ES2901621T3 - Una alternativa eficiente de folato en quimioterapia basada en 5-fluorouracilo - Google Patents

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Abstract

[6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos: a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10-1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-fluorouracil (5-FU), seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por b) administrar uno o más bolos IV, cada uno que contiene 5-1000 mg/m2 de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidro-folato antes del final del día 1, seguido por d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5-1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen- tetrahidrofolato, en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada bolo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min - 60 min entre cada bolo que se administra, y en donde todos los pasos a) - e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas por hasta (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.

Description

DESCRIPCIÓN
Una alternativa eficiente de folato en quimioterapia basada en 5-fluorouracilo
Campo
La presente invención se refiere al tratamiento de tumores sólidos en humanos tal como cáncer, que implica [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato ([6RJ-MTHF) en quimioterapia basada en 5-fluorouracllo (5-FU).
Antecedentes de la invención
El 5-fluorouracllo (5-FU) primero se introdujo en 1957, y aún sigue siendo una parte esencial de tratamiento de una amplia gama de tumores sólidos tal como tumores de mama, tumores de cabeza y cuello y tumores gastrointestinales.
5-FU es un ejemplo de un agente anticanceroso diseñado racionalmente. Las observaciones de utilización de uracilo en tumores de hígado de rata indicaron que la utilización de esta nucleobase (existen cuatro nucleobases en el ácido nucleico de ARN) [Berg JM; Tymoczko JL; Stryer L (2002). Biochemistry (5a ed.), WH Freeman and Company. pp. 118-19, 781­ 808. ISBN 0-7167-4684-0. OCLC 179705944] fue más pronunciada en tumores que en el tejido no maligno. Esto implicó que las rutas enzimáticas para la utilización de uracilo difieren entre células malignas y normales [Rutman RJ et al. Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil 2-14C by preneoplastic rat liver and rat hepatoma. CancerRes 1954; 14:119-123], 5-FU luego se sintetizó como un agente anti-metabolítico [HeidelbergerCet al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1967; 179: 663-666], En 5-FU, el átomo de hidrógeno en la posición 5 de uracilo se reemplaza por un átomo de tamaño similar de flúor, y 5-Fu se diseñó para ocupar los sitios activos de las enzimas, que bloquean el metabolismo de células malignas.
La velocidad de respuesta general de 5-FU solo es muy limitada, alcanzando niveles de 10-15% [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646] y se han desarrollado estrategias de modulación para incrementar la actividad anticanceroso del 5-FU. Una de las estrategias más ampliamente utilizadas es una coadministración de leucovorina, la sal de calcio de ácido folínico. La leucovorina (LV) actúa como un estabilizador del complejo ternario, una estructura formada por 1) 5,10-metilen tetrahidrofolato, el metabolito activo de LV, de 2) FdUMP, el metabolito activo de 5-FU y de 3) Timidilato sintasa. Este complejo ternario inhibir la enzima timidilato sintasa, una enzima necesaria para la síntesis del ADN [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cáncer. 2003 May;3(5):330-8. Review], al agregar LV a 5-FU las velocidades de respuesta generales se incrementaron a más de 20% [Longley D.B. et al. 2003 ibid.].
El cáncer de mama es el cáncer más frecuentemente diagnosticado y la causa conducente de muerte relacionadas con el cáncer entre las mujeres en todo el mundo1. A pesar de las ganancias en la detección temprana, hasta el cinco por ciento de mujeres diagnosticadas con cáncer de mama en los Astados Unidos tiene enfermedad metastásica en el momento de la primera presentación. Además, hasta 30 por ciento de mujeres con cáncer de mama no metastásico de etapa temprana en el diagnóstico desarrollarán enfermedad metastásica distante [Early Breast Cáncer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Los efectos de la quimioterapia y terapia hormonal para cáncer de mama temprano en recurrencia y supervivencia de 15 años: una vista general de los ensayos aleatorizados. Lancet 2005; 365:1687]. Aunque el cáncer de mama metastásico no es curable, se han observado mejoras significativas en la supervivencia, coincidente con la introducción de las terapias sistémicas más recientes ver [Chia S.K., Speers C.H., D'yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormoneagentson survival in a population-basedcohortof women with metastatic breast cáncer. Cáncer 2007; 110:973] y [Gennari A., Conte P., Rosso R. et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient datafrom six consecutive studies. Cáncer 2005; 104:1742] y [Dafni U., Grimani I., Xyrafas A. et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cáncer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat 2010; 119:621].
Los objetivos de tratamiento del cáncer de mama metastásico son prolongar la supervivencia y mejorar la calidad de vida al reducir los síntomas relacionados con el cáncer. La quimioterapia citotóxica (que incluye el uso de 5-FU) se utiliza particularmente en pacientes con pacientes negativos receptores de hormonas, pacientes con receptor de hormona asintomáticos y una rápida progresión de la enfermedad o una carga tumoral grande que implica órganos viscerales [Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D.; Chemotherapy alone versus en- docrine therapy alone for metastatic breast cáncer. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD002747], 5-FU se combina usualmente con ciclofosfamida y metotrexato (CMF). La velocidad de respuesta es de aproximadamente 20% y el OS de aproximadamente 20 meses [Stockier M.R., Harvey V.J., Francis P.A. et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cáncer. J Clin Oncol 2011; 29:4498].
1 Cáncer de Mama, http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/world/breast-cancer-world/
5-FU también se utiliza para el tratamiento de cáncer de células escamosas de cabeza y cuello avanzado y recurrente. El pronóstico en este grupo de tratamiento es en general deficiente con un tiempo de supervivencia medio en la mayoría de estudios de 6-9 meses. 5-FU se utiliza principalmente en terapias de combinación con compuestos de platino. Las velocidades de respuesta son de 30% pero el tiempo de supervivencia sigue siendo bajo, aproximadamente 6 meses ver [Clavel M., Vermorken J.B., Cognetti F. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cispl atin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cáncer Cooperative Group. Ann Oncol 1994; 5:521] y [Forastiere A.A., Metch B., Schuller D.E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus 5-fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10:1245].
