CN105307660A - 用于癌症治疗的ro5503781和卡培他滨的组合 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于同时或依序治疗癌症的药物产品，其包含a)包含式(A)化合物的第一组分和b)包含卡培他滨的第二组分；包含所述产品的试剂盒以及通过给药所述产品治疗癌症患者的方法。

Description

用于癌症治疗的RO5503781和卡培他滨的组合
技术领域
本发明涉及癌症治疗的方法，其通过给药(i)含有下式化合物的药物组合物和(ii)含有卡培他滨的药物组合物，
所述化合物为4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸(化合物A)，其为一种p53/MDM2相互作用的拮抗剂；所述卡培他滨为具有抗肿瘤活性的氟嘧啶氨基甲酸酯。卡培他滨为5’-脱氧-5-氟尿苷(5’-DFUR)的口服给药的全身性前药，其在细胞内转化成5-氟尿嘧啶，即一种抗肿瘤药。卡培他滨在美国由RocheLaboratories以商标上市。卡培他滨的化学名为5’-脱氧-5-氟-N-[(戊基氧基)-羰基]-胞苷且具有下列结构式：
卡培他滨受美国专利(包括美国专利4,966,891和5,472,949)保护。用于制备卡培他滨的改善方法还由美国专利5,453,497和5,476,932以及2003年12月22日提交的申请USSN60/532,266教导。化合物A披露于WO2011/098398和美国专利8,354,444中。包含化合物A的具体药物制剂还披露于国际专利申请PCT/EP2014/050974中。在必要的范围内，通过引用的方式将前述专利和申请中的任一项和全部并入本文。本发明还涉及含有两种上述组合物的试剂盒。
背景技术
p53是可活化调控细胞周期及细胞凋亡中所涉及的基因组(apanelofgenes)的转录因子。在细胞水平上，p53是由MDM2严格调控的有效细胞周期抑制剂。MDM2与p53形成反馈控制环路(feedbackcontrolloop)。MDM2可结合p53且抑制其反式活化(transactivate)p53调控基因的能力。此外，MDM2介导p53的泛素依赖性降解。p53可活化MDM2基因的表达，由此升高MDM2蛋白的细胞浓度。该反馈控制环路确保在正常增殖细胞中使MDM2和p53二者都保持在低水平。MDM2还是在细胞周期调控中起到主要作用的E2F的辅因子。
在许多癌症中MDM2与p53(E2F)的比率失调。举例而言，已显示在pl6INK4/pl9ARF基因座中经常出现的分子缺陷影响MDM2蛋白降解。在肿瘤细胞中用p53-MDM2途径的活化抑制MDM2-p53相互作用，这将导致p53的积累(accumulation)、细胞周期停滞和/或细胞凋亡。已通过使用抑制MDM2-p53相互作用的不同大分子工具(例如小分子、反义寡核苷酸、肽)显示作为策略的p53/MDM2拮抗作用的可行性。
具体实施方式
本发明涉及治疗罹患癌症的患者的方法，其包括同时或依序向患者给药第一组分和第二组分，所述第一组分由含有治疗有效量的4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的化合物(化合物A)或所述化合物的药用盐或酯作为活性成分的药物组合物组成，所述第二组分由含有治疗有效量的卡培他滨的药物组合物组成。
该化学治疗性化合物的组合具体用于结肠癌的治疗。
意外地发现，给药本发明的两种组分产生改善的抗肿瘤效果，其显著优于单独给药每种化合物所获得的结果。也就是说，与任一种组分单独给药相比，给药本发明的两种组分产生改善的治疗指数(即，更好的功效)，而没有毒性的显著增加。可选择地，本发明允许减少至少一种组分的量(与通常在单一疗法中给予的量相比)，同时保持期望的治疗指数。在优选的实施方案中，减少两种组分的量(与通常在单一疗法中给予的量相比)，得到降低的毒性，同时仍保留期望的治疗指数。
在一个实施方案中，本发明涉及药物产品，其包含：a)包含化合物A的第一组分；和b)包含卡培他滨的第二组分，用于同时或依序治疗癌症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细胞性白血病(AML)。
在另一个实施方案中，本发明提供化合物A和卡培他滨，用于同时或依序治疗癌症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细胞性白血病(AML)。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗罹患癌症的患者的方法，其包括与卡培他滨一起向患者给药化合物A；所述化合物A的量为约400至约3200mg/天，或约400至约1600mg/天，或约1000至约2500mg/天，或约1250至约1800mg/天，给药期为至多约7天，优选每周一次或至多约5天，更优选每周一次，在28天治疗周期的第1-3天或第1-5天给药，随后是约21至约23天优选至多约23天的休息期；与化合物A组合的卡培他滨的量为约800-1500mg/m2，每天两次，历时14天。
