RU2763934C2 - [6r]-mthf - эффективная фолатная альтернатива в химиотерапии на основе 5-фторурацила - Google Patents
[6r]-mthf - эффективная фолатная альтернатива в химиотерапии на основе 5-фторурацила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2763934C2 RU2763934C2 RU2020109130A RU2020109130A RU2763934C2 RU 2763934 C2 RU2763934 C2 RU 2763934C2 RU 2020109130 A RU2020109130 A RU 2020109130A RU 2020109130 A RU2020109130 A RU 2020109130A RU 2763934 C2 RU2763934 C2 RU 2763934C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methylenetetrahydrofolate
- day
- bolus
- minutes
- administration
- Prior art date
Links
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 140
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims abstract description 140
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 title description 14
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 title description 12
- 229940014144 folate Drugs 0.000 title description 11
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 title description 11
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title description 6
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims abstract description 97
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 89
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 96
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 31
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 18
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 17
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 16
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 13
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 12
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 50
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 40
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 38
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 38
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 38
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 37
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 description 29
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 17
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 13
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 9
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 6
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 5
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 4
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 4
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 4
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031739 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase Human genes 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100021225 Serine hydroxymethyltransferase, cytosolic Human genes 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 2
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 2 Acetylaminofluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(NC(=O)C)C=C3CC2=C1 CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical class N1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-KIYNQFGBSA-N 0.000 description 1
- DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1-(oxolan-2-yl)pyrimidine-2,4-dione;1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1.O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 DHMYGZIEILLVNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPABFFGQPLJKBP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(F)C=N1 HPABFFGQPLJKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005541 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 101000888214 Flaveria pringlei Serine hydroxymethyltransferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102100025413 Formyltetrahydrofolate synthetase Human genes 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101001013968 Homo sapiens 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase Proteins 0.000 description 1
- 101000934942 Homo sapiens Formyltetrahydrofolate synthetase Proteins 0.000 description 1
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101001040808 Homo sapiens Serine hydroxymethyltransferase, cytosolic Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- -1 LV/5-FU/irinotecan) Chemical compound 0.000 description 1
- 206010023644 Lacrimation increased Diseases 0.000 description 1
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 1
- 206010023891 Laryngospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010685 Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000015654 Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase (NADP) Human genes 0.000 description 1
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 description 1
- 102000005954 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Human genes 0.000 description 1
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M Potassium 2,6-dihydroxytriazinecarboxylate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 IAPCTXZQXAVYNG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 101710197770 Serine hydroxymethyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L calcium;(2s)-2-aminopentanedioate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O NIDRASOKXCQPKX-DFWYDOINSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000012829 chemotherapy agent Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005450 emitefur Drugs 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000004317 lacrimation Effects 0.000 description 1
- 229940008678 levoleucovorin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000009092 lines of therapy Methods 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000023707 liver extraskeletal osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000025440 neoplasm of neck Diseases 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 229940061532 tegafur / uracil Drugs 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата для лечения у человека колоректального рака, где лечение включает следующие стадии: а) в сутки 1 введение в/в (внутривенного) болюса, содержащего 5-FU (5-фторурацил) в количестве 300-500 мг/м2BSA (площади поверхности тела), за которым следует б) введение одного в/в болюса, содержащего 30-240 мг/м2[6R]-5,10-метилентетрагидрофолата после периода, составляющего примерно 30 мин, или в) введение 30-240 мг/м2[6R]-5,10-метилентетрагидрофолата посредством двух в/в болюсов, распределенных через примерно 30 и 60 мин после введения болюсной инъекции 5-FU, за которым следует г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 5-FU в количестве 300-500 мг/м2BSA, за которым следует через 30 мин д) введение одного в/в болюса, содержащего [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат в количестве 30-240 мг/м2BSA, где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10-60 мин между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10-60 мин между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 1 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к лечению солидных опухолей, например рака, у людей, которое включает [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат ([6R]-MTHF) в химиотерапии на основе 5-фторурацила (5-FU).
Предшествующий уровень техники
5-фторурацил (5-FU) был впервые представлен в 1957 году, и до сих пор остается неотъемлемой частью лечения широкого ряда солидных опухолей, таких как опухоли молочных желез, опухоли головы и шеи и опухоли желудочно-кишечного тракта.