Pero es entre los tumores gastrointestinales donde los regímenes basados en 5-FU tienen el uso más amplio. El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más común en hombres (10% del total) y el segundo en mujeres (9,2%), con más de 1,3 Millones de casos (746000 hombres y 614000 mujeres) informados en todo el mundo durante 2012. La incidencia geográfica del CRC varía ampliamente en todo el mundo, y los patrones geográficos son muy similares en hombres y mujeres. Las tasas de incidencia varían diez veces en ambos sexos en todo el mundo, las tasas estimadas más altas están en Australia/Nueva Zelanda (ASR 44,8 y 32,2 por 100.000 en hombres y mujeres respectivamente), y la más baja en África del Oeste (4,5 y 3,8 por 100.000). La incidencia se incrementa con la edad y es más alta entre la población de edad avanzada, es decir 60-64 años: 67,4; 65-69 años: 95,1; 70-74 años: 127,8; y > 75 años: 196,2 por 100.000 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dlkshlt R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCa N 2012 v1.0, Cáncer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
Aproximadamente 40-50% de los pacientes afectados desarrollan enfermedad metastásica y más de medio millón de muerte se informan anualmente con una consecuencia del CRC [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90], En realidad el CRC representa 694000 muertes en todo el mundo durante el 2012 (8,5% del total) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet], Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
Los pacientes con CRC se tratan usualmente de manera quirúrgica y, en la mayoría de las circunstancias, con el intento curativo. La cirugía, de hecho, sigue siendo la realización primaria del tratamiento para neoplasias malignas del tracto gastrointestinal más bajo, y la resección estándar es la única terapia requerida para el cáncer de etapa temprana [Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Nati Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96]. Conforme la etapa del tumor avanza, en términos de profundidad de penetración e implicación de los ganglios linfáticos, la probabilidad de cura con la cirugía sola disminuye y se incrementa la tasa de recurrencia local. En estos casos, la cirugía ya sea se puede combinar con tratamiento con adyuvantes o se lleva a cabo para control paliativo de los síntomas solamente.
Las terapias adyuvantes han mostrado que mejoran el resultado del tratamiento en el CRC metastásico con supervivencia prolongada [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719): 1030-47], La terapia adyuvante de primera norma de CRC incluye quimioterapia sola y en combinación con el agente 5-Fluorouracilo (5-FU) [Cunningham D (2010)]. El tratamiento con 5-FU se da usualmente en combinación con altas dosis de folato (o Leucovorina, LV) que mejora significativamente el efecto de la terapia de 5-FU en el carcinoma colorrectal metastásico. De hecho, la modulación de 5-FU con LV en la enfermedad metastásica ha mostrado el prolongamiento del tiempo a la progresión (TTP) de la enfermedad [Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner Hw , et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorrectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10): 1419-26].
Para tumores colorrectales, la velocidad de respuesta original para 5-FU dado como una monoterapia fue solo de aproximadamente 10%. Al agregar Leucovorina (LV) la velocidad de respuesta mejoró a 21% [Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O'Connell M, SargentP, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorrectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. Sin embargo, la LV necesita ser convertida al metabolito activo [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato (metileno THF), que forma subsecuentemente un complejo ternario con monofosfato de desoxiuridina (dUMP) y la enzima objetivo timidilato sintasa (TS) en una reacción donde dUMP se convierte a dTMP [Jarmula A, CieplakP, MontfortWR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolateconformational transitions upon bindingto thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. JComputAided Mol Des 19(2): 123-136]. Esta reacción se inhibe cuando el metabolito fluorado de 5-FU, FdUMP, se une al complejo en lugar de dUMP [Parker W b , Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3): 381-395]. Como tal, la LV no tiene efecto antitumoral, pero mejora el efecto de 5-FU al proporcionar metileno THF en abundancia, lo que estabiliza el complejo ternario [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorrectal cáncer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. La inhibición impacta las células con alta tasa de proliferación principalmente, tal como las células epiteliales tumorales. Esto a su vez conduce la supresión de la síntesis de la síntesis de ADN en las células, lo cual puede conducir a una muerte celular por apoptosis.
La activación metabólica requerida de LV en el metileno THF es probablemente para conducir a diferencias interindividuales, que puede ser la razón o la velocidad de respuesta para 5-FU dada como una monoterapia que se mejoró solamente a 21%.
Un folato reducido, fotrexorina de calcio (CoFactorMR) sal de ((d/)-5,10,-metilenepteroil-monoglutamato de calcio, o sal de [6R,S]-5,10-metilen-THF Ca), también conocido como metileno THF racémico, se ha sugerido como una alternativa a la LV basada en suposición de que la administración directa del metileno THF de folato reducido en lugar de LV podría ofrecer ventajas significativas con respecto a la actividad clínica. CoFactorMR es una mezcla de 1:1 de los dos diastereoisómeros [Odin, E., Carlsson, G., Frosing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. Ya que el [6R]-isómero es el co-sustrato directamente activo de TS, se anticipó que la administración de CoFactorMR, en lugar de leucovorina, sería ventajoso debido a la variabilidad inter- e inter-paciente más baja con respecto tanto a la seguridad como la eficacia clínica.
En realidad, en el Ensayo Fase II en el cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado, la velocidad de respuesta para CoFactorMR se encontró que es 35% [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactorMR/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/Bevacizumab as Initial Treatmentfor Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006], y en otro ensayo clínico fase I7II mostró que CoFactorMR combinado con 5-FU mostró beneficio clínico en el cáncer de páncreas, definido como enfermedad estable o respuesta al tumor, en 40% de pacientes [Saif, M.W., Makrllla N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. Sin embargo, aparte de presentar una carga de destoxificación hepática innecesaria, el (6S)-isómero no natural es un inhibidor competitivo parcial del [6R]-isómero natural con respecto a su efecto como co-sustrato para TS [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of metilentetrahidrofolato on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56,484­ 488]. Además, en un estudio Fase 11b CoFactorMR en el cáncer colorrectal no mostró que es más eficaz que la leucovorina ya que no hay diferencias significativas entre los brazos del estudio con respecto a su eficacia y seguridad que se podrían encontrar, y un estudio Fase III planeado de cáncer colorrectal se descontinuó antes de la finalización [Press release: ADVENTRX Provides Update on Cofactor Pro- gram. Nov 2, 2007]. De esta manera, existe la necesidad por un protocolo de tratamiento de 5-FU mejorado con folato.
Definiciones
Como se utiliza en la presente, los términos IV o i.v. ambos significan intravenoso .
Como se utiliza en la presente, el término DLT se referirá a toxicidad limitante de dosis. La Toxicidad Limitante de Dosis (DLT) es una ocurrencia médica que es evaluada como al menos posiblemente relacionado con un producto farmacéutico (es decir a uno o más agentes quimioterapéuticos) y es suficientemente grave para prevenir el incremento adicional en la dosificación o resistencia del agente de tratamiento, o prevenir la continuación del tratamiento en cualquier nivel de dosificación.