虽然约14至约28天之间任何位置处的周期都是预期的，但是优选治疗周期过程是约28天。只要肿瘤仍在控制下且方案是临床耐受的，就重复该治疗周期。
化合物A的剂量可按体表面积(“BSA”)适应性剂量(mg/m2/天)或按照坪剂量(flatdosing)(mg/天)施用。化合物A可按单一剂量每天给药或分成多个日剂量给药。
以平方米("m2")计的患者的身体测量范围通常为约1.4m2至约2.2m2。因此，使用BSA适应性剂量，在治疗周期中所要递送的化合物A的总量(mg)将会如下计算：
[剂量强度(mg/m2/周)]x[BSA(m2)]x[治疗周期的周数]。
对于与化合物A组合的卡培他滨，优选的剂量为800-1500mg/m2，每天两次，历时14天。
在一个实施方案中，在每周给药的治疗周期中的第1-5天，每天给药化合物A，持续约5天，随后是23天的休息期(“5+/23-“)。化合物A每天给药，以每天一次或两次(bid)优选每天一次给药。以口服单位剂量形式向患者给药化合物，最优选以片剂形式给药。
优选地，每28天重复一次每周5天治疗时间表，或者只要肿瘤仍在控制下或消退中且患者耐受治疗方案，一旦达到从毒性中恢复所容许的程度，就重复每周5天治疗时间表。优选地，这些治疗周期重复总共至多约12个周期。
在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约3000mg/天，持续至多约3天。
在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约1500mg/天，持续至多约5天。
在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-5天每天给药化合物A，化合物A的量为约800至约3000mg/天，持续至多约5天。
在另一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1、7、15天每天给药化合物A，化合物A的量为每周约800至约3200mg/天。
在另一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1、7、15天每天给药化合物A，化合物A的量为每周约1250至约1800mg/天。
在一个实施方案中，在每周给药的28天周期中的第1-7天每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约1600mg/天，持续至多约7天。
在一个实施方案中，每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约1600mg/天，持续至多约7天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
在一个实施方案中，每天给药化合物A，化合物A的量为约400至约3200mg/天，持续至多约3天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
在一个实施方案中，每周一次给药化合物A，化合物A的量为约800至约3000mg/天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
在一个实施方案中，以约400mg/天至约1500mg/天给药化合物A。
在一个实施方案中，以约1000mg/天至约2500mg/天给药化合物A。
在一个实施方案中，以约1250mg/天至约1800mg/天给药化合物A。
在一个实施方案中，根据实施例1的第6、7、8或9治疗组，同时或依序给药化合物A和卡培他滨。
在一个实施方案中，提供了试剂盒，其包含：(a)第一组分，其含有一种或多种包含卡培他滨的活性成分的口服单位剂量形式，和(b)第二组分，其包含4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸。在该实施方案中，优选地，第一组分含有足够数量的单位，从而使得患者可每天两次给药约800-1500mg/m2卡培他滨，历时14天的时间，并且第二组分含有足够数量的剂量，从而使得患者可每天给药约400-3000mg4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，持续至多5天的时间。
本文使用的缩写如下：
x次数
po口服
bid每天两次
wk周
qd每天一次
qdx5每天一次持续五天
qweekly或
1x/wk每周一次
BWL体重减轻
SD标准偏差
选择LoVo细胞系用于植入小鼠中，因为它是缺少MDM2扩增或过表达，且由此被认为是更反映感兴趣的结肠直肠癌患者群体的临床现实的p53野生型细胞系。
本发明可通过如下文实施例所示的受控制临床前动物研究来示例说明，其详细描述本发明而没有限制。
