JP2016522228A - がんの処置のための、ro5503781及びカペシタビンの組み合わせ - Google Patents
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Abstract
Description
(A)
p53/MDM2相互作用のアンタゴニストである4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸(化合物A)、及び(ii)抗悪性腫瘍活性を有するフルオロピリミジンカルバメートであるカペシタビン(capecitabine)を含む薬学的組成物、を含む(i)薬学的組成物を投与することによる、がんの処置方法に関する。それは、細胞内で、抗悪性腫瘍薬である5−フルオロウラシルに変換される、5’−デオキシ−5−フルオロウリジン(5’−DFUR)の経口投与全身性プロドラッグである。カペシタビンは、Xeloda(登録商標)というブランド名でRoche Laboratoriesにより米国内で販売されている。カペシタビンの化学名は5’−デオキシ−5−フルオロ−N−[(ペンチルオキシ)−カルボニル]−シチジンであり、以下の構造式を有する。
[用量強度(mg/m2/週)]×[BSA(m2)]×[処置サイクルにおける週数]。
化合物A及びカペシタビン製剤は、次の通りである。明示的に示されなければ、以下に記載される量は濃度[mg/ml]である。化合物Aは、10mg/ml及び12.5mg/mlの濃度で使用される。カペシタビンは、12.5mg/ml、25mg/ml及び50mg/mlの濃度で使用される。化合物A及びカペシタビンのためのビヒクル溶液は、次の通りである:
化合物Aのためのビヒクル溶液
クルセル(Klucel)LF:20.0mg/mL
Tween 80:1.0mg/mL
メチルパラベン:0.9mg/mL
プロピルパラベン:0.1mg/mL
注射用水:1.0mlまで加える(Qs)
カペシタビンの経口懸濁液のためのビヒクル溶液
クルセル(Klucel)LF:20.0mg/mL
ポリソルベート80:1.0mg/mL
メチルパラベン:0.9mg/mL
プロピルパラベン:0.1mg/mL
精製水:1.0mlまで加える(Qs)
1.ビヒクルを保存用冷蔵庫から取り出す。
2.調製のため、化合物A粉末のバイアルを1つ取り出す。ラベルに示されたビヒクルの量を添加する。調製を容易にするため、まず少量のビヒクルを添加して粉末を湿らせ、そして残りのビヒクルを添加することが推奨される。マグネット回転子で30分間低速で又はボルテックスで、粉末が完全に湿り、かつ懸濁されるまで、懸濁液を投与前に混合する。必要に応じ、粉末が湿るように、混合過程において、スパチュラを定期的に使用する。
3.投与に使用されるまで混合し続ける。
上記は全て経口用量である。
効果を示すデータは、腫瘍体積平均±標準誤差(SEM)でグラフに示された。加えて、処置群の腫瘍体積は、式:100×((T−T0)/(C−C0))を用いて、コントロール群の腫瘍体積に対するパーセンテージ(%T/C)で示され、ここで、Tは、実験中の特定の日における処置群の腫瘍体積平均を示し、T0は、処置の第1日目における同群の腫瘍体積平均を示し;Cは、実験中の特定の日におけるコントロール群の腫瘍体積平均を示し、そして、C0は、処置の第1日目における同群の腫瘍体積平均を示す。
上記研究において、化合物Aは、80mg/kg qd×5及び100mg/kg qweeklyレジメンにおいて、それぞれ、62%(p<0.001)、55%(p<0.001)の単剤療法抗腫瘍活性を示し、そして、23%(p<0.0001)、17%(p<0.0001)の単剤療法生存期間延長を示した。カペシタビンは、200mg/kg qd及び400mg/kg qdレジメンにおいて、それぞれ、72%(p<0.001)、40%(p<0.0001)及び88%(p<0.001)、49%(p<0.0001)の単剤療法抗腫瘍活性[(TGI及び生存期間延長(ILS)]を示した。
Claims (15)
- がん、特に、乳房、結腸、結腸直腸、肺、及び膵臓の腫瘍、肉腫、又は、急性骨髄性白血病(AML)のような白血病等の固形腫瘍及び/又は血液系腫瘍の、同時の又は連続した処置のための、a)化合物Aを含む第1の成分;及びb)カペシタビンを含む第2の成分を含む、薬学的製品。
- カペシタビンが14日間、1日に2回、約800から約1500mg/m2で投与される、請求項1に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の用量が、最長約7日間、毎日、約400mg/日から約1600mg/日の量であり、その後に最長約21日間の休止期間が続き、前記投与が28日処置サイクルの第1日目に開始される、請求項2に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の用量が、最長約3日間、毎日、約400mg/日から約3200mg/日の量であり、その後に最長約23日間の休止期間が続き、前記投与が28日処置サイクルの第1日目に開始される、請求項2に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸の用量が、週1回、約800mg/日から約3000mg/日の量であり、その後に最長約23日間の休止期間が続き、前記投与が28日処置サイクルの第1日目に開始される、請求項2に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸が、約400mg/日から約1500mg/日の量で投与される、請求項2に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸が、約1000mg/日から約2500mg/日の量で投与される、請求項2に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸が、約1250mg/日から約1800mg/日の量で投与される、請求項2に記載の製品。
- 処置サイクルが約12サイクルを上限に28日毎に繰り返される、請求項3に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸が、週毎の28日サイクルの毎週第1、7、15日目に投与される、請求項2〜8の何れか一項に記載の製品。
- 4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸が、28日毎に、毎週5日間、1日1回投与される、請求項2〜8の何れか一項に記載の製品。
- (a)カペシタビンを含む有効成分の1以上の経口単位用量形態を含む第1の成分、及び(b)の4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ-安息香酸を含む第2の成分、を含むキット。
- 患者が、14日間、1日に2回、約800〜1500mg/m2のカペシタビンを投与し得るように、第1の成分が十分な単位数を含み、かつ、患者が、最長5日間、1日あたり約400〜3000mgの4−{[(2R,3S,4R,5S)−4−(4−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−3−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニル)−4−シアノ−5−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−2−カルボニル]−アミノ}−3−メトキシ−安息香酸を投与し得るように、第2の成分が十分な用量数を含む、請求項12に記載のキット。
- がんに罹患した患者を処置する方法であって、前記患者に請求項1〜11の何れか一項に記載の薬学的製品の治療上有効量を投与することを含む、方法。
- 本願明細書に実質的に記載された、新規の組み合わせ、組成物、及び使用。
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