Como se utiliza en la presente, el término ORR se referirá a la velocidad de respuesta objetivo, es decir, la producción de pacientes con reducción en la carga tumoral de una cantidad predeterminada.
Esto será calculado como sigue: ORR = Suma de las respuestas parciales más respuestas completas en cuanto a RECIST 1.1 (un conjunto de reglas publicadas que se definen cuando los tumores en los pacientes con cáncer progresan durante los tratamientos, las respuestas que se definen como:
Respuesta completa (CR):
•Desaparición de todas las lesiones objetivo. Cualquier ganglio linfático patológico (ya sea objetivo o no objetivo) debe tener reducción en el eje corto a <10 mm.
Respuesta parcial (PR):
•Al menos un 30% de disminución en la suma de diámetros de lesiones objetivo, tomando como referencia los diámetros de la suma de línea base.
Enfermedad progresiva (PD):
•Al menos un 20% de incremento en la suma de diámetros de las lesiones objetivo tomando como referencia la suma más pequeña en el estudio (esto incluye la suma de línea base que se la más pequeña en el estudio).
•Además del incremento relativo de 20%, la suma también debe mostrar un incremento absoluto de al menos 5 mm. (Observar: la aparición de una o más nuevas lesiones también se considera progresión).
Enfermedad estable (SD):
•Ni la reducción suficiente para calificar para PR tampoco el incremento suficiente para calificar para PD, tomando como referencia los diámetros de la suma más pequeña mientras está en el estudio.
(Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria ¡n solld tumours: revlsed RECIST guideline (versión 1.1). Eur J Cáncer. 2009 Jan; 45(2):228-47).
Como se utiliza en la presente, el término dU se referirá a desoxiuridina.
Como se utiliza en la presente, el término BSA se refiere al Área de Superficie Corporal.
Como se utiliza en la presente, el término enfermedades proliferativas se referirán a un concepto de unificación que la proliferación excesiva de las células y cambio de matriz celular contribuyen significativamente la patogénesis de varias enfermedades, que incluye cáncer, aterosclerosis, artritis reumatoide, psoriasis, fibrosis pulmonar idiopática, escleroderma, cirrosis del hígado, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa.
Declaraciones de la invención
Recientemente se ha desarrollado una formulación estable de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato ([6R]-5,10-MTHF) con una formulación estable de diastereoisómero de origen natural de MTHF. Como se mencionó en lo anterior, [6R]-MTHF es también un metabolito de Leucovorina (LV). Diferente a la LV, [6R]-MTHF, no necesita someterse al metabolismo adicional, y se puede implicar directamente en la formación del complejo ternario FdUMP-TS.
De acuerdo con la presente invención, se ha encontrado de manera sorprendente que al tratar pacientes con cáncer colorrectal de acuerdo con la variedad de protocolos quimioterapéuticos que implican la administración inicial de 5-FU seguido por la administración de [6R]-MTHf , las ORR (tasas de respuesta objetivo) de 50-60% se puede lograr, y la aplicación del 65% de los pacientes tratados experimentaron al menos una disminución del 25% en la suma de los diámetros de las lesiones objetivo, tomando como referencia los diámetros de la suma de línea base. Además, se ha mostrado que [6R]-MTHF combinado con 5-FU mostró beneficio clínico en el cáncer colorrectal, definido como enfermedad estable o respuesta tumoral, en >90% de pacientes tratados.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato se proporciona para el uso en un humano en el tratamiento de tumores sólidos tal como cáncer, cuyo tratamiento comprende los siguientes pasos: a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 4 horas entre cada polo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, el método comprende:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para uso en un humano en el tratamiento de tumores sólidos tal como cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso d) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, el método comprende:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso d) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 (Wettergren Y, Taflin H, Odin E, Kodeda K, Derwinger K; Cancer Chemother Pharmacol (2015) 75:37-47) Una Vista General Amplificada del metabolismo de folato. Dentro de las células, [6R]-MTHF ([6R]-5,10-metilenTHF) se puede utilizar directamente como un donador de metilo en la síntesis de dTMP de dUMP. La reacción se cataliza por la enzima timidilato sintasa (TS). IsovorinMR (levo-leucovorina, 5-formilTHF), por otra parte necesita ser convertido en dos pasos a metileno THF. El tratamiento con 5-FU inhibe la síntesis de dTMP a través de la formación de FdUMP, que se une a TS. DHF: dihidrofolato, DHFR: dihidrofolato reductasa, SHMT1: serina hidroximetiltransferasa 1, MTHFR: metilentetrahidrofolato reductasa, MTHFD: metilentetrahidrofolatodehidrogenasa, MTHFS: meteniltetrahidrofolato sintetasa.
Figura 2 Resultados del estudio ISO-CC-005 en curso: tasas de respuesta de acuerdo con RECIST 1.1 en treinta (30) pacientes de 1a, 2a, 3a y 5a línea evaluados después del tratamiento de 8 semanas y 16 semanas.
Figura 3 Excepto de la liberación de prensa Adventrx publicada el 1 de Octubre de 2007 que muestra los resultados de un estudio Fase IIB que compara la Leucovorina con CoFactor, es decir [6R,S]-5,10-metilenTHF.
Descripción detallada de la invención
El 5-Fluorouracilo (5-FU) es posible el fármaco anticanceroso más ampliamente utilizado en el mundo. Se descubrió por Spears et al. (Spears et al., Cancer Res. 42:450 - 56 (1982)) que el mecanismo terapéutico de 5-FU contra el cáncer de colon murino fue la inhibición completa de la enzima de ADN tim idilato sintasa (TS) o anulación de la actividad TS. Como se menciona en lo anterior en la presente, los folatos (especialmente, tetrahidrofolatos) sirven como donadores de un carbono en la síntesis de purinas y el monofosfato de pirimidina desoxitimidina (dTMP) y se puede utilizar para modular la acción de 5-FU; ver también la Figura 1.