实施例
实施例1
化合物A和卡培他滨制剂如下。如果没有另外明确说明，下文提供的量为浓度[mg/ml]。化合物A以10mg/ml至12.5mg/ml的浓度使用。卡培他滨以12.5mg/ml、25mg/ml和50mg/ml的浓度使用。化合物A和卡培他滨的媒介物溶液如下：
化合物A的媒介物溶液
KlucelLF：20.0mg/mL
Tween80：1.0mg/mL
对羟基苯甲酸甲酯：0.9mg/mL
对羟基苯甲酸丙酯：0.1mg/mL
注射用水：适量至1.0ml
卡培他滨的口服悬浮液的媒介物溶液
KlucelLF：20.0mg/mL
聚山梨酯80：1.0mg/mL
对羟基苯甲酸甲酯：0.9mg/mL
对羟基苯甲酸丙酯：0.1mg/mL
纯净水：适量至1.0ml
化合物A以给药之前用于构建的粉末形式提供。所述粉末可在室温保存。构建之前即时制备媒介物溶液，或者如果较早制备，在2-8℃保存。
构建说明：
1.从储存冰箱中取出媒介物。
2.取一小瓶化合物A粉末用于构建。添加标签上标示的媒介物的量。为了更容易构建，推荐首先添加小份的媒介物以润湿粉末，然后添加剩余量的媒介物。使用磁棒在低速混合悬浮液30分钟或将其涡旋(vortex)直至粉末充分湿润并在给药前悬浮。如果需要，在混合过程中使用刮刀帮助周期性地润湿粉末。
3.继续混合，但在给药时停止(withdraw)。
卡培他滨悬浮液在制备后应当在2-8℃储存。当制备该悬浮液时，需要良好的混合(搅拌持续至少30min)。当给予悬浮液时应当继续搅拌。
在研究中使用下列治疗组
1.媒介物对照qdx5po+qdx14po
2.化合物A80mg/kgqdx5po
3.化合物A100mg/kgqweeklyx3po
4.卡培他滨200mg/kgqdx14po
5.卡培他滨400mg/kgqdx14po
6.化合物A80mg/kgqdx5+
卡培他滨200mg/kgqdx14
7.化合物A80mg/kgqdx5+
卡培他滨400mg/kgqdx14
8.化合物A100mg/kgqweeklyx3+
卡培他滨200mg/kgqdx14
9.化合物A100mg/kgqweeklyx3+
卡培他滨400mg/kgqdx14
表1.：功效概述
上述所有给药均为口服(peros)。
肿瘤生长抑制(TGI)和生存/寿命延长(ILS)的评估
功效数据图解表示为平均肿瘤体积±平均值的标准误差(SEM)。此外，治疗组的肿瘤体积呈现为对照组的肿瘤体积的百分数(％T/C)，使用下式：100x((T-T0)/(C-C0))，其中T表示实验过程中具体某天治疗组的平均肿瘤体积，T0表示治疗第一天同一治疗组的平均肿瘤体积；C表示实验过程中具体某天对照组的平均肿瘤体积，且C0表示治疗第一天同一对照组的平均肿瘤体积。
肿瘤体积(以立方毫米计)使用椭球体式(ellipsoidformula)计算：(Dx(d2))/2，其中"D"表示肿瘤的大直径且"d"表示小直径。在一些情况下，肿瘤消退和/或肿瘤体积的百分数变化使用下式计算：((T-T0)/T0)x100，其中‘T’表示具体某天治疗组的平均肿瘤体积，且‘T0’表示治疗开始时同一治疗组的平均肿瘤体积。
统计分析通过秩和检验和单因素方差分析(Anova)和事后Bonferronit检验(SigmaStat,version2.0,JandelScientific,SanFrancisco,CA,USA)确定。当概率值(p)为≤0.05时，组间差异被认为是显著的。
为了生存评估，寿命延长(ILS)的百分数如下计算：100x[(治疗组生存天数中值-对照组生存天数中值)/对照组生存天数中值]。生存中值采用KaplanMeier生存分析确定。治疗组中的生存与媒介物组进行统计学比较，并且使用对数秩检验(GraphPadPrism,LaJolla,CA,USA)完成组间生存对比。当概率值(p)为≤0.05时，组间差异被认为是显著的。
对于80mg/kg化合物A+400mg/kg卡培他滨组(arm)，有2个部分肿瘤消退；对于100mg/kg化合物A+200mg/kg卡培他滨组，有2个部分肿瘤消退；而对于100mg/kg化合物A+400mg/kg卡培他滨组，有6个部分肿瘤消退和一个总体肿瘤消退。
结果的讨论
在上述研究中，化合物A分别给出单一疗法抗肿瘤活性，并且对于80mg/kgqdx5和100mg/kg每周一次给药方案，生存率分别为62％(p<0.001)、23％(p<0.0001)和55％(p<0.001)、17％(p<0.0001)。卡培他滨具有单一药物抗肿瘤活性[(TGI和生存(ILS)]，其中对于200mg/kgqd和400mg/kgqd给药方案，分别为72％(p<0.001)、40％(p<0.0001)和88％(p<0.001)、49％(p<0.0001)。
在组合中，化合物A80mg/kgqdx5+卡培他滨200mg/kgqd给出87％TGI(p<0.001)和40％ILS(p<0.0001)结果。化合物A与卡培他滨400mg/kgqd的组合给出95％(其中2/10部分消退(p<0.001))且致使49％(p<0.0001)生存。
