JP2016527323A - 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置および予防のための新規アザ−オキソ−インドール - Google Patents
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Abstract
本発明は、一般式［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＷおよびＸは、本明細書中に記載するとおりである］を有する新規化合物、該化合物を包含する組成物、および該化合物の使用方法を提供する。【選択図】なし
Description
本発明は、哺乳類における治療および／または予防に有用な有機化合物、とりわけ、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染症の処置に有用なＲＳＶ阻害剤に関する。
呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、パラミクソウイルス科、ニューモウイルス亜科に属する。ヒトＲＳＶは、乳児および小児における急性上下気道感染症の主な原因である。ほぼすべての小児は３才までに少なくとも１回はＲＳＶに感染する。ＲＳＶに対するヒトの自然免疫は不完全である。健常な成人および年長児では、ＲＳＶ感染症は主として上気道症状に関連付けられる。ＲＳＶ感染症の重症例はしばしば細気管支炎および肺炎を引き起こし、入院が必要になる。下気道感染症の高リスク因子としては、早産、先天性心臓疾患、慢性肺疾患、および免疫無防備状態が挙げられる。幼齢での重症感染症は、反復性喘鳴および喘息を引き起こす可能性がある。高齢者の場合、ＲＳＶ関連の致死率は、年齢が上がるほど高くなる。
ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質は、宿主細胞中へのウイルスの侵入をＧ表面糖タンパク質と一緒に媒介する、ウイルスエンベロープ上の表面糖タンパク質である。Ｆタンパク質は、ウイルスと宿主細胞の膜を融合させることによりウイルス侵入を開始させ、続いて、感染細胞を隣接する非感染細胞に混ぜ合わせて(meld) 特徴的な合胞体形成をもたらすことにより、感染後のウイルスの拡散を促進する。ウイルスの侵入および拡散を阻害することにより、本明細書中に記載する化学物質での処置は、呼吸器症状の持続期間および重症度、ならびにその結果生じる長期入院および合併症のリスクを低下させると予想される。また、家庭、養護施設および病院環境内で、個人が、合併症のリスクが高い可能性がある他の宿主にＲＳＶを伝染させる能力を、制限すると予想される。
サブユニットワクチンおよび弱毒化生ワクチンのアプローチに多くの試みがなされてきたにもかかわらず、ヒトでの使用に利用可能なＲＳＶワクチンはない。リバビリンのエアゾール形態であるＶｉｒａｚｏｌｅ（登録商標）は、ＲＳＶ感染症を処置するために承認されている唯一の抗ウイルス薬である。しかしながら、これは、効力が限定的で副作用が起こりうるため、臨床的にほとんど用いられていない。２つの市販の予防抗体が、ＭｅｄＩｍｍｕｎｅ（米国カリフォルニア州）により開発されている。
ＲＳＶ−ＩＧＩＶ（商標名ＲｅｓｐｉＧａｍ）は、病院で毎月７５０ｍｇ／ｋｇを注入することにより投与されるポリクローナル高濃度ＲＳＶ中和抗体である（Ｗａｎｄｓｔｒａｔ ＴＬ，Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）：８３−８）。その後、ＲＳＶ−ＩＧＩＶの使用は、パリビズマブ（商標名Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））により広く取って代わられた。パリビズマブは、ＲＳＶ融合（Ｆ）タンパク質に対するヒト化モノクローナル抗体であり、１９９８年に高リスクの乳児における予防用に承認された。ＲＳＶのシーズン期間中に月に１回、１５ｍｇ／ｋｇを筋肉内投与すると、パリビズマブは、選択された乳児において、ＲＳＶ感染症に起因する入院率を４５〜５５％低下させた（Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７；Ｆｅｌｔｅｓ ＴＦ ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０）。残念ながら、パリビズマブは、定着したＲＳＶ感染症の処置には効果がない。より新しい種類のモノクローナル抗体であるモタビズマブは、パリビズマブの潜在的な代替品として設計されたが、最近の第ＩＩＩ相臨床試験においてパリビズマブを超える追加的利益を示すことができなかった（Ｆｅｌｔｅｓ ＴＦ ｅｔ ａｌ，Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６−９１）。
いくつかの小分子ＲＳＶ阻害剤が発見されている。それらのうち、第Ｉ相または第ＩＩ相の臨床試験に達したものはほんの一部だけである。Ａｒｒｏｗ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（現在、英国のＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａの系列企業）は、２０１０年２月までに幹細胞移植患者におけるヌクレオカプシド（Ｎ）タンパク質阻害剤ＲＳＶ−６０４の５年間にわたる第ＩＩ相試験を終了したが（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）、最終結果は公表されていない。他の小分子のほとんどは、さまざまな理由で保留されている。
ＲＳＶに対するＲＮＡｉ療法も十分に研究されている。ＡＬＮ−ＲＳＶ０１（Ａｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国マサチューセッツ州）は、ＲＳＶ遺伝子を標的とするｓｉＲＮＡである。ＲＳＶの接種前２日間および接種後３日間投与した鼻内噴霧により、成人ボランティアでの感染率が低下した（ＤｅＶｉｎｃｅｎｚｏ Ｊ．ｅｔ ａｌ，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５）。自然感染した肺移植患者を用いた他の第ＩＩ相の試験では、抗ウイルス効果を結論付けるには結果は不十分であったが、ある種の健康上の利益が観察されている（Ｚａｍｏｒａ ＭＲ ｅｔ ａｌ，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８）。同様の患者母集団におけるＡＬＮ−ＲＳＶ０１の追加的な第ＩＩｂ相臨床試験が継続中である（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ）。
それにもかかわらず、ＲＳＶ疾患のための安全で効果的な処置が緊急に必要とされている。
Ａｎｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．１９９７年１月；３１（１）：８３−８
Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ．１９９８年９月；１０２（３）：５３１−７
Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ．２００３年１０月；１４３（４）：５３２−４０
Ｐｅｄｉａｔｒ Ｒｅｓ．２０１１年８月；７０（２）：１８６−９１
ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ
Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．２０１０年５月１１日；１０７（１９）：８８００−５
Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．２０１１年２月１５日；１８３（４）：５３１−８
本発明の対象は、式Ｉの新規化合物、それらの製法、本発明に従った化合物に基づく医薬品、およびそれらの生産方法、ならびに、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための式Ｉの化合物の使用である。
定義
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
本明細書で用いる場合、“Ｃ１−６アルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個、とりわけ１〜４個の炭素原子を含有する線状または分枝鎖状の飽和アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、１−ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルキル”基は、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。
“−ＣｙＨ２ｙ−”という用語は、単独または組み合わせにおいて、１〜６個の炭素原子を含有する化学結合または線状もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表し、とりわけ、該用語は、１〜４個の炭素原子を含有する化学結合または線状もしくは分枝鎖状の飽和アルキル基を表す。
“シクロアルキル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜７個の炭素原子、とりわけ３〜６個の炭素原子を含有する飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどをさす。格別の“シクロアルキル”基は、シクロプロピル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルである。
“Ｃ１−６アルコキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基Ｃ１−６アルキル−Ｏ−［式中、“Ｃ１−６アルキル”は、先に定義したとおりである］；例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどを表す。格別の“Ｃ１−６アルコキシ”基は、メトキシおよびエトキシ、さらに特にメトキシである。
“シアノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＮをさす。
“アミノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨ−）または第三級アミノ
“アミノ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、第一級（−ＮＨ２）、第二級（−ＮＨ−）または第三級アミノ
をさす。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。ハロゲンは、とりわけフッ素、塩素、または臭素である。
“ヒドロキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＯＨをさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
“カルボニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｃ（Ｏ）−をさす。
“カルボキシ”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−ＣＯＯＨをさす。
“スルホニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｓ（Ｏ）２−をさす。
“スルホニル”という用語は、単独または組み合わせにおいて、基−Ｓ（Ｏ）２−をさす。
本発明に従った化合物は、その医薬的に許容しうる塩の形態で存在することができる。“医薬的に許容しうる塩”という用語は、従来の酸付加塩または塩基付加塩であって、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、適した非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成されるものをさす。酸付加塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものが挙げられる。塩基付加塩としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウムおよび第四級アンモニウムの水酸化物から誘導されるもの、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムなどが挙げられる。化合物の改善された物理的および化学的安定性、吸湿性、流動性ならびに溶解性を得るための、医薬化合物から塩への化学修飾は、薬剤師に周知の技術である。それは、例えば、Ｂａｓｔｉｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ２０００，４，４２７−４３５；またはＡｎｓｅｌ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第６版（１９９５年），１９６頁および１４５６−１４５７頁に記載されている。特定のものは、式Ｉの化合物のナトリウム塩である。