Se han desarrollado varios regímenes de tratamiento contra el cáncer basados en 5-FU donde “folatos” se administra concomitantemente o por otros medios como parte del tratamiento. La mayoría de estos regímenes son variaciones sobre el régimen FOLFOX que es el nombre de un tratamiento de quimioterapia de combinación. También es conocido como “Oxaliplatino de Gramont” o OxMdG, que significa Oxaliplatino modificado de Gramont. Esta constituido de los fármacos: FOL- Ácido folínico (habitualmente leucovorina o folinato de calcio)
F - Fluorouracilo (5-FU)
OX - Oxaliplatino
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos frecuentemente administrados dentro de un CRC metastásico de primera y segunda línea incluyen 5-FU/folato, Capecitabina, Irinotecano, Oxaliplatino, Bevacizumab, Cetuximab, y Panitumamab, utilizados solos o en combinación, por ejemplo FOLFOX (es decir LV/5-FU/oxaliplatino), FOLFIRI (es decir LV/5-FU/Irinotecano), FOLFOX/bevacizumab, y 5-FU-LV/bevacizumab y/o Irinotecano.
Como un ejemplo específico, se puede mencionar el protocolo FOLFOX4, mediante el cual 200 mg/m2 de Leucovorina se administran iv durante 2 hrs antes de 5-FU en el día 1 y día 2 (5-FU 400 mg/m2 en bolo iv y luego 600 mg/m2 de infusión continua iv durante 22 hrs, día 1 y día 2. El protocolo incluye la administración de 85 mg/m2 de Oxaliplatino (Eloxatina) iv día 1, y el tratamiento se administra Q2w x 12 ciclos (ver Goldberg RM et al. Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin administrated bimonthly in elderly patients with colorrectal cáncer. J Clin Oncol 2006; 24:4085).
Como otro ejemplo se puede mencionar el protocolo FOLFOX6 mediante el cual 400 mg/m2 de Leucovorina se administran en iv durante 2 hrs antes de 5-FU en el día 1 seguido por 2400 mg/m2 iv durante 46 hrs. El protocolo incluye la administración de 100 mg/m2 de Oxaliplatino (Eloxatina) iv durante 2 horas en el día 1, y el tratamiento se administra Q2w x 12 ciclos (ver Tournigand, C et al. FOLFI Rl followed by FOLFOX6 o the reverse sequence in advanced colorrectal cáncer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229
Como otro ejemplo se puede mencionar el régimen ROSWELL PARK REGIMEN mediante el cual 5-FU se administra como un bolo iv de 500 mg/m2 de BSA durante 1 hora después del inicio de la administración de una infusión continua de leucovorina (500 mg/m2 iv) durante 2 hrs. Este tratamiento se administra Qw x 6 wks (una vez por semana durante seis semanas) cada 8 semanas durante 3-4 ciclos (ver Lembersky BC et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with iv 5-FU and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24:2059).
Como todavía otro ejemplo se puede mencionar el diseño del estudio para el estudio Fase III CoFactorMR planeado (Saif 2006, en lo anterior), mediante el cual CoFactorMR se va a administrar en una dosis de 60 mg/m2 durante 2-3 minutos por bolo i.v. seguido 20 minutos después por la administración de 5-FU como un bolo durante 2-3 minutos en una dosis de 500 mg/m2 cada semana durante 6 semanas, repetido cada 8 semanas. En este estudio, el oxaliplatino se reemplazó por bevacizumab para ser administrado en una dosis de 5 mg/kg como un I.V. continuo durante 90 minutos cada 2 semanas.
Habitualmente, en los protocolos de tratamiento actualmente empleados tal como lo citado en lo anterior en la presente, 5-FU siempre se administra después del adyuvante de folato (por ejemplo Leucovorina), mientras que por la presente invención el tratamiento se inicia al administrar un bolo de 5-FU. Como se estableció en lo anterior en la presente, las velocidades de respuesta más altas (ORR) logradas que emplean estos protocolos han sido en el orden de 35-40%.
De acuerdo con la presente invención, por lo tanto se encontró sorprendentemente que ORR (tasas de respuesta) de 50-60% se pueden lograr al tratar pacientes con cáncer colorrectal de acuerdo con un régimen mediante el cual la administración inicial de 5-FU es seguida por múltiples bolos IV de [6R]-MTHF interespaciados por un intervalo de aproximadamente 10 min - 4 horas entre cada bolo.
Por consiguiente, en un primer aspecto de la invención, se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de un tumor sólido tal como cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos: a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) - e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En una realización, del primer aspecto de la invención, el paso a) es precedido al administrar un fármaco anticanceroso en el día 1, ya sea como un bolo IV o como una infusión durante un periodo de 1-4 horas.
En otra realización, se proporciona [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato para el tratamiento de acuerdo con el primer aspecto de la invención, en donde el paso a) es precedido al administrar un fármaco anticanceroso en el día 1, ya sea como un bolo IV o como una infusión durante un periodo de 1-4 horas.
En un segundo aspecto de la invención se proporciona un método para tratar un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, el método comprende:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) -e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En un tercer aspecto de la invención, se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de un tumor sólido tal como cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso d) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización, en el tratamiento de acuerdo con el tercer aspecto de la invención, el paso a) es precedido al administrar un fármaco anticanceroso en el día 1, ya sea como un bolo IV o como una infusión durante un periodo de 1-4 horas.
En un cuarto aspecto de la invención, se proporciona un método para tratar un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, el método comprende:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5— 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min 60 min entre cada polo que se administra, y en donde el paso d) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 min entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
Durante un estudio clínico actualmente en curso (diciembre de 2017) se ha descubierto sorprendentemente que la administración de [6R]-MTHF y 5-FU de acuerdo con el primer, segundo, tercer o cuarto aspectos de la presente invención durante un período de tratamiento de al menos 8 semanas conduce a una prevención o retardo de la progresión en un humano de tumores sólidos. No se observó progresión estadísticamente significativa de los tumores sólidos entre 8 y 16 semanas después de iniciar el tratamiento.
En un quinto aspecto de la invención, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato por lo tanto se proporciona para el uso en la prevención o retraso de la progresión en un humano de tumores sólidos, incluido cáncer, que comprende llevar a cabo y repetir los pasos a) a e) de acuerdo con el primer aspecto de la invención, durante un periodo de tratamiento total de al menos 8 semanas.
En una realización preferida del quinto aspecto, se proporciona [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato para el uso en la prevención o retraso de la progresión en un humano de tumores sólidos, mediante lo cual los pasos a) a e) de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención se llevan a cabo y se repiten durante un período de tratamiento total de al menos 16 semanas, y mediante el cual no se observa estadísticamente progresión significativa de los tumores sólidos entre 8 y 16 semanas después de iniciar el tratamiento.
En un sexto aspecto de la invención, se proporciona un método para prevenir o retrasar la progresión en un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, que comprende llevar a cabo y repetir los pasos a) a e) de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, durante un periodo de tratamiento total de al menos 8 semanas.
En una realización preferida del sexto aspecto, se proporciona un método para prevenir o retrasar la progresión en un humano diagnosticado con un tumor sólido tal como cáncer, que comprende llevar a cabo y repetir los pasos a) a e) de acuerdo con el segundo aspecto de la presente invención, durante un periodo de tratamiento total de al menos 8 semanas mediante el cual no se observa progresión estadísticamente significativa de los temores sólidos entre 8 y 16 semanas después de iniciar el tratamiento.
En una realización específica de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, cuyo tratamiento comprende los siguientes pasos: a) en el día 1, proporcionar un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 30 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) en el día 2, proporcionar dos bolos IV, interespaciados por un periodo de 30 minutos, cada uno para la administración de 30 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde todos los pasos a) — d) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En una realización preferida de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, cuyo tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, proporcionar un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 60 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) en el día 2, proporcionar dos bolos IV, interespaciados por un periodo de 30 minutos, cada uno para la administración de 60 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde todos los pasos a) — d) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización específica de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, proporcionar un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 120 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) en el día 2, proporcionar dos bolos IV, interespaciados por un periodo de 30 minutos, cada uno para la administración de 120 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde todos los pasos a) — d) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En una realización específica de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano con tumores sólidos, incluido el cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos: a) en el día 1, proporciona un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 30 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
en donde los pasos a) — c) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En una realización preferida de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, proporciona un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 60 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
en donde todos los pasos a) — c) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización específica de la invención se proporciona [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, proporciona un bolo IV para la administración de 400 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, después de un periodo de 30 min, al
b) proporcionar un bolo IV para la administración de 120 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por c) proporcionar una solución IV para infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
en donde todos los pasos a) — d) se repiten cada segunda semana para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización se proporciona el uso de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato en la preparación de un medicamento para reducir la toxicidad y/o mejorar el efecto terapéutico de 5-fluorouracilo (5-FU), en donde el medicamento se va a co­ administrar con 5-fluorouracilo (5-FU) para el tratamiento de tumores sólidos tal como cáncer, de acuerdo con el siguiente régimen:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato interespaciado por un periodo de 10 - 60 minutos, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min— 4 horas entre cada repetición, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 minutos entre cada bolo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, Es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización específica de la invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar tumores sólidos tal como cáncer que comprende [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, en donde la composición se co-administra con 5-fluorouracilo (5-FU) por el siguiente régimen de dosificación:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después del periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato interespaciado por un periodo de 10 — 60 minutos, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final del día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5— 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV cada uno que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min — 4 horas entre cada repetición, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 minutos entre cada bolo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas por hasta ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En todavía otra realización específica de la invención se proporciona una composición farmacéutica para tratar tumores sólidos tal como cáncer que comprende 5-fluorouracilo (5-FU), en donde la composición se administra con [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato por el siguiente régimen de dosificación:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato interespaciados por un periodo de 10 - 60 minutos, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min— 4 horas entre cada repetición, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 minutos entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas por hasta ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En otra realización específica se proporciona el uso de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos tal como cáncer en donde el medicamento se debe co-administrar con 5-fluorouracilo (5-FU) de acuerdo con el siguiente régimen:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min — 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato interespaciados por un periodo de 10 - 60 minutos, seguido por
c) administrar una infusión continua de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU durante un periodo de 46 horas, o hasta el final de día 2, seguido por
d) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato antes del final del día 1, seguido por
e) en el día 2, administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5 — 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahid rofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min— 4 horas entre cada repetición, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min — 60 minutos entre cada polo que se administra, y en donde todos los pasos a) — e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas para ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
En realizaciones preferidas de cualquier aspecto de la invención, un bolo IV de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato contiene 30, 60 o 120 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato.
En otra realización preferida de cualquiera de los aspectos de la invención, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administra dos veces en el día 1, y no hay administración en el día 2.
En otra realización de cualquiera de los aspectos de la invención, el paso a) es precedido al administrar uno o más fármacos anticancerosos en el día 1, ya sea como un bolo IV o como una infusión durante un periodo de 1-4 horas. En realizaciones separadas el fármaco anticanceroso puede ser uno o más fármacos seleccionados de Fármacos de Platino tal como cisplatino (CDDP), carboplatino (CBDCA) y oxaliplatino (oloxetina), Antimetabolitos tal como 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina (Xeloda), gemcitabina (Gemzar), metotrexato y pemetrexed (Alimta), Antibióticos Anti-tumores, tal como doxorubicina (Adriamicina), daunorubicina, actinomicina-D y mitomicina-C (MTC), Inhibidores de Topoisomerasa, tal como irinotecano (CPT-11), topotecano (hicamtina) y etopósido (VP-16), Inhibidores Mitóticos, tal como paclitaxel (Taxol), docetaxel (Taxotere) y vincristina (Oncovin), Corticosteroides, tal como prednisona, metilprednisolona (Solumedrol) y dexametasona (Decadron), o se pueden seleccionar de Terapias Dirigidas que Incluyen Anticuerpos Monoclonales (MABs), tal como cetuximab (Erbitux), rituximab (Rituxan) y bevacizumab (Avastina), o Inhibidores de EGFR Moleculares Pequeños, tal como gefitinib (Iressa), o se pueden seleccionar de Terapias de Hormonas, tal como tamoxifeno (Nolvadex) y bicalutamida (Casodex), o se pueden seleccionar de Agentes de Inmunoterapia contra el Cáncer, que incluyen Anticuerpos Monoclonales, o Inhibidores de Punto de Control Inmunitarios, tal como inhibidores de PD-1 que incluyen pembrolizumab (Keytruda) y nivolumab (Opdivo), o inhibidores de PD-L1 que incluyen atezolizumab (Te-centriq), o Vacunas contra el Cáncer.
En otra realización de cualquiera de los aspectos de la invención, el [6R]-5,10-metilentetrahydrofolato administrado es un solo diastereómero con un exceso diastereomérico (d.e.) de >90% d.e., tal como >93% d.e., tal como >95% d.e., tal como >98% d.e., tal como >99% d.e., tal como >99,5% d.e. o tal como >99,9% d.e. En una realización preferida el [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato administrado es un solo diastereómero con un exceso diastereomérico (d.e.) de >98% d.e.
En otra realización de cualquiera de los aspectos de la invención, el tumor sólido se selecciona de varias formas de cánceres que incluyen cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de intestino, cáncer de vesícula biliar, cáncer de pulmón, (específicamente adenocarcinoma), cáncer colorrectal (CRC) que incluye CRC metastásico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, osteosarcoma y cáncer pancreática.
En una realización particular de cualquiera de los aspectos de la invención, el tumor sólido se selecciona de cáncer de colon y cáncer colorrectal.
En otra realización de la invención, la base de pirimidina fluorada se selecciona de capecitabina (Xeloda), es decir, N4-pentiloxicarbonil-5'-desoxi-5-fluorocitidina, tegafur, 5-fluoro-pirimidinona, UFT, doxifluridina, 2'-desoxi-5 fluorouridina, 5'-desoxi-5-fluorouridina, 1-(2'- oxopropil)-5-FU y alquil-carbonil-5-FU, BOF-A2, ftorafur(TS-1) y S-1.
En una realización, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato ([6R]-MTHF) se emplea como una forma sólida que es soluble en agua, tal como un liofilizado o una sal, estabilizada opcionalmente por uno o más excipientes y/o antioxidantes adecuados tal como ácido cítrico o ácido ascórbico o formas de sal de los mismos.
En una realización, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato ([6R]-MTHF) se administra como uno o más bolos IV, cada bolo contiene 5-1000 mg/m2 de BSA, tal como 5 mg/m2 de BSA, tal como 7 mg/m2 de BSA, tal como 10 mg/m2 de BSA, tal como 15 mg/m2 de BSA, tal como 30 mg/m2 de BSA, tal como 60 mg/m2 de BSA, tal como 120 mg/m2 de BSA, tal como 240 mg/m2 de BSA, tal como 480 mg/m2 de BSA, tal como 720 mg/m2 de BSA o tal como 960 mg/m2 de BSA.
En una realización adicional, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administra hasta 4 veces al día 1 con un intervalo de 20­ 30 min entre cada bolo que se administra.
En otra realización, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administra hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de 20-30 min entre cada bolo que se administra.
En todavía otra realización, [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administra hasta 4 veces tanto en el día 1 como en el día 2 con un intervalo de 20-30 min entre cada bolo que se administra.
En una realización, 5-fluorouracilo (5-FU) se administra como uno o más bolos IV, cada bolo contiene 10- 1000 mg/m2 de BSA, tal como 300 mg/m2 de BSA, tal como 400 mg/m2 de BSA, tal como 500 mg/m2 de BSA, tal como 600 mg/m2 de BSA, tal como 700 mg/m2 de BSA, tal como 800 mg/m2 de BSA, tal como 900 mg/m2 de BSA o tal como 1000 mg/m2 de BSA.
En una realización de cualquiera de los aspectos de la invención, un ciclo de tratamiento comprende dos días. Este régimen se puede repetir opcionalmente cada 2 semanas durante cuatro (4) ciclos, es decir un total de ocho (8) semanas.
En otra realización de cualquiera de los aspectos de la invención, el día 1 y el día 2 del ciclo de tratamiento se separan por un período de 1-5 días, por ejemplo, para propósitos de monitoreo.
En una realización preferida de cualquiera de los aspectos de la invención, un ciclo de tratamiento comprende dos días. Este régimen se puede repetir opcionalmente cada 2 semanas durante ocho (8) ciclos, es decir un total de dieciséis (16) semanas.
En otra realización de cualquiera de los aspectos de la invención, el ciclo de tratamiento se extiende más allá del día 1 y día 2 por un período de 1-5 días.
Ejemplos
La seguridad y eficacia del [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato ([6R]-MTHF) se analiza en un ensayo de cohorte de dosis fase I/II, multisitio, a la etiqueta abierta (ISO-CC-005) en combinación con una dosis fija de 5-fluorouracilo (5-FU) solo o junto con una dosis fija de bevacizumab, oxaliplatino o irinotecano en pacientes con cáncer colorrectal en etapa IV. Un máximo de 63 pacientes con CRC en etapa IV elegibles para el tratamiento de 1a, 2a, 3a línea, se planean ser inscritos en este estudio: colocados como sigue: de tres a seis pacientes en cada cohorte de dosis, y tres pacientes adicionales en una cohorte de dosis en cada brazo de tratamiento de acuerdo con el siguiente diseño del estudio (Tabla 1).
Tabla 1: dosis iniciales de los agentes de quimioterapia (bevacizumab, oxaliplatino, irinotecano y/o 5-FU) y del estudio del f rm R1- 1 -m il n r h r f l
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El ácido [6R]-5,10-metilentetrahidrofólico se formula como un polvo liofilizado que contiene 100 mg por frasco (calculado como ácido libre). Dosificación: Inyecciones en bolo i.v. rápida en una dosis fija de 30, 60, 120 o 240 mg/m2, se administrará aproximadamente 30 minutos después de la administración de 5-FU en el día 1 y día 2 en cada ciclo de tratamiento en todas las cohortes de dosis del estudio (es decir, sin considerar el brazo de tratamiento). El régimen se repetirá cada segunda a la semana por hasta ocho (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
El 5-FU (5-fluorouracilo) se formula como solución de inyección. Dosificación: 5-FU se administrará como inyecciones en bolo i.v. en el día 1 y día 2 en cada ciclo de tratamiento. En el Brazo #2 y el Brazo #3 del estudio, 5-FU se administrará aproximadamente 60 minutos después del inicio de la administración de oxaliplatino o irinotecano, respectivamente (ver la siguiente descripción). El régimen se repetirá cada segunda semana por hasta ocho (8) ciclos, es decir, hasta dieciséis (16) semanas.
El oxaliplatino se formula como una solución de infusión concentrada. Dosificación: El oxaliplatino se administrará como infusión i.v. durante 15 - 120 minutos en el día 1 en cada ciclo de tratamiento en el Brazo de tratamiento #2 del estudio (es decir Cohortes #4, #5, #10 y #11) y se repetirá cada segunda semana por hasta ocho (8) ciclos, es decir, hasta dieciséis (16) semanas. Se debe tener cuidado con respecto a la toxicidad asociada con la administración que puede afectar la velocidad de infusión (por ejemplo, alergia grado <2, disestesias laringofaríngeas, y espasmo laríngeo). En estos casos, la velocidad de administración del oxaliplatino se debe prolongar en los siguientes ciclos de acuerdo con las recomendaciones de la práctica clínica.
El irinotecano se formula como una solución de infusión concentrada. Dosificación: El irinotecano se administrará como infusión i.v. durante 30 - 90 minutos en el día 1 en cada ciclo de tratamiento en el Brazo de tratamiento #3 del estudio (es decir Cohortes #6 y #7) y se repetirá cada segunda semana por hasta ocho (8) ciclos, es decir, hasta dieciséis (16) semanas. Se debe tener cuidado con respecto a la toxicidad temprana (dentro de 24 horas) asociada con la administración de irinotecano, es decir, síndrome colinérgico agudo, caracterizado por diarrea temprana, emesis, diaforesis, calambres abdominales, y menos comúnmente, hiperlagrimeo y rinorea. En estos casos, es necesario el uso de anticolinérgicos de acuerdo con las recomendaciones de la práctica clínica.
Avastina (Bevacizumab) se formula como una solución de infusión concentrada. Dosificación: El bevacizumabis se administra como infusión i.v. durante 30-90 minutos en el día 1 en cada ciclo de tratamiento en el Brazo de tratamiento #5 del estudio (es decir Cohortes #15) y se repetirá cada segunda semana por hasta ocho (8) ciclos, es decir, hasta dieciséis (16) semanas.
Toxicidad asociada con bevacizumab: Basados en los datos de los ensayos clínicos en los cuales los pacientes se trataron principalmente con bevacizumab en combinación con la quimioterapia, lo siguiente puede ser reconocido como toxicidad asociada con bevacizumab: Eventos adversos serios más comunes: perforaciones gastrointestinales, hemorragia (incluida hemorragia pulmonar/hemoptisis) y tromboembolismo arterial; Los eventos adversos más comunes: hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.
Resultados
ISO-CC-005 es un estudio de definición de tolerabilidad y dosis fase I/II clínico abierto diseñado para evaluar la seguridad y definir la dosis [6R]-MTHF para el desarrollo continuado. Evalúa cuatro dosis de [6R]-MTHF en combinación con 5-FU con o sin las diferentes combinaciones de irinotecano u oxaliplatino y bevacizumab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico utilizando 4 protocolos diferentes:
• MOD+5-FU: [6R]-MTHF en combinación con 5-FU solamente, similar al protocolo Nordic FLV
• MOD+FLIRI: [6R]-MTHF en combinación con 5-FU e irinotecano, similar al protocolo Nordic FLIRI
• MOD+FLOX: [6R]-MTHF en combinación con 5-FU y Oxaliplatino, similar al protocolo Nordic FLOX
• MOFOX: [6R]-MTHF en combinación con 5-FU y Oxaliplatino, similar al protocolo FOLFOX-6
Los pacientes pertenecen a varias líneas de tratamiento que varían de la primera a tercera y aún quintas líneas. Los resultados del estudio se evalúan regularmente, y los resultados del grupo de pacientes que se someten al tratamiento de 1a línea y parcialmente del grupo de pacientes que someten al tratamiento de 2a, 3a y 5a líneas han sido analizados previamente (en agosto de 2017) y nuevamente (en diciembre 2017). El estudio clínico aún está en curso.
En total, 30 pacientes se analizaron inicialmente después del tratamiento de las 8 semanas en agosto de 2017, incluidas tanto los pacientes de 1a, 2a, 3a y 5a líneas (ver figura 2). De estos 30 pacientes, 4 (13%) mostraron enfermedad progresiva, 18 (60%) mostraron enfermedad estable y 8 (27%) mostraron respuesta parcial. En términos de línea de tratamiento, 100% de los pacientes que se someten al tratamiento de 1a línea mostraron beneficio clínico en el cáncer colorrectal, definido como enfermedad estable o respuesta parcial, y para este grupo de pacientes el ORR fue de 50%.
En septiembre de 2017 los efectos adversos (AEs) gastrointestinales (GI) para 37 pacientes de ISO-CC-005 totales habían sido analizados. De los 37 pacientes, solo 2 (dos) pacientes (5,4%) informaron un evento adverso GI (definido como náusea, vómito y/o deshidratación) de grado 3 o mayor.
En diciembre de 2017, un total o 25 pacientes del estudio ISO-CC-005 que reciben el tratamiento de 2a, 3a o 5a línea, se han analizado para llevar a cabo el tratamiento de la semana 8, y ocho (8) pacientes de 1a línea también para el tratamiento de las 16 semanas2 (ver figura 2). Cuatro (4) pacientes de 1a línea no podrían ser seguidos por el tratamiento de las 8 semanas adicionales debido a las formalidades del protocolo del estudio. No se habían analizado los pacientes de 1a línea en este punto.
En línea con las expectativas generales para los pacientes con cáncer quienes no han respondido bien al tratamiento de 1a línea, los pacientes de tratamiento de 2a, 3a o 5a línea, no respondieron tan bien como los pacientes de 1a línea. No obstante, no menos de 64% de estos pacientes mostraron un beneficio clínico en el cáncer colorrectal, definido como enfermedad estable o respuesta parcial (ver figura 2) cuando se analizaron después del tratamiento de 8 semanas, que es un porcentaje sorprendentemente alto.
Para los ocho (8) pacientes de 1a de primera línea restantes quienes habían recibido 16 semanas de tratamiento, no se observó progresión en el cáncer después del tratamiento de 8 semanas inicial. De esta manera, los 3 pacientes que muestran Enfermedad Estable a las 8 semanas aún mostraron Enfermedad Estable a las 16 semanas, y los 5 pacientes que muestran la Respuesta Parcial a 8 semanas aún mostraron Respuesta Parcial a las 16 semanas. Esto corresponde al 100% de los pacientes de 1a línea que muestran un beneficio clínico en cáncer colorrectal y una ORR de 63%.
Se debe observar que los 3 pacientes quienes se habían tratado de acuerdo con el protocolo MOFOX (dos de 1a línea y uno de 2a línea) y mostraron Respuesta Parcial después del tratamiento de 8 semanas mostraron aún Respuesta Parcial después del tratamiento de 8 semanas, y que el paciente de tratamiento de 2a línea individual quien estuvo en el tratamiento MOFOX fue el único paciente de 2a línea que muestra respuesta parcial después del tratamiento de MOFOX de 16 semanas.
216 semanas se considera el programa estándar para el tratamiento contra el cáncer de acuerdo con las guías de la práctica clínica para ESMO (European Society for Medical Oncology).
Los ORR muy altos (observados tanto a 8 como 16 semanas) y baja incidencia de Eventos Adversos (AEs) (analizados a las 8 semanas) son sorprendentes, dado el hecho de que el CoFactor, que es la mezcla de diastereoisómeros 1:1 de [6R,S]-MTHF, se mostró en un estudio fase IIb que compara el CoFactor con la leucovorina en los pacientes de primera línea que conducen a 7,7% de pacientes de CoFactor que informan al menos AE de grado 3 o mayor vs 3,3% para leucovorina, y además que los ORRs para el CoFactor y leucovorina se encontró que es 10,7% y 13,3% respectivamente (Adventrx Press Release 1 st October 2007, figura 3).
Sin que se alimente por la teoría, los inventores especulan que la diferencia entre CoFactor y [6R]-MTHF como es evaluado su diferencia en la eficacia y AE en estudios comparativos con leucovorina - se puede adscribir a la presencia de 50% de [6S]-MTHF en el CoFactor, es decir, el diastereómero opuesto de [6R]-MTHF. Ya que el CoFactor se administró hace varios años, no es posible abordar directamente esta pregunta en una instalación clínica, pero es bien sabido que para muchos compuestos farmacéuticamente activos que puede ser una gran diferencia tanto en el efecto deseado como en los efectos secundarios cuando se comparan con enantiómeros puros con racematos, o cuando se comparan isómeros geométricos tal como cis- y frans-isómeros. El [6S]-isómero de esta manera ya ha mostrado que es un inhibidor competitivo parcial del [6R]-isómero [6R]-MTHF natural con respecto a su efecto como co-substrato para la Timidilato Sintasa [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488].
El estudio hasta ahora ha mostrado que [6R]-MTHF combinado con 5-FU muestra un beneficio clínico en el cáncer colorrectal, definido como enfermedad estable o respuesta parcial:
• en una proporción muy grande de pacientes tratados,
• en un número de diferentes protocolos de tratamiento, y
• para tratamiento de 1a, 2a, 3a o 5a línea.
En particular, el estudio ha mostrado que [6R]-MTHF combinado con 5-FU proporciona muy buenos resultados para el grupo de pacientes quienes han recibido previamente otras terapias contra el cáncer, y que el tratamiento con [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato en combinación con 5-FU de acuerdo con la presente invención puede prevenir o retrasar la progresión de tumores sólidos.
Los resultados del estudio soportan además que [6R]-MTHF en combinación con diferentes formas de agentes citostáticos pueden ser seguro, y que [6R]-MTHF puede ser eficaz y seguro para estos pacientes gravemente enfermos. La toxicidad limitante de dosis (DLT) de los agentes citostáticos empleados en el tratamiento contra el cáncer previene típicamente el incremento adicional en la dosificación o resistencia del agente de tratamiento, o previene la continuación del tratamiento en un nivel de dosificación actual. El DLT por lo tanto limita gravemente las dosis de los agentes citostáticos que se pueden administrar a un paciente. Los resultados del estudio ISO-CC-005 logrado hasta ahora indican que la toxicidad del 5-FU cuando se combina con [6R]-MTHF se reduce, comparado con las combinaciones de 5-FU con otros adyuvantes de folato. Esto puede permitir el uso de dosis más altas de 5-FU sin provocar efectos secundarios limitantes de dosis.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos, incluido cáncer, el tratamiento comprende los siguientes pasos:
a) en el día 1, administrar un bolo IV que contiene 10-1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-fluorouracil (5-FU), seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
b) administrar uno o más bolos IV, cada uno que contiene 5-1000 mg/m2 de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato, seguido por
c) administrar opcionalmente un bolo IV que contiene 5 - 1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilen-tetrahidro-folato antes del final del día 1, seguido por
d) en el día 2, administrar un bolo IV que contiene 10- 1000 mg/m2 (de BSA) de una base de pirimidina fluorada tal como 5-FU, seguido, ya sea simultáneamente o después de un periodo de 10 min - 4 horas, por
e) administrar opcionalmente uno o más bolos IV que contiene cada uno 5-1000 mg/m2 (de BSA) [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato,
en donde el paso b) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 1 con un intervalo de 10 min - 60 min entre cada bolo que se administra, y en donde el paso e) se repite opcionalmente hasta 4 veces en el día 2 con un intervalo de entre 10 min - 60 min entre cada bolo que se administra, y en donde todos los pasos a) - e) se repiten opcionalmente cada 2 semanas por hasta (8) ciclos, es decir hasta dieciséis (16) semanas.
2. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tumor sólido es una forma de cáncer seleccionada del cáncer de colon, cáncer de estómago, cáncer de mama, cáncer de intestino, cáncer de vesícula biliar, cáncer de pulmón (específicamente adenocarcinoma), cáncer colorrectal (CRC) incluido CRC metastásico, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, osteosarcoma y cáncer pancreático.
3. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el tumor sólido es un cáncer colorrectal (CRC) que incluye CRC metastásico.
4. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde el paso a) es precedido al administrar uno o más fármacos anticancerosos en el día 1, ya sea como un bolo IV o como una infusión durante un período de 1-4 horas.
5. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en donde el fármaco anti-cáncer se selecciona de oxaliplatino, irinotecano (CPT11) y bevacizumab (Avastina).
6. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde los al menos dos bolos de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administran en el día 1 bajo el paso b).
7. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde los al menos dos bolos de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administran en el día 2 bajo el paso e).
8. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 6 en donde hasta cuatro bolos de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administran con un intervalo de 20­ 30 min entre cada bolo.
9. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 7 en donde hasta cuatro bolos de [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se administran con un intervalo de 20­ 30 min entre cada bolo.
10. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato se emplea como una forma sólida que es soluble en agua, tal como un liofilizado o una sal, estabilizada opcionalmente por uno o más excipientes y/o antioxidantes adecuados tal como ácido cítrico o ácido ascórbico o formas de sal de los mismos.
11. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el [6R]-5,10-metilentetrahidrofolato tiene una pureza diastereomérica de >98% d.e.
12. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en el tratamiento en un humano de tumores sólidos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la base de pirimidina fluorada se selecciona de 5-FU, 2'-desoxi-5 fluorouridina y 5'-desoxi-5-fluorouridina.
13. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en la prevención o retraso de la progresión en un humano de tumores sólidos, incluido el cáncer, que comprende llevar a cabo y repetir los pasos a) a e) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 durante un período de tratamiento total de al menos 8 semanas.
14. [6R]-5,10-metilen-tetrahidrofolato para el uso en la prevención o retraso de la progresión en un humano de tumores sólidos de acuerdo con la reivindicación 13, en donde los pasos a) a e) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12 se llevan a cabo y se repiten durante un período de tratamiento total de al menos 16 semanas, y de esta manera no se observa progresión estadísticamente significativa de los tumores sólidos entre 8 y 16 semanas después de iniciar el tratamiento.
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