化合物A100mg/kg每周一次+卡培他滨200mg/kgqd给出94％TGI(其中2/10部分消退(p<0.001))和77％ILS(p<0.0001)。对于与卡培他滨400mg/kgqd组合的化合物A200mg/kg，消退占优势(>100％)，其中6/10部分消退且1/10完全消退(p<0.001)，且109％ILS(p<0.0001)生存。
上述研究的统计学交叉对比显示，80mg/kgqdx5化合物A+卡培他滨双重治疗(doublet)的TGI和ILS并不显著优于其相关的卡培他滨单一疗法组。100mg/kg每周一次化合物A+卡培他滨200mg/kg双重治疗的TGI和ILS显著优于两个相关的单一疗法组。100mg/kg每周一次化合物A+卡培他滨400mg/kg双重治疗的TGI并不显著优于相关的卡培他滨单一疗法组，然而，ILS显著优于两个相关的单一疗法组。
虽然在两个100mg/kg每周一次化合物A+卡培他滨双重治疗中TGI是相当的，但是在100mg/kg每周一次化合物A+卡培他滨400mg/kg双重治疗中ILS明显更优，暗示该组具有更持久的消退效果。

Claims (15)

1.一种药物产品，其包含a)包含化合物A的第一组分；和b)包含卡培他滨的第二组分，用于同时或依序治疗癌症，具体为实体瘤和/或血液肿瘤诸如乳腺肿瘤、结肠肿瘤、结肠直肠肿瘤、肺肿瘤和胰腺肿瘤，肉瘤或白血病诸如急性髓细胞性白血病(AML)。
2.权利要求1的产品，其中卡培他滨以约800至约1500mg/m2每天两次给药，历时14天的时间。
3.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的剂量的量为每天一次约400mg/天至约1600mg/天，持续至多约7天，随后是至多约21天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
4.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的剂量的量为每天一次约400mg/天至约3200mg/天，持续至多约3天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
5.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸的剂量的量为每周一次约800mg/天至约3000mg/天，随后是至多约23天的休息期，所述给药在28天治疗周期的第1天开始。
6.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以约400mg/天至约1500mg/天的量给药。
7.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以约1000mg/天至约2500mg/天的量给药。
8.权利要求2的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以约1250mg/天至约1800mg/天的量给药。
9.权利要求3的产品，其中所述治疗周期每28天重复一次，重复至多约12个周期。
10.权利要求2至8中任一项的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸在每周给药的28天周期中的第1、7、15天每周给药。
11.权利要求2至8中任一项的产品，其中4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸以每28天每周5天每天一次给药。
12.一种试剂盒，其包含：(a)第一组分，其含有一种或多种包含卡培他滨的活性成分的口服单位剂量形式，和(b)第二组分，其包含4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸。
13.权利要求12的试剂盒，其中所述第一组分含有足够数量的单位，从而使得患者可每天两次给药约800-1500mg/m2卡培他滨，历时14天的时间，并且第二组分含有足够数量的剂量，从而使得患者可每天给药约400-3000mg4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-氯-2-氟-苯基)-3-(3-氯-2-氟-苯基)-4-氰基-5-(2,2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-3-甲氧基-苯甲酸，持续至多5天的时间。
14.一种治疗罹患癌症的患者的方法，其包括向所述患者给药治疗有效量的权利要求1至11中任一项的药物产品。
15.基本上如本文所述的新颖组合产品、组合物和用途。
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