１またはいくつかのキラル中心を含有する一般式Ｉの化合物は、ラセミ化合物、ジアステレオマー混合物、または光学活性単一異性体のいずれかとして存在することができる。ラセミ化合物は、公知の方法に従ってエナンチオマーに分離することができる。とりわけ、結晶化により分離することができるジアステレオマー塩は、例えばＤ−もしくはＬ−酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸またはカンファースルホン酸などの光学活性酸との反応により、ラセミ混合物から形成される。
ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する：
ＲＳＶ融合タンパク質の阻害剤
本発明は、（ｉ）一般式Ｉを有する新規化合物または医薬的に許容しうるその塩を提供する：
［式中、
Ｗは、窒素または−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
Ｗは、窒素または−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシである］。
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシである］。
本発明の他の態様は、（ｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｗは、窒素または−ＣＦであり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はメチルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
［式中、
Ｗは、窒素または−ＣＦであり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はメチルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシである］。
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシである］。
本発明の他の態様は、（ｉｉｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
本発明の他の態様は、（ｉｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。
本発明の他の態様は、（ｖ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、−ＣＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］である］。
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、−ＣＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］である］。
本発明の他の態様は、（ｖｉ）式Ｉの化合物または医薬的に許容しうるその塩である
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、カルボキシフェニルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素である］。
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、カルボキシフェニルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素である］。
式Ｉの特定化合物を、それらの活性データ、ＮＭＲデータおよびＭＳデータを含めて、以下の表１および２にまとめる。
式Ｉのさらに特定の化合物としては、以下が挙げられる：
５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；および
１’−｛［５−クロロ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけ、Ｒ１〜Ｒ１０、ＷおよびＸは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；および
１’−｛［５−クロロ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。
合成
本発明の化合物は、任意の従来の手段により調製することができる。これらの化合物およびそれらの出発材料の合成に適したプロセスを、以下のスキームおよび実施例に提供する。すべての置換基、とりわけ、Ｒ１〜Ｒ１０、ＷおよびＸは、特記しない限り先に定義したとおりである。さらに、明確に特記しない限り、すべての反応、反応条件、略語および記号は、有機化学分野の技術者に周知の意味を有する。
化合物Ｉａの一般的合成経路（スキーム１）
化合物Ｉａは、スキーム１に従って調製することができる。
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶは、フルオロベンゼンＩＩａとアミンＩＩＩａの反応によりもたらすことができる。該反応は、２０℃〜１２０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート、炭酸カリウムまたはエチル−ジイソプロピル−アミンなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶは、フルオロベンゼンＩＩａとアミンＩＩＩａの反応によりもたらすことができる。該反応は、２０℃〜１２０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中、カリウム２−メチルプロパン−２−オレート、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート、炭酸カリウムまたはエチル−ジイソプロピル−アミンなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶは、アニリンＩＩｂとＩＩＩｂの反応によりもたらすこともできる。該反応は、マイクロ波照射下、１００℃〜１６０℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適した有機溶媒中、炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下で、３０分間〜数時間にわたり実施することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、１，４−ジオキサン中、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび炭酸セシウムと数時間にわたり実施することもできる。
ジアミンＶは、ｏ−ニトロ−Ｎ−置換アニリンＩＶａのニトロ基の還元により調製することができる。該反応は、室温〜８０℃の温度において、メタノールまたはエタノールなどの有機溶媒中、ラネーニッケルとヒドラジン水和物の存在下で、１０分間〜数時間にわたり実施することができる。該反応は、水素雰囲気下、室温において、ラネーニッケルの存在下で一晩実施することもできる。
２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩは、ジアミンＶとブロモ酢酸の反応により調製することができる。該反応は、１００℃〜１５０℃の温度において、４Ｎ〜１２Ｎの濃度の塩酸水溶液中で、数時間〜数日にわたり実施することができる。２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩは、ジアミンＶと２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンとの反応により調製することもできる。該反応は、５０℃〜８０℃の温度において、４−メチルベンゼンスルホン酸の存在下または非存在下、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンＶを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと数時間にわたり加熱することにより、実施することができる。あるいは、該反応は、マイクロ波照射下、１００℃〜１２０℃の温度において、エタノールを用いるか用いないで、ジアミンＶを２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタンまたは２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタンと１〜数時間にわたり加熱することにより、実施することができる。
化合物Ｉａは、２−（クロロメチル）ベンゾイミダゾールＶＩとアミドＶＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜１００℃の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの適した塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
化合物Ｉｂの一般的合成経路（スキーム２）
化合物Ｉｂは、スキーム２に従って調製することができる。
Ｎ−保護インドールＩＸは、インドールＶＩＩＩとベンゼンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
Ｎ−保護インドールＩＸは、インドールＶＩＩＩとベンゼンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、水素化ナトリウムの存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
ヒドロキシＸは、エチルエステルＩＸの還元により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、テトラヒドロフラン中で、アルキルエステルＩＸを水素化リチウムアルミニウムと数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
３−ヨード−インドールＸＩは、２−ヒドロキシメチル−インドールＸを１−ヨードピロリジン−２，５−ジオンと処理することにより調製することができる。該反応は、０℃において、アセトニトリルなどの適した溶媒中で１〜数時間にわたり実施することができる。
３−フェニルインドールＸＩＩは、ヨードＸＩとフェニルボロン酸の反応により調製することができる。該反応は、５０℃〜１００℃の温度において、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの適したパラジウム触媒および炭酸カリウムなどの適した塩基の存在下で、数時間にわたり実施することができる。
メタンスルホネートＸＩＩＩは、ヒドロキシＸＩＩとメタンスルホニルクロリドの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、ジクロロメタン中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの適した有機塩基を用いて、ヒドロキシＸＩＩをメタンスルホニルクロリドと１〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
中間体ＸＩＶは、メタンスルホネートＸＩＩＩとアミドＶＩＩの反応により調製することができる。該反応は、０℃〜室温の温度において、アセトニトリルまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下で、１〜数時間にわたり実施することができる。
化合物Ｉｂは、ＸＩＶのベンゼンスルホニル基の開裂により調製することができる。該反応は、室温において、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの適した溶媒中、ＸＩＶをテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドと３０分間〜数時間にわたり処理することにより、実施することができる。
本発明はまた、以下の反応を含む、式Ｉの化合物の調製方法に関する
（ａ）式（Ａ）の化合物
（ａ）式（Ａ）の化合物
と
の塩基存在下での反応；
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
とテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドの反応；
これに関し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１０、ＷおよびＸは、特記しない限り、先に定義したものである。
これに関し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１０、ＷおよびＸは、特記しない限り、先に定義したものである。
段階（ａ）において、塩基は、例えば、炭酸セシウム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドであることができる。