5-FU является примером рационально разработанного противоопухолевого агента. Наблюдения за утилизацией урацила в опухолях печени у крыс показали, что утилизация этого нуклеинового основания (существует четыре нуклеиновых основания в нуклеиновой кислоте РНК (рибонуклеиновой кислоте) [Berg JM; Tymoczko JL; Stryer L (2002). Biochemistry (5th ed), WH Freeman and Company, pp. 118-19, 781-808. ISBN 0-7167-4684-0. OCLC 179705944] была более выраженной в опухолях, нежели в незлокачественной ткани. Это означало, что ферментативные пути утилизации урацила у злокачественных и нормальных клеток различаются [Rutman RJ et al. Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil 2-14C by preneoplastic rat liver and rat hepatoma. Cancer Res 1954; 14: 119-123]. Затем 5-FU был синтезирован как антиметаболический агент [Heidelberger С et al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumour-inhibitory compounds. Nature 1967; 179: 663-666]. В 5-FU атом водорода в положении 5 урацила заменен аналогичным по размеру атомом фтора, и 5-FU был разработан для того, чтобы занимать активные сайты ферментов, блокируя метаболизм злокачественных клеток.
Общая частота ответа на 5-FU в отдельности весьма ограничена, достигая уровней 10-15% [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer drugs 2001, 12: 639-646], и разрабатываются стратегии модуляции для повышения противораковой активности 5-FU. Одной из наиболее широко используемых стратегий является его совместное введение с лейковорином, кальциевой солью фолиниевой кислоты. Лейковорин (LV) действует как стабилизатор тройного комплекса, структуры, образованной 1) 5,10-метилентетрагидрофолатом, активным метаболитом LV, 2) FdUMP (5-фтордезоксиуридинмонофосфатом), активным метаболитом 5-FU, и 3) тимидилатсинтазой. Этот тройной комплекс ингибирует тимидилатсинтазу, фермент, необходимый для синтеза ДНК (дезоксирибонуклеиновой кислоты) [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Review]. При добавлении LV к 5-FU общая частота ответа возросла до значений выше 20% [Longley D.B. et al. 2003 ibid.].
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым видом рака и основной причиной связанной с раком смертности среди женщин во всем мире [Breast Cancer, http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/world/breast-cancer-world/]. Несмотря на достигнутые успехи в раннем выявлении, до пяти процентов женщин с диагностированным раком молочной железы в Соединенных Штатах имеют метастатическое заболевание на момент первого проявления. Кроме того, у до 30 процентов женщин с неметастатическим раком молочной железы на ранней стадии при диагнозе будет развиваться отдаленное метастатическое заболевание [Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687]. Хотя метастатический рак молочной железы неизлечим, наблюдаются существенные улучшения выживаемости, сопутствующие внедрению более новых видов системной терапии, см. [Chia S.K., Speers С.Н., D'yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007; 110:973], и [Gennari A., Conte P., Rosso R. et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005; 104:1742], и [Dafni U., Grimani I., Xyrafas A. et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat 2010; 119:621].
Задачами лечения метастатического рака молочной железы являются повышение выживаемости и улучшение качества жизни путем уменьшения связанных с раком симптомов. Цитотоксическую химиотерапию (включая применение 5-FU) прежде всего используют у пациентов с гормон-рецептор-негативными опухолями, у пациентов с симптоматическим гормон-рецепторным и быстрым прогрессированием заболевания или большой опухолевой нагрузкой с вовлечением висцеральных органов [Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D.; Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD002747]. 5-FU обычно комбинируют с циклофосфамидом и метотрексатом (CMF). Частота ответа составляет приблизительно 20%, a OS (общая выживаемость) приблизительно 20 месяцев [Stockler M.R., Harvey V.J., Francis P.A. et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29:4498].
5-FU также используют для лечения распространенного и рецидивирующего плоскоклеточного рака головы и шеи. Прогноз в этой группе пациентов, как правило, плохой, с медианным временем выживания 6-9 месяцев в большинстве исследований. 5-FU главным образом используют в комбинированных видах терапии с соединениями платины. Частота ответа составляет приблизительно 30%, но время выживания остается коротким, приблизительно 6 месяцев, см. [Clavel М., Vermorken J.B., Cognetti F. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994; 5:521] и [Forastiere A.A., Metch В., Schuller D.E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus 5-fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10:1245].
Но именно при опухолях желудочно-кишечного тракта схемы лечения на основе 5-FU имеют наиболее широкое применение. Колоректальный рак (CRC) является третьим по распространенности видом рака у мужчин (10% от общего числа) и вторым у женщин (9,2%), и сообщалось о более чем 1,3 миллиона случаев (746000 мужчин и 614000 женщин) по всему миру в течение 2012 года. Географическое распространение CRC охватывает весь мир, и географические паттерны очень схожи у мужчин и женщин. По всему миру коэффициенты заболеваемости варьируют десятикратно у обоих полов, причем самые высокие расчетные коэффициенты регистрируют в Австралии/Новой Зеландии (ASR (ежегодный отчет по безопасности) 44,8 и 32,2 на 100000 у мужчин и женщин, соответственно), а самые низкие в Западной Африке (4,5 и 3,8 на 100000). Заболеваемость увеличивается с возрастом и является самой высокой среди пожилого населения, то есть в 60-64 года: 67,4; 65-69 лет: 95,1; 70-74 года: 127,8; и в 75 лет и старше: 196,2 на 100000 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
Приблизительно у 40-50% заболевших пациентов развивается метастатическое заболевание, и ежегодно сообщается более чем о полумиллионе смертей, последовавших в результате CRC [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90]. В действительности CRC явился причиной 694000 смертей по всему миру только в 2012 году (8,5% от общего числа) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
Пациенты с CRC обычно получают хирургическое лечение и, в большинстве случаев, с намерением излечения. Хирургическое вмешательство, фактически, остается преимущественной тактикой лечения злокачественных новообразований нижнего отдела желудочно-кишечного тракта, и стандартная резекция является единственной требуемой терапией при раке на ранних стадиях [Nelson Н, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96]. Когда опухоль в своем развитии переходит на более высокую стадию, что выражается в глубине проникновения и поражении лимфоузлов, шансы на излечение с помощью только хирургического вмешательства сокращаются, а частота местных рецидивов возрастает. В таких случаях хирургическое вмешательство можно либо комбинировать с адъювантной терапией, либо проводить только для паллиативного контроля симптомов.
Виды адъювантной терапии, как было показано, улучшают исход лечения при метастатическом CRC с пролонгированным выживанием [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719): 1030-47]. Стандартная адъювантная терапия первой линии CRC включает одно компонентную или комбинированную химиотерапию 5-фторурацилом (5-FU) [Cunningham D (2010)]. Лечение с помощью 5-FU обычно проводят в комбинации с высокими дозами фолата (или лейковорина, LV), который значительно усиливает терапевтический эффект 5-FU при метастатической колоректальной карциноме. Фактически, модуляция 5-FU с использованием LV при метастатическом заболевании продемонстрировала увеличение времени до прогрессирования (ТТР) заболевания [Petrelli N, Douglass НО Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group.J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10):1419-26].
Для колоректальных опухолей первоначальная частота ответа на 5-FU, применяемый в виде монотерапии, составляла только приблизительно 10%. При добавлении лейковорина (LV) частота ответа возросла до 21% [Thirion Р, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O'Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. Однако LV необходимо преобразовать в активный метаболит [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат (метилен-THF), который затем образует тройной комплекс с дезоксиуридинмонофосфатом (dUMP) и целевым ферментом тимидилатсинтазой (TS), в реакции, где dUMP превращается в dTMP [Jarmula A, Cieplak Р, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]. Эта реакция ингибируется, когда фторированный метаболит 5-FU, FdUMP, связывает комплекс вместо dUMP [Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]. По сути LV не оказывает противоопухолевого эффекта, но усиливает эффект 5-FU, обеспечивая в большом количестве метилен-THF, который стабилизирует тройной комплекс [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. Ингибирование в основном подавляет клетки с высокой скоростью пролиферации, такие как опухолевые эпителиальные клетки. Это в свою очередь ведет к подавлению синтеза ДНК в клетках, что может привести к гибели клеток посредством апоптоза.
Требуемая метаболическая активация LV в метилен-THF, вероятно, ведет к межиндивидуальным различиям, что может быть причиной того, что частота ответа на 5-FU, применяемый в виде монотерапии, возросла только до 21%.
Восстановленный фолат, фотрексорин кальций (fotrexorin calcium) (CoFactor®) ((dl)-5,10-метиленптероил-моноглутамат кальция или [6R,S]-5,10-метилен-THF, Са соль), также известный как рацемический метилен-THF, был предложен в качестве альтернативы LV исходя из предположения, что прямое введение восстановленного фолата метилен-THF вместо LV может дать значительные преимущества в отношении клинической активности. CoFactor® представляет собой смесь, 1:1, двух диастереоизомеров [Odin, Е., Carlsson, G., R., Gustavsson, В., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. Поскольку [6R]-изомер является непосредственным активным косубстратом TS, предполагали, что введение CoFactor® вместо лейковорина будет выгодным вследствие более низкой межиндивидуальной и индивидуальной вариабельности в отношении как клинической безопасности, так и эффективности.
В действительности, во II фазе клинических испытаний на предварительно не подвергавшемся лечению метастатическом колоректальном раке частота ответа на CoFactor®, как было установлено, составила 35% [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006], а в другом клиническом испытании фазы I/II было показано, что CoFactor® в комбинации с 5-FU демонстрировал клиническую пользу при раке поджелудочной железы, определяемую как стабильное заболевание или ответ опухоли у 40% пациентов [Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. Однако, помимо создания нежелательной детоксикационной нагрузки на печень неприродный (6S)-изомер является частичным конкурентным ингибитором природного [6R]-изомера в отношении его действия в качестве косубстрата для TS [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]. Более того, в исследовании IIb фазы не было показано, что CoFactor® при колоректальном раке является более эффективным чем лейковорин, так как не было обнаружено никаких значительных различий между исследуемыми группами ни с точки зрения эффективности, ни с точки зрения безопасности, и запланированное исследование III фазы по колоректальному раку было прекращено до завершения [Press release: ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007]. Таким образом, сохраняется необходимость в улучшенном протоколе лечения с помощью усиленного фолатом 5-FU.
Определения
Оба использованных здесь термина в/в или в.в. означают внутривенный.
Использованный здесь термин DLT относится к дозолимитирующей токсичности. Дозолимитирующая токсичность (DLT) является медицинским явлением, которое оценивают как по меньшей мере возможно связанное с фармацевтическим продуктом (то есть с одним или более чем одним химиотерапевтическим агентом) и настолько серьезное, что не допускает дальнейшего повышения дозировки или активности лечащего агента, или не допускает продолжения лечения при любом уровне дозировки.
Использованный здесь термин ORR относится к частоте объективных ответов, то есть процентной доле пациентов с уменьшением опухолевой нагрузки заранее определенного количества.
Ее подсчитывают следующим образом: ORR равна сумме частичных ответов и полных ответов согласно критериям RECIST 1.1 (набор опубликованных правил, определяющих, когда прогрессируют опухоли у раковых больных во время лечения), и эти ответы определяют как:
Полный ответ (CR):
- Исчезновение всех целевых очагов. Любые увеличенные лимфатические узлы (как целевые, так и нецелевые) должны уменьшаться по короткой оси до размера менее 10 мм.
Частичный ответ (PR):
- По меньшей мере 30% уменьшение суммы диаметров целевых очагов, при принятии за эталон исходной суммы диаметров.
Прогрессирующее заболевание (PD):
- По меньшей мере 20% увеличение суммы диаметров целевых очагов, при принятии за эталон наименьшей суммы в исследовании (включает исходную сумму, если она является наименьшей в исследовании).
- Помимо относительного возрастания на 20% сумма должна также показывать абсолютное возрастание по меньшей мере на 5 мм. (Примечание: появление одного или более чем одного нового очага также расценивается как прогрессирование).
Стабильное заболевание (SD):
- Ни значительного уменьшения, которое соответствовало бы PR, ни значительного увеличения, которое соответствовало бы PD, при принятии за эталон наименьшей суммы диаметров в период исследования.
[Eisenhauer ЕА, Therasse Р, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47].
Использованный здесь термин dU относится к дезоксиуридину.
Использованный здесь термин BSA относится к площади поверхности тела.
Использованный здесь термин пролиферативные заболевания относится к объединяющей концепции, что избыточная пролиферация клеток и оборот клеточного матрикса вносят значительный вклад в патогенез некоторых заболеваний, включая рак, атеросклероз, ревматоидный артрит, псориаз, идиопатический легочный фиброз, склеродермию, цирроз печени, болезнь Крона и язвенный колит.
Краткое изложение сущности изобретения
Недавно была разработана стабильная композиция [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата ([6R]-5,10-MTHF), которая представляет собой стабильную композицию диастереоизомера MTHF природного происхождения. Как упомянуто выше, [6R]-MTHF также является метаболитом лейковорина (LV). В отличие от LV, нет необходимости подвергать [6RJ-MTHF дальнейшему метаболизму, и он может быть напрямую вовлечен в образование тройного комплекса FdUMP-TS.
Согласно настоящему изобретению неожиданно было установлено, что при лечении пациентов с колоректальным раком в соответствии с множеством химиотерапевтических протоколов, включающих первоначальное введение 5-FU с последующим введением [6R]-MTHF, может быть достигнута ORR (частота объективных ответов) 50-60%, и приблизительно у 65% пациентов, получающих лечение, происходило по меньшей мере 25% уменьшение суммы диаметров целевых очагов, при принятии за эталон исходной суммы диаметров. Дополнительно было показано, что [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU демонстрирует клиническую эффективность при колоректальном раке, определяемую как стабильное заболевание или ответ опухоли у более чем 90% пациентов, получающих лечение.
Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен [6R]-5,10-метилен-тетрагидрофолат для применения у человека при лечении солидных опухолей, таких как рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 4 часа между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
Во втором аспекте изобретения предложен способ лечения человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В третьем аспекте изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения у человека при лечении солидных опухолей, таких как рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
д) возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (г) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
д) возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (г) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1. (Wettergren Y, Tallin Н, Odin Е, Kodeda K, Derwinger K; Cancer Chemother Pharmacol (2015) 75:37-47). Упрощенное описание метаболизма фолатов. В клетках [6R]-MTHF ([6R]-5,10-метилен-THF) может быть использован непосредственно в качестве донора метальной группы в синтезе dTMP из dUMP. Реакцию катализирует тимидилатсинтаза (TS). С другой стороны Isovorin® (леволейковорин, 5-формил-ТНР) необходимо превратить в метилен-THF за две стадии. Обработка с помощью 5-FU подавляет синтез dTMP посредством образования FdUMP, который связывает TS. DHF: дигидрофолат, DHFR: дигидрофолатредуктаза, SHMT1: серингидроксиметилтрансфераза 1, MTHFR: метилентетрагидрофолатредуктаза, MTHFD: метилентетрагидрофолатдегидрогеназа, MTHFS: метенилтетрагидрофолатсинтетаза.
Фиг. 2. Результаты текущего ISO-CC-005 исследования: частоты ответов по критериям RECIST 1.1 у тридцати (30) пациентов 1, 2, 3 и 5 линии, оцененные после 8-недельного и 16-недельного лечения. Примечание: 1) разделенная на 2 отдельные болюсные дозы по 30 мг в сутки 1; 2) 46-часовая инфузия; 3) разделенная на 2 отдельные болюсные дозы по 60 мг в сутки 1; 4) плюс бевацизумаб (5 мг/кг); *) появление одного или более чем одного очага считают прогрессированием заболевания.
Фиг. 3. Данные из пресс-релиза компании Adventrx, опубликованного 1 октября 2007, демонстрирующие результаты исследования фазы IIB, сравнивающего лейковорин с CoFactor®, то есть [6R,S]-5,10-метилен-THF.
Подробное описание изобретения
5-Фторурацил (5-FU) возможно является наиболее широко используемым противоопухолевым лекарственным средством в мире. Spears et al. (Spears et al., Cancer Res. 42:450 - 56 (1982)) установили, что механизм терапевтического действия 5-FU против рака толстой кишки у мышей заключается в полном ингибировании фермента синтеза ДНК, тимидилатсинтазы (TS), или подавлении активности TS. Как упоминалось ранее, фолаты (особенно тетрагидрофолаты) служат донорами одного углерода в синтезе пуринов и пиримидинового дезокситимидинмонофосфата (dTMP) и могут быть использованы для модулирования действия 5-FU; см. также фиг. 1.
Разработано несколько режимов лечения рака на основе 5-FU, где "фолаты" применяют сопутствующе или, по-другому, как часть лечения. Большинство этих режимов представляют собой варианты режима FOLFOX, что является названием комбинированной химиотерапии. Он также известен как "Oxaliplatin de Gramont" или OxMdG, что означает модифицированный оксалиплатином режим де Грамона. Он составлен из следующих лекарственных средств:
FOL - фолиниевая кислота (обычно лейковорин или фолинат кальция)
F - фторурацил (5-FU)
ОХ - оксалиплатин.
Примеры часто вводимых химиотерапевтических агентов в первой и второй линии терапии метастатического CRC включают 5-FU/фолат, капецитабин, иринотекан, оксалиплатин, бевацизумаб, цетуксимаб и панитумумаб, применяемые отдельно или в комбинациях, например FOLFOX (то есть LV/5-FU/оксалиплатин), FOLFIRI (то есть LV/5-FU/иринотекан), FOLFOX/бевацизумаб и S-FU-LV/бевацизумаб и/или иринотекан.
В качестве конкретного примера можно упомянуть протокол FOLFOX4, согласно которому 200 мг/м2 лейковорина вводят в/в в течение 2 часов перед 5-FU в сутки 1 и сутки 2 (в/в болюс 400 мг/м2 5-FU и затем внутривенная непрерывная инфузия 600 мг/м2 5-FU в течение 22 часов в сутки 1 и сутки 2). Протокол включает в/в введение 85 мг/м2 оксалиплатина (элоксатина) в сутки 1, и лечение проводят по схеме Q2w (каждые две недели)×12 циклов (см. Goldberg RM et al. Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin administrated bimonthly in elderly patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:4085).
В качестве другого примера можно упомянуть протