invitrogen Cat # 16447)を、1.0mLのOptiPro培地に希釈した。DNA及び最大トランスフェクション試薬を一緒に混合して、10分間室温で保温することを、細胞に添加する前に行った。トランスフェクトされた細胞を、加湿培養器(37℃及び8% CO2に設定)内に4日間置くことを、125RPMで振盪しながら行った。上澄みを細胞から分離することを、遠心分離によって5、000×gにおいて10分間行い、0.2μmフィルタ(Corning;Cat #431153)を通して濾過した後に、Amicon Ultra Concentrator 10K(Cat #UFC901096)を使用して、3、750×gで約10分間遠心することによって行った。
プロトキシン−II変異体を、実施例1に示したHSA融合タンパク質として発現して、プロトキシン−II変異体ペプチドをHRV3Cプロテアーゼによって切断することを、精製前に行った。2つの方法を、プロトキシン−II変異体の効率的な精製に対して試験した。
RP−HPLCによるプロトキシン−II変異体の精製
分泌タンパク質を発現上澄みから精製することを、1mLのHisTrap HPカラム(GE Healthcare Cat# 17−5247−01)を用いるIMACを介して行った。このクロマトグラフィー法は、AKTA Xpressを使用して行い、イミダゾールの段階的勾配を利用してタンパク質を溶出した。ピーク分画をプールして、一晩中消化することをHRV3Cプロテアーゼ(1μgプロテアーゼ/150μg融合)を用いて行った。
分泌タンパク質を発現上澄みから精製することを、1mLのHisTrapHPカラム(GE Healthcare Cat# 17−5247−01)を用いるIMACを介して行った。このクロマトグラフィー法は、AKTA Xpressを使用して行い、イミダゾールの段階的勾配を利用してタンパク質をカラムから溶出した。ピーク分画をプールして、一晩中消化することをHRV3Cプロテアーゼ(1μgプロテアーゼ/150μg融合)を用いて行った。切断されたサンプルを、50kDa分子量カットオフ遠心フィルタユニット(Millipore UFC805096)内に充填して、切断されたペプチドを濾液分画内に収集した。
選択プロトキシン−II変異体を膜脱分極及び全細胞パッチクランプアッセイにおいて特徴付けて、その効能及びNav1.7に対する選択性を評価した。
生成されたペプチドが、Nav1.7作動薬ベラトリジン(3−ベラトロイルベラセビン;Biomol、Catalog# NA125)によって誘発される膜脱分極を阻害する能力を測定することを、FLIPR(登録商標)Tetra上のFRET(蛍光共鳴エネルギー移動)アッセイを使用して、DISBAC2(3)(Invitrogen、K1018)を電子受容体として、PTS18(トリナトリウム8−オクタデシルオキシピレン−1,3,6−トリスルホネート)(Sigma)をドナーとして用いて、ドナーを390〜420nmで励起して、FRETを515〜575nmで測定することによって、行った。
ヒトNav1.5(SEQ ID NO:105)、Nav1.7(SEQ ID NO:79)、又はNav1.6(SEQ ID NO:407)を安定発現するHEK293細胞を培養することを、DMEM/F−12培地(1:1)において行った。培地には、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、400μg/mLジェネティシン、及び100μM NEAA(試薬はすべてInvitrogenから入手)を補った。細胞を37℃及び5% CO2に保持して、50〜90%密集度に達した時点で分析試験を行った。テトラサイクリン誘導可能な方法(SEQ ID NO:407)でヒトNav1.6を安定発現するCHO細胞の培養を、HAMs F12において行った。HAMs F12には、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン、10μg/mL Blasticidin、及び400μg/mL Zeocinを補った。細胞を37℃及び5% CO2に保持して、約50〜90%密集度に達した時点で分析試験を行った。Nav1.6発現を1μg/mLのテトラサイクリンを用いて誘発することを、実験の24〜48時間前に行った。
いくつかのアプローチを用いて天然ペプチドと比較して更に改善された有効性及び選択性プロファイルを有するNav1.7アンタゴニストを生成する目的で、選択された一位置ヒット化合物の相加的効果について試験するために、コンビナトリアルライブラリーを設計した。
材料及び方法
動物 雄性C57Bl/6マウス(24〜26g)(Charles Riverから発注、別個に収容)を、この研究で用いた。
Von Frey Test:機械的(触覚)閾値の評価を、Von Frey Hairsによって、上下法(Dixon、1980、Chaplanら、1994)に従って行った。7つの段階的な刺激(von Frey繊維:0.03、0.07、0.16、0.4、0.6、1、2g;Stoelting,Wood Dale,IL)を用いた。Von Frey毛を後足上の中央の足底領域(骨隆起の間)に対して垂直に与えた。十分な力を印加して、フィラメントをわずかに曲げて、3秒間保持した。Chaplanの論文に従って、肯定応答は、繊維を取り除いたときに、1)急に逃避するか又は2)即座に後ろへ下がることとすることができる。より詳細は、Chaplanらを参照のこと。マウスを試験室内のワイヤメッシュに順応させることを、試験前に30〜60分間行った。
CFAモデル:動物への麻酔をイソフルラン(4%導入及び2%維持)を用いて行い、20μLの100%Complete Freund’s Adjuvant(CFA;Sigma−Aldrich;Saint Louis,MO)を一方の後足上の中央の足底領域に注射することを、27ゲージ針が取り付けられた50μL Hamilton注射器を用いて行った。
Alzetマイクロオスモティックミニポンプ(Durect Corporation Model1003D及び2001D)を、製造業者のガイドに従って充填して呼び水を入れた。マウスにイソフルランを用いて麻酔した(5%誘導;2%維持)。マウスの背中を剃毛し、イソプロピルアルコール及びポビドンヨードで拭き、肩甲骨の間に小さい切開を行った。一対のピンセット又は止血鉗子を用いて、小さいポケットを形成することを、皮下結合組織を広げて離すことによって行った。流量調節要素が切開から離れる方向を向くようにしてポンプをポケットに挿入した。この後、7mmのステープルを使用して皮膚の切開を閉じ、動物を飼育ケージ内で回復させた。
データは、平均±標準誤差として表されている。Prism(Graphpad Software Inc.,La Jolla,CA)を用いて、グラフ化及び統計分析を図った。時間に対する閾値を比較するため、双方向ANOVA及びそれに続くBonferroniの多重比較検定を、p<0.05の有意水準で用いた。ホットプレート及びMPE%データを一方向ANOVAによって分析した後に、Bonferroniの多重比較検定を行った。
変異体NV1D3034−OH(NV1D3034−COOH)、NV1D3368−OH(NV1D3368−COOH)及びNV1D2775−OH(NV1D2775−COOH)の有効性を、CFAモデル(炎症性痛覚の広く用いられているモデル)において研究した。CFAを後足に注射することによって、足浮腫(図示せず)及び熱刺激(熱痛覚過敏)に対する過敏症が誘発された。これは、0日目における注射された足において熱潜時が下がったことで示される(図6A)。熱痛覚過敏が完全に逆転することが、NV1D3034−OHを684及び1824μg/日で、皮下浸透圧ミニポンプによって投与したときに生じた(図4A及び4B)。
Claims (32)
- 単離プロトキシン−II変異体であって、配列:
X1X2X3CX4X5WX6QX7CX8X9X10X11X12CCX13X14FX15CX16LWCX17KKLW(SEQ ID NO:403)
で示されるポリペプチドを含み、ここで、
X1はG、P、A又は欠失であり、
X2はP、A又は欠失であり、
X3はS、Q、A、R又はYであり、
X4はQ、R、K、A又はSであり、
X5はK、S、Q又はRであり、
X6はM又はFであり、
X7はT、S、R、K又はQであり、
X8はD又はTであり、
X9はS、A又はRであり、
X10はE、R、N、K、T又はQであり、
X11はR又はKであり、
X12はK、Q、S又はAであり、
X13はE、Q又はDであり、
X14はG又はQであり、
X15はV又はSであり、
X16はR又はTであり、及び
X17はK又はRであり、
場合により、N末端伸長(N-terminal extension)又はC末端伸長(C-terminal extension)を有し、
ここで、前記ポリペプチドは、ヒトNav1.7活性を、IC50値が約1×10-7M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行われる、
前記単離プロトキシン−II変異体。 - 前記N末端伸長は、アミノ酸配列としてSEQ ID NO:372、373、374、375、376、377、378、379、380、381、382、383、384又は385を含む、請求項1に記載のプロトキシン−II変異体。
- 前記C末端伸長は、アミノ酸配列としてSEQ ID NO:374、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396又は397を含む、請求項1又は2に記載のプロトキシン−II変異体。
- 前記N末端及び/又は前記C末端伸長は前記プロトキシン−II変異体にリンカーを介して結合される、請求項2又は3に記載のプロトキシン−II変異体。
- 前記リンカーは、アミノ酸配列としてSEQ ID NO:383、392、398、399、400、401又は402を含む、請求項4に記載のプロトキシン−II変異体。
- アミノ酸配列として、SEQ ID NO:30、40、44、52、56、56、59、65、78、109、110、111、114、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141、142、143、144、145、146、147、148、149、150、151、152、153、154、155、156、157、158、159、162、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、177、178、179、180、182、183、184、185、186、189、190、193、195、197、199、206、207、208、209、210、211、212、213、214、215、216、217、218、224、226、227、231、232、243、244、245、247、249、252、255、258、261、263、264、265、266、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、317、318、319、320、321、322、323、324、325、326、332、334、335、336、337、339、340、341、342、346、351、358、359、364、366、367、又は368を含む、請求項1〜5のいずれかに記載の単離プロトキシン−II変異体。
- ヒトNav1.7活性を、IC50値が約3×10-8M以下で阻害する、請求項1〜6のいずれかに記載の単離プロトキシン−II変異体。
- ヒトNav1.7活性を、IC50値が約3×10-8M〜約1×10-9Mで阻害する、請求項7に記載の単離プロトキシン−II変異体。
- アミノ酸配列:
GPQCX1X2WX3QX4CX5X6X7X8X9CCX10X11FX12CX13LWCX14KKLW(SEQ ID NO:404)
を含み、ここで、
X1はQ、R、K、A又はSであり、
X2はK、S、Q又はRであり、
X3はM又はFであり、
X4はT、S、R、K又はQであり、
X5はD又はTであり、
X6はS、A又はRであり、
X7はE、R、N、K、T又はQであり、
X8はR又はKであり、
X9はK、Q、S又はAであり、
X10はE、Q又はDであり、
X11はG又はQであり、
X12はV又はSであり、
X13はR又はTであり、及び
X14はK又はRである、
請求項7又は8に記載の単離プロトキシン−II変異体。 - アミノ酸配列として、SEQ ID NO:56、78、111、114、117、118、119、122、123、129、130、131、132、133、134、135、136、138、139、140、141、142、145、146、147、149、150、151、152、153、154、156、158、159、165、172、173、175、177、178、183、184、185、186、189、190、193、197、199、207、210、211、216、217、224、266、273、282又は335を含む、請求項9に記載の単離プロトキシン−II変異体。
- 前記変異体はヒトNav1.7を選択的に阻害する、請求項1〜10のいずれかに記載の単離プロトキシン−II変異体。
- 配列:
GPX1CQKWMQX2CDX3X4RKCCX5GFX6CX7LWCX8KKLW(SEQ ID NO:405)
を含み、ここで、
X1はY、Q、A、S又はRであり、
X2はT又はSであり、
X3はS、R又はAであり、
X4はE、T又はNであり、
X5はE又はQであり、
X6はV又はSであり、
X7はR又はTであり、及び
X8はK又はRである、
請求項11に記載の単離プロトキシン−II変異体。 - アミノ酸配列として、SEQ ID NO:56、59、65、78、111、114、117、118、119、121、122、123、129、130、133、150、190、217、281、324、325又は326を含む、請求項12に記載の単離プロトキシン−II変異体。
- 配列:
GPQCQKWMQX1CDX2X3RKCCX4GFX5CX6LWCX8KKLW(SEQ ID NO:406)
を含み、ここで、
X1はT又はSであり、
X2はS、R又はAであり、
X3はE、T又はNであり、
X4はE又はQであり、
X5はV又はSであり、
X6はR又はTであり、及び
X7はK又はRである、
請求項12に記載の単離プロトキシン−II変異体。 - 単離プロトキシン−II変異体であって、
SEQ ID NO:78(GPQCQKWMQTCDRERKCCEGFVCTLWCRKKLW−COOH)のアミノ酸配列と90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%又は99%同一性のアミノ酸配列を含み、
a)前記アミノ酸配列は、残基番号付けがSEQ ID NO:1に従うときに、位置1におけるQ、位置7におけるQ、及び位置19におけるFを有し、
b)ポリペプチドはヒトNav1.7活性を、IC50値が約30×10-9M以下で阻害し、当該IC50値の測定は、蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)を用いるFLIPR(登録商標)Tetra膜脱分極アッセイを使用して、ヒトNav1.7を安定発現するHEK293細胞中に25×10-6Mの3−ベラトロイルベラセビンが存在する下で行い、及び
c)前記ポリペプチドはNav1.7を選択的に阻害する、
前記単離プロトキシン−II変異体。 - 遊離C末端カルボン酸、アミド、メチルアミド又はブチルアミド基を有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の単離プロトキシン−II変異体。
- 半減期延長部分に結合された請求項1〜16のいずれかに記載のプロトキシン−II変異体を含む単離融合タンパク質。
- 前記半減期延長部分はヒト血清アルブミン(HSA)、アルブミン結合ドメイン(ABD)、Fc又はポリエチレングリコール(PEG)である、請求項17に記載の融合タンパク質。
- 請求項12又は15に記載のプロトキシン−II変異体をコードする単離ポリヌクレオチド。
- 請求項19に記載の単離ポリヌクレオチドを含むベクター。
- 請求項20に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 単離プロトキシン−II変異体を生成する方法であって、請求項21に記載の宿主細胞を培養すること、及び宿主細胞によって生成されたプロトキシン−II変異体を回収することを含む、前記方法。
- 請求項1、6、12、13又は15に記載の単離プロトキシン−II変異体と、薬学的に許容される添加剤とを含む、医薬組成物。
- 被験対象におけるNav1.7を介した痛みを治療する方法であって、前記痛みを治療するための請求項1〜16のいずれか一項に記載のプロトキシン−II変異体の有効量を、それを必要とする被験対象に投与することを含む、前記方法。
- 痛みは、慢性の痛み、急性の痛み、神経障害性疼痛、侵害受容性の痛み、内臓痛、背痛、術後の痛み、熱痛、幻肢痛、又は炎症状態に付随する痛み、肢端紅痛症(PE)、発作性高度疼痛症(PEPD)、変形性関節症、リウマチ性関節炎、腰部椎間板切除術、膵炎、線維筋痛、有痛性糖尿病性神経障害(PDN)、疹後神経痛(PHN)、三叉神経痛(TN)、脊髄損傷又は多発性硬化症である、請求項24に記載の方法。
- プロトキシン−II変異体を末梢に投与する、請求項24に記載の方法。
- プロトキシン−II変異体を関節、脊髄、手術創、傷害/外傷部位、末梢神経線維、泌尿生殖器臓器、又は炎症組織に局所的に投与する、請求項24に記載の方法。
- 被験対象者はヒトである、請求項24に記載の方法。
- 必要とする被験対象における痛みの治療における使用のための請求項1〜16のいずれか一項に記載のプロトキシン−II変異体。
- 痛みは、慢性の痛み、急性の痛み、神経障害性疼痛、侵害受容性の痛み、内臓痛、背痛、術後の痛み、熱痛、幻肢痛、又は炎症状態に付随する痛み、肢端紅痛症(PE)、発作性高度疼痛症(PEPD)、変形性関節症、リウマチ性関節炎、腰部椎間板切除術、膵炎、線維筋痛、有痛性糖尿病性神経障害(PDN)、疹後神経痛(PHN)、三叉神経痛(TN)、脊髄損傷又は多発性硬化症である、請求項29に記載の使用のためのプロトキシン−II変異体。
- プロトキシン−II変異体を末梢に投与する請求項29又は30に記載の使用のためのプロトキシン−II変異体。
- プロトキシン−II変異体を関節、脊髄、手術創、傷害/外傷部位、末梢神経線維、泌尿生殖器臓器、又は炎症組織に局所的に投与する請求項29、30又は31に記載の使用のためのプロトキシン−II変異体。
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