上記プロセスに従って製造された場合、式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関連する。
上記プロセスに従って製造された場合、式Ｉの化合物も本発明の対象である。
医薬組成物および投与
本発明はまた、治療的に活性な物質として用いるための式Ｉの化合物に関連する。
他の態様は、本発明の化合物および治療的に不活性なキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含有する医薬組成物または医薬品、ならびにそのような組成物および医薬品を調製するための本発明の化合物の使用方法を提供する。一例において、式（Ｉ）の化合物は、周囲温度において適切なｐＨおよび望ましい純度で、生理学的に許容しうるキャリヤー、すなわち、生薬の投与形態に採用される投与量および濃度において受容者に毒性を示さないキャリヤーと一緒に混合することにより、配合することができる。配合物のｐＨは、おもに化合物の特定用途および濃度に依存するが、約３〜約８の範囲にあることが好ましい。一例では、式（Ｉ）の化合物を、ｐＨ５の酢酸緩衝液中で配合する。他の態様において、式（Ｉ）の化合物は無菌である。該化合物は、例えば、固体または非晶質組成物として、凍結乾燥配合物として、または水溶液として、保存することができる。
組成物を、優良医療規範(good medical practice)と一致する方法で配合し、投与量に分け(dosed)、投与する(adminstered)。このコンテクストにおける考慮対象の要因としては、処置される特定の障害、処置される特定の哺乳類、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用因子の送達部位、投与方法、投与のスケジューリング、および医療従事者に公知の他の要因が挙げられる。投与される化合物の“有効量”は、そのような考慮対象により影響を受けることになり、ＲＳＶ融合タンパク質の阻害に必要な最小量である。例えば、そのような量は、正常細胞または全体としての哺乳類に対し毒性を示す量より少ないことができる。
一例において、非経口投与される本発明の化合物の１用量あたりの医薬的に有効な量は、１日あたり患者の体重１ｋｇにつき約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ、あるいは約０．１〜約２０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり、用いられる化合物の典型的な初期範囲は、約０．３〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。他の態様において、錠剤およびカプセルなどの経口単位剤形は、約２５〜約１００ｍｇの本発明の化合物を含有することが好ましい。
本発明の化合物は、任意の適した手段、例えば、経口、局所（頬および舌下を含む）、経直腸、経膣、経皮、非経口、皮下、腹腔内、肺内、皮内、くも膜下および硬膜外および経鼻、および局所療法に望ましい場合は病巣内投与により、投与することができる。非経口注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹腔内または皮下投与を包含する。
本発明の化合物は、任意の好都合な投与可能な形態、例えば、錠剤、粉末、カプセル、溶液、分散液、懸濁液、シロップ、スプレー剤、座剤、ゲル、乳液、パッチなどで、投与することができる。そのような組成物は、医薬品に慣例の成分、例えば、希釈剤、キャリヤー、ｐＨ調整剤、甘味料、増量剤、および他の活性作用因子を含有することができる。
典型的な配合物は、本発明の化合物とキャリヤーまたは賦形剤を混合することにより調製される。適したキャリヤーおよび賦形剤は当業者に周知であり、例えば、Ａｎｓｅｌ，Ｈｏｗａｒｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．フィラデルフィア：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；およびＲｏｗｅ，Ｒａｙｍｏｎｄ Ｃ．Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．シカゴ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５に詳細に記載されている。見栄えの良い薬物（すなわち、本発明の化合物またはその医薬組成物）を提供するために、または医薬製品（すなわち医薬品）の製造を補助するために、該配合物は、１以上の緩衝剤、安定剤、界面活性剤、湿潤剤、潤滑剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明化剤(opaquing agent)、流動促進剤(glidant)、加工助剤、着色剤、甘味料、芳香剤、香味剤、希釈剤および他の公知の添加剤も包含することができる。
適した経口剤形の例は、約９０〜約３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜約４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜約３０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ３０、および約１〜約１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムと配合した約２５ｍｇ〜約５００ｍｇの本発明の化合物を含有する錠剤である。粉末状成分を最初に一緒に混合した後、ＰＶＰの溶液と混合する。得られる組成物を乾燥し、顆粒化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、従来の機材を用いて錠剤形態に圧縮することができる。エーロゾル配合物の例は、本発明の例えば５ｍｇ〜４００ｍｇの化合物を適した緩衝溶液、例えばリン酸緩衝液に溶解し、望ましい場合は等張化剤(tonicifier)、例えば塩化ナトリウムなどの塩を加えることにより、調製することができる。該溶液を、例えば０．２ミクロンのフィルターを用いて濾過して、不純物および汚染物質を除去してもよい。
したがって、一態様は、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を含む、医薬組成物を包含する。他の態様には、式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは医薬的に許容しうる塩を、医薬的に許容しうるキャリヤーまたは賦形剤と一緒に含む、医薬組成物が包含される。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用して、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害することができ、したがって、ウイルス細胞合胞体の機能を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
適応症および処置方法
本発明の化合物を利用して、ＲＳＶ融合タンパク質を阻害することができ、したがって、ウイルス細胞合胞体の機能を妨げることができる。したがって、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防に有用である。
本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、式Ｉの化合物の使用に関する。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
ＲＳＶ感染症に関連する疾患の処置または予防に有用な医薬品を調製するための式Ｉの化合物の使用は、本発明の対象である。
本発明は、とりわけ、ＲＳＶ感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
他の態様は、ＲＳＶ感染症の処置を必要としている哺乳類におけるＲＳＶ感染症の処置または予防方法であって、該方法が、前記哺乳類に、治療的に有効な量の式Ｉの化合物、その立体異性体、互変異性体、プロドラッグまたは医薬的に許容しうる塩を投与することを含む、前記方法を包含する。
併用療法
本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症の処置または予防のために、他の抗ウイルス性成分と組み合わせて用いることができる。
本発明は、以下の実施例を参照することによって、より十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは、本発明の範囲を制限するものと解釈すべきではない。
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＡＵＣ：曲線下面積
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察されるときの化合物の濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られるＡ亜型ＲＳＶ株
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
Ｐｈ：フェニル
ＰＫ：薬物動態
ＳＤＰＫ：単回投与薬物動態
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
本明細書で用いる略語は以下のとおりである：
μＬ：マイクロリットル
μｍ：マイクロメートル
μＭ：マイクロモル毎リットル
ＡＵＣ：曲線下面積
ＣＤ３ＯＤ：重水素化メタノール
ＣＤＣｌ３：重水素化クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＣ５０：ウイルスにより引き起こされるＣＰＥに対する最大保護効果の５０％が観察されるときの化合物の濃度
ｇ：グラム
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ：ヘルツ
ＩＣＲ：インプリンティング制御領域
Ｊ：結合定数
ＬＣ／ＭＳ：液体クロマトグラフィー／質量分析
ロング株(LongStrain)：ＡＴＣＣからカタログ番号ＶＲ−２６で得られるＡ亜型ＲＳＶ株
ｍｇ：ミリグラム
ＭＨｚ：メガヘルツ
ｍＬ：ミリリットル
ｍｍ：ミリメートル
ｍｍｏｌ：ミリモル
ＭＳ（ＥＳＩ）：質量分析（電子スプレーイオン化）
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｏｂｓｄ．：観測値
Ｐｈ：フェニル
ＰＫ：薬物動態
ＳＤＰＫ：単回投与薬物動態
Ｐｒｅｐ ＨＰＬＣ：分取高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
δ：化学シフト
ｐｐｍ：百万部あたりの部数
一般的実験条件
中間体および最終化合物は、以下の計測器のうち１つを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した：ｉ）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１システムおよびＱｕａｄ １２／２５カートリッジモジュール。ｉｉ）ＩＳＣＯコンビ−フラッシュクロマトグラフィー計測器。シリカゲルの銘柄および細孔径：ｉ）ＫＰ−ＳＩＬ ６０Å、粒径：４０〜６０μＭ；ｉｉ）ＣＡＳ登録番号：シリカゲル：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロンシリカゲル；ｉｉｉ）Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＬｔｄからのＺＣＸ、細孔：２００〜３００または３００〜４００。
中間体および最終化合物は、Ｘ ＢｒｉｄｇｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムまたはＳｕｎＦｉｒｅＴＭ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤＴＭ ３０×１００ｍｍ）カラムを用いて逆相カラムでの分取ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＣ／ＭＳスペクトルは、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ（ＷａｔｅｒｓＴＭ ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５−ＺＱ２０００）を用いて得た。標準的ＬＣ／ＭＳ条件は以下のとおりであった（実行時間６分）：
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
酸性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル中の０．１％ギ酸；
塩基性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．０１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル；
中性条件：Ａ：Ｈ２Ｏ；Ｂ：アセトニトリル。
質量スペクトル（ＭＳ）：一般に親質量を示すイオンのみを報告し、特記しない限り、引用した質量イオンは正の質量イオン（Ｍ＋Ｈ）＋である。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙで実施した。
マイクロ波で補助した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ Ｓｉｘｔｙで実施した。
ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ４００ＭＨｚを用いて得た。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
空気に敏感な試薬が関与する反応はすべて、アルゴン雰囲気下で実施した。試薬は、特記しない限り、供給業者から受領したままで、さらに精製することなく用いた。
以下の実施例は、上記スキームで概要を述べた一般的方法により調製した。それらは、本発明の意味を例示することを意図したものであるが、決して本発明の意味の範囲内の制限を示すものであるべきではない。
調製例
実施例１
５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
段階１：５−ニトロピリジン−２−カルボニトリルの調製
調製例
実施例１
５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル
段階１：５−ニトロピリジン−２−カルボニトリルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１２．０ｇ、５９．１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：４４８７−５９−６）およびシアン化銅（Ｉ）（７．９４ｇ、８８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間にわたり加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧濃縮して、８．０ｇの５−ニトロピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率は９０．８％であった）。
段階２：５−アミノピリジン−２−カルボニトリルの調製
段階２：５−アミノピリジン−２−カルボニトリルの調製
メタノール（１５０ｍＬ）中の５−ニトロピリジン−２−カルボニトリル（７．０ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭素上の１０％パラジウム（２．０ｇ）およびカルバミン酸（７．０ｇ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間にわたり加熱還流した後、得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を水（１５０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、５．１ｇの５−アミノピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率は９１．３％であった）。
段階３：５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
段階３：５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（８８０ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：３４５−１８−６）、５−アミノピリジン−２−カルボニトリル（１．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５５３３８−７３−３）およびカリウム２−メチルプロパン−２−オレート（１．１２ｇ、１０．０ ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ入れた。沈殿物を濾過により収集して、０．７ｇの５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率は５０．７％であった）。
段階４：５−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
段階４：５−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
メタノール（１０ｍＬ）中の５−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（６００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素保護下でラネーニッケル（２００ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、水素雰囲気下、室温において一晩攪拌した。得られた混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、１９０ｍｇの５−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率は３５．６％であった）。
段階５：５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
段階５：５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの調製
エタノール（１０ｍＬ）中の５−［（２−アミノ−４−クロロフェニル）アミノ］ピリジン−２−カルボニトリル（１９０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリメトキシエタン（６０２ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：７４９７４−５４−２）の混合物を、２時間にわたり加熱還流した。得られた反応混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル中の５０％酢酸エチル）により精製して、２００ｍｇの５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを得た（収率は８４．６％であった）。
段階６：ジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエートの調製
段階６：ジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエートの調製
乾燥トルエン（１５００ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２２．５ｇ、０．５６ｍｏｌ）の冷却懸濁液に、Ｎ２下、０℃〜１０℃の温度で攪拌しつつ、マロン酸ジメチル（９２ｇ、０．７ｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後、混合物を３０分間撹拌した。その後、得られた混合物に室温で乾燥トルエン（１０００ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロ−ピリジン（７５．０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ：１３０９１−２３−１）の溶液を滴下して加え、続いて、得られた混合物を一晩加熱還流した。反応の終了後、反応混合物を室温に冷却し、続いて氷水に注ぎ入れた後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５５ｇのジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエートを得た（収率は３８．６％であった）。
段階７：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテートの調製
段階７：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテートの調製
ジメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロパンジオエート（５．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１．５９ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）、水（０．３６ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１００ｍＬ）の混合物を、１００℃で８時間加熱した。反応混合物を冷却した後、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に洗浄した。組み合わせた水層を酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を組み合わせた後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて濾過し、減圧濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２．４ｇのメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテートを得た（収率は６１．２％であった）。
段階８：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエートの調製
段階８：メチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエートの調製
乾燥トルエン（１５００ｍＬ）中のメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）アセテート（３７ｇ、０．１８９ｍｏｌ）、ベンジル（トリエチル）アンモニウムクロリド（８６ｇ、１．２３３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（５３ｇ、０．３７８ｍｏｌ）の混合物を脱ガスした後、該混合物にパラホルムアルデヒド（３７ｇ、１．２３３ｍｏｌ）を数回に分けて加えた。反応混合物を８０℃で１時間にわたり加熱攪拌した。得られた混合物を室温に冷却した後、溶媒を除去した。残渣を氷水（１０００ｍＬ）に溶解した後、酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、２１．６ｇのメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエートを褐色固体として得た（収率は５５％であった）。
段階９：メチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
段階９：メチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムクロリド（１１．６ｇ、０．０７２ｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：４７９８７−９２−８）の脱ガスした溶液に、０℃のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．９ｇ、０．０７２ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した。その後、得られた混合物に乾燥テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のメチル２−（３−ニトロ−４−ピリジル）プロプ−２−エノエート（１０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、氷水に注ぎ入れ、続いて酢酸エチル（５００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、３．５ｇのメチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートを褐色固体として得た（収率は３３％であった）。
段階１０：メチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
段階１０：メチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートの調製
２００ｍＬのエタノール中のメチル１−（３−ニトロ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（３．５ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液を、炭素上の１０％パラジウム（３５０ｍｇ）の存在下、水素下（５０ｐｓｉ）の室温において６時間攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して、２．９ｇのメチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレートを得た（収率は９６％であった）。これを、さらに精製することなく次の段階の反応に用いた。
段階１１：スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
段階１１：スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
１００ｍＬの水中のメチル１−（３−アミノ−４−ピリジル）シクロプロパンカルボキシレート（２．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラフルオロホウ酸（６．６ｍＬ、水中に５０重量％）を加えた。混合物を３０分間にわたり加熱還流した後、室温に冷却した。その後、該混合物を重炭酸ナトリウムの添加によりｐＨ８に調整した。該反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、０．６ｇのスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンを得た（収率は２５％であった）。
段階１２：５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリルの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８７．０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリジンの調製
段階１２：５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリルの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリル（１５０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８７．０ｍｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９４ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより精製して、６５ｍｇの表題生成物を得た。
実施例２−１
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリジンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（１．６８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：２６４５２−８０−２）、メタンスルフィン酸ナトリウム（３．９６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ、純度８５％、ＣＡＳ Ｎｏ．：２０２７７−６９−４）およびテトラブチルアンモニウムクロリド（９１７ ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下で１５０℃において１時間加熱した。その後、得られた混合物を水（２０ｍＬ）と一緒に攪拌した。沈殿物を濾過により収集して、１．５９ｇの２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリジンを淡薄色固体として得た（収率は６１．５％であった）。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンの調製
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２，４−ビス（メチルスルホニル）ピリジン（１．４１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ニトロアニリン（１．０３ｇ、６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：８９−６３−４）および炭酸カリウム（８２８ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１６０℃で３０分間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した後、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の０〜８％メタノールで溶離）により精製して、８６４ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンを橙色固体として得たほか（収率は４４．０％であった）、２９４ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−４−（メチルスルホニル）ピリジン−２−アミンを得た（収率は１５．０％であった）。
段階３：４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
段階３：４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ベンゼン−１，２−ジアミンの調製
エタノール（３０ｍＬ）中のＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミン（８３９ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（水中の懸濁液１．０ｇ）およびヒドラジン水和物（１．５ｍＬ、８５％水溶液）の混合物を、室温で一晩攪拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液をブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、６６０ｍｇの４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ベンゼン−１，２−ジアミンを得た（収率は８６．５％であった）。
段階４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
段階４：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールの調製
４−クロロ−Ｎ１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］ベンゼン−１，２−ジアミン（２９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−１，１，１−トリエトキシエタン（８５２ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を石油エーテル（４０ｍＬ）と一緒に攪拌した。沈殿物を濾過により収集して、３００ｍｇの５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを褐色固体として得た（収率は８４．３％であった）。
段階５：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムの混合物を、８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を、濾過した後に減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２０ｍｇの表題生成物を淡褐色固体として得た。
実施例２−２
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、メタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにエタンスルフィン酸ナトリウム（ＣＡＳ Ｎｏ．：２００３５−５９−４）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例３
エチル（４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセテート
段階１：エチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートの調製
段階５：１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（１５０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムの混合物を、８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を、濾過した後に減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１２０ｍｇの表題生成物を淡褐色固体として得た。
実施例２−２
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、メタンスルフィン酸ナトリウムの代わりにエタンスルフィン酸ナトリウム（ＣＡＳ Ｎｏ．：２００３５−５９−４）を用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例３
エチル（４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセテート
段階１：エチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル（４−アミノフェニル）アセテート（２０５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５４３８−７０−０）、４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼン（２００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびエチル−ジイソプロピル−アミン（０．８０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で１２時間加熱した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。粗製エチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートを、さらに精製することなく次の段階に直接用いた。
段階２：エチル｛４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセテートの調製
段階２：エチル｛４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセテートの調製
エチル｛４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセテートを、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンの代わりにエチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートを用いることにより、実施例２−１の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールと同様に調製した。
段階３：エチル（４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセテートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル｛４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセテート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌した後、１０％塩酸の添加によりｐＨ７に中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例４−１
１’−［（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
段階３：エチル（４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセテートの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（８８ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（５５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した後、反応混合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のエチル｛４−［５−クロロ−２−（クロロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル］フェニル｝アセテート（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。該混合物を３０分間撹拌した後、１０％塩酸の添加によりｐＨ７に中和した。得られた混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例４−１
１’−［（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンの調製
４−クロロ−２−ニトロアニリン（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、ヨードベンゼン（２．０４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５９１−５０−４）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（２３１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６．５２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）の混合物を含有する密封バイアルを、アルゴンでのパージおよび再充填の後、１２０℃で一晩加熱した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣をフラッシュカラム（石油中の０〜５０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１．８９ｇの４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンを褐色粘性オイルとして得た（収率は７５．６％であった）。
段階２：１’−［（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例４−２
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりにエチル４−ブロモベンゾエート（ＣＡＳ Ｎｏ．：５７９８−７５−４）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−３
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンの調製
段階２：１’−［（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−アミンの代わりに４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンを用いることにより、実施例２−１と同様に調製した。
実施例４−２
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりにエチル４−ブロモベンゾエート（ＣＡＳ Ｎｏ．：５７９８−７５−４）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−３
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の２−クロロ−５−ブロモ−ピリジン（９．８０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５３９３９−３０−３）およびナトリウムメタンチオレート（５．２５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５１８８−０７−８）の混合物を、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮して、５−ブロモ−２−（メチルスルファニル）ピリジンと２，５−ビス（メチルスルファニル）ピリジンの混合物を得た。これを、次の段階に直接用いた。
ジクロロメタン（８０ｍＬ）中の上記混合物の冷却溶液に、３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸（３０．２ｇ、１７５ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。その後、反応混合物を、濾過した後に１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮して、９．２６ｇの粗製５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを得た（収率は７８．４％であった）。これを、精製することなく次の段階に直接用いた。
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−４
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：３４８９６−８０−５）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−５
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：３４６６−３２−８）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−６
メチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりにメチル３−ブロモベンゾエート（ＣＡＳ Ｎｏ．：６１８−８９−３）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−７
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび３−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．：６９５２−５９−６）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−８
１’−｛［１−（３−アセチルフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび１−（３−ブロモフェニル）エタノン（ＣＡＳ Ｎｏ．：２１４２−６３−４）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−９
１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：１３４７２−８５−０）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例５−１
１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンの調製
段階２：１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）ピリジンを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−４
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−３−（メチルスルホニル）ベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：３４８９６−８０−５）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−５
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：３４６６−３２−８）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−６
メチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート
表題化合物を、ヨードベンゼンの代わりにメチル３−ブロモベンゾエート（ＣＡＳ Ｎｏ．：６１８−８９−３）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−７
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび３−ブロモベンゾニトリル（ＣＡＳ Ｎｏ．：６９５２−５９−６）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−８
１’−｛［１−（３−アセチルフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび１−（３−ブロモフェニル）エタノン（ＣＡＳ Ｎｏ．：２１４２−６３−４）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例４−９
１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−クロロ−２−ニトロアニリンおよびヨードベンゼンの代わりに４−クロロ−１−フルオロ−２−ニトロベンゼンおよび５−ブロモ−２−メトキシピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：１３４７２−８５−０）を用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
実施例５−１
１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンの調製
５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミンを、ヨードベンゼンの代わりに３−ブロモ−５−ヨードピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：２３３７７０−０１−９）を用いることにより、実施例４−１の４−クロロ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンと同様に調製した。
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンの調製
段階２：Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンの調製
ジメチルスルホキシド（４．０ｍＬ）および水（０．８ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）ピリジン−３−アミン（３２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、メタンスルフィン酸ナトリウム（２４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、純度８５％、ＣＡＳ Ｎｏ．：２０２７７−６９−４）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｌ−ピロリジン−２−カルボン酸（２３．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および水酸化ナトリウム（８．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下、１５０℃で１時間加熱した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（石油中の０〜３０％酢酸エチルで溶離）により精製して、１５６ｍｇのＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを褐色固体として得た（収率は４７．９％であった）。
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、エチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートの代わりにＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを用いることにより、実施例３−１と同様に調製した。
実施例５−２
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−ブロモ−５−ヨードピリジンの代わりに２，６−ジブロモピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：６２６−０５−１）を用いることにより、実施例５−１と同様に調製した。
実施例５−３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−ブロモ−５−ヨードピリジンの代わりに１，３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：６１５−５９−８）を用いることにより、実施例５−１と同様に調製した。
実施例６−１
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のエチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例４−２）の溶液を、室温において水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（４ｍＬ）と一緒に２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＜７に酸性化した。沈殿物を濾過により収集した後、減圧乾燥して、１７８ｍｇの表題生成物を得た。
実施例６−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
表題化合物を、エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの代わりにメチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（実施例４−６）を用いることにより、実施例６−１と同様に調製した。
実施例６−３
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
段階１：エチル４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの調製
段階３：１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
表題化合物を、エチル｛４−［（４−クロロ−２−ニトロフェニル）アミノ］フェニル｝アセテートの代わりにＮ−（４−クロロ−２−ニトロフェニル）−５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−アミンを用いることにより、実施例３−１と同様に調製した。
実施例５−２
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−ブロモ−５−ヨードピリジンの代わりに２，６−ジブロモピリジン（ＣＡＳ Ｎｏ．：６２６−０５−１）を用いることにより、実施例５−１と同様に調製した。
実施例５−３
１’−（｛５−クロロ−１−［３−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、３−ブロモ−５−ヨードピリジンの代わりに１，３−ジブロモ−５−メチルベンゼン（ＣＡＳ Ｎｏ．：６１５−５９−８）を用いることにより、実施例５−１と同様に調製した。
実施例６−１
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
テトラヒドロフラン（４ｍＬ）中のエチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、実施例４−２）の溶液を、室温において水酸化リチウムの１Ｍ水溶液（４ｍＬ）と一緒に２時間攪拌した。得られた混合物を減圧濃縮して有機溶媒を除去した後、１Ｎ塩酸でｐＨ＜７に酸性化した。沈殿物を濾過により収集した後、減圧乾燥して、１７８ｍｇの表題生成物を得た。
実施例６−２
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
表題化合物を、エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの代わりにメチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（実施例４−６）を用いることにより、実施例６−１と同様に調製した。
実施例６−３
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸
段階１：エチル４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの調製
エチル４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートを、ヨードベンゼンの代わりにエチル４−アミノベンゾエートを用いることにより、実施例４−１と同様に調製した。
段階２：４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸の調製
表題化合物を、エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの代わりにエチル４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートを用いることにより、実施例６−１と同様に調製した。
実施例７
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンズアミド
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例４−２）およびメタノール中の７Ｎアンモニア溶液の混合物を、マイクロ波照射下、９０℃で４時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例８
１’−｛［５−クロロ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン中の１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例４−９）および三臭化ホウ素（ＣＡＳ Ｎｏ．：５９６７−３７−３）の混合物を、２時間にわたり加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例９−１
１’−（｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
段階２：４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸の調製
表題化合物を、エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートの代わりにエチル４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエートを用いることにより、実施例６−１と同様に調製した。
実施例７
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンズアミド
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、実施例４−２）およびメタノール中の７Ｎアンモニア溶液の混合物を、マイクロ波照射下、９０℃で４時間加熱した。得られた混合物を減圧濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４．０ｍｇの表題生成物を得た。
実施例８
１’−｛［５−クロロ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ジクロロメタン中の１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（実施例４−９）および三臭化ホウ素（ＣＡＳ Ｎｏ．：５９６７−３７−３）の混合物を、２時間にわたり加熱還流した。得られた混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例９−１
１’−（｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
段階１：メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートの調製
氷水浴中で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のメチル５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（７．５６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：１０５１７−２１−２）および水素化ナトリウム（１．７０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ、鉱油中の純度６０％）の懸濁液に、ベンゼンスルホニルクロリド（６．１ｍＬ、４７．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：９８−０９−９）を滴下して加えた。室温で２時間攪拌後、混合物を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れた。得られた沈殿物を濾過により収集し、これを石油エーテル（５０ｍＬ）で洗浄した後、減圧乾燥して、１１．６ｇのメチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレートを淡白色固体として得た（収率は９２％であった）。
段階２：［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
段階２：［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
０℃のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウム（１．９ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、メチル５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１１．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）を数回に分けて加えた。室温で３時間攪拌後、得られた混合物をメタノールで急冷し、続いてセライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧濃縮して、９．７ｇの［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを褐色オイルとして得た（収率は９１％であった）。
段階３：［６−クロロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
段階３：［６−クロロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールの調製
アセトニトリル（２５ｍＬ）中の［５−クロロ−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（６４２ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃の１−ヨードピロリジン−２，５−ジオン（４５０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：５１６−１２−１）を徐々に加えた。得られた混合物を０℃で１時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラムにより精製して、［６−クロロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノールを得た。
段階４：｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
段階４：｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）中の［６−クロロ−３−ヨード−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル］メタノール（４４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ Ｎｏ．：１４９１０４−８８−１）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で２時間加熱した。得られた混合物を水（５０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をフラッシュカラム（ジクロロメタン中の２％メタノールで溶離）により精製して、３８１ｍｇの｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノールを得た（収率は８０．０％であった）。
段階５：１’−（｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（３８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のメタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、得られた混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、該溶液にナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（７７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ）と処理した。室温で３０分間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例９−２
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸の代わりに３−メタンスルホニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．：３７３３８４−１８−０）を用いることにより、実施例８−１と同様に調製した。
生物学的実施例
実施例４０ ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、９６ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、１ウェルあたり６×１０３細胞を播種する。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、６日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させる。６日後、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
段階５：１’−（｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オンの調製
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−イル｝メタノール（３８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の冷却溶液に、０℃のメタンスルホニルクロリド（１００ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６２ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌後、得られた混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、続いて水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮した。残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、該溶液にナトリウム２−メチルプロパン−２−オレート（７７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩攪拌後、得られた混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥し、続いて減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（２ｍＬ、テトラヒドロフラン中に１Ｍ）と処理した。室温で３０分間攪拌後、混合物を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、表題生成物を得た。
実施例９−２
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
表題化合物を、４−メタンスルホニルフェニルボロン酸の代わりに３−メタンスルホニルフェニルボロン酸（ＣＡＳ Ｎｏ．：３７３３８４−１８−０）を用いることにより、実施例８−１と同様に調製した。
生物学的実施例
実施例４０ ウイルス細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイ：
化合物の抗ＲＳＶ活性を測定するために、９６ウェルプレートにおいて、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有するダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に、１ウェルあたり６×１０３細胞を播種する。翌日、細胞を、１ウェルあたり全体積２００μＬのハーフログの連続希釈化合物の存在下で、６日後に約８０〜９０％の細胞変性効果をもたらすのに十分なＲＳＶロング株（ＡＴＣＣ）に感染させる。６日後、Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｉｎｇ ｋｉｔ−８（Ｄｏｊｉｎｄｏ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を用いて細胞の生存力を評価する。４５０ｎｍでの吸光度および６３０ｎｍでの基準を測定して、５０％有効濃度（ＥＣ５０）を決定する。
本発明の化合物を、それらの抗ＲＳＶ活性および本明細書中に記載する活性化に関し試験した。実施例を上記アッセイで試験し、約０．０００１μＭ〜約１０μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。式（Ｉ）の他の特定の化合物は、約０．０００１μＭ〜約０．１μＭのＥＣ５０を有することを見いだした。
ＣＰＥアッセイの結果を表１に挙げる。
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
実施例Ａ
以下の組成の錠剤を生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
実施例Ｂ
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
以下の組成のカプセルを生産するために、式Ｉの化合物を、それ自体が公知の方法で活性成分として用いることができる：
Claims (16)
- 式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容しうるその塩
Ｗは、窒素または−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はハロゲンであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はハロゲンであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシである］。 - 請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｗは、窒素または−ＣＦであり；
Ｘは、窒素または−ＣＲ１０であり、
但し、
Ｘが−ＣＲ１０である場合、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はクロロであり、Ｒ３は水素であり［式中、Ｒ１０はメチルスルホニルフェニルである］；
Ｘが窒素である場合、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素であり、Ｒ３は
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシである］。 - 請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｒ６は、水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル−ＣｙＨ２ｙ−、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり［式中、ｙは０〜６である］；
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。 - 請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、クロロであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロプロピルを形成し；
Ｒ６は、水素またはメチルであり；
Ｒ７は、水素、アミノカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルメチル、メチルカルボニル、メチルスルホニル、カルボキシ、またはシアノであり；
Ｒ８は、メトキシ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、シアノ、またはヒドロキシであり；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、窒素である］。 - 請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、ハロゲンであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、窒素であり；
Ｘは、−ＣＲ１０［式中、Ｒ１０はＣ１−６アルキルスルホニルフェニルである］である］。 - 請求項１に記載の化合物または医薬的に許容しうるその塩
［式中、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、カルボキシフェニルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それらが付着している炭素原子と一緒に、シクロアルキルを形成し；
Ｗは、−ＣＲ９［式中、Ｒ９はハロゲンである］であり；
Ｘは、窒素である］。 - 以下から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物
５−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ピリジン−２−カルボニトリル；
１’−（｛５−クロロ−１−［２−（メチルスルホニル）ピリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（エチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
エチル（４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝フェニル）アセテート；
１’−［（５−クロロ−１−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）メチル］スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
エチル４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
メチル３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾエート；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝ベンゾニトリル；
１’−｛［１−（３−アセチルフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［６−（メチルスルホニル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛５−クロロ−１−［３−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
４−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
３−｛５−クロロ−２−［（２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
４−｛５−クロロ−２−［（６’−フルオロ−２’−オキソスピロ［シクロプロパン−１，３’−インドール］−１’（２’Ｈ）−イル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝安息香酸；
１’−｛［５−クロロ−１−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］メチル｝スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；
１’−（｛６−クロロ−３−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン；および
１’−（｛６−クロロ−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝メチル）スピロ［シクロプロパン−１，３’−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン。 - 以下の反応を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の調製方法
（ａ）式（Ａ）の化合物
（ｂ）式（Ｂ）の化合物
これに関し、Ｒ１〜Ｒ５、Ｒ１０、ＷおよびＸは、請求項１〜６のいずれか一項で定義したとおりである。 - 治療的に活性な物質として用いるための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物および治療的に不活性なキャリヤーを含む、医薬組成物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための医薬品を調製するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項８の方法に従って製造された場合の、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
- 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置または予防方法であって、該方法が、有効量の請求項１〜７のいずれか一項で定義した化合物を投与することを含む、前記方法。
- 上記のような発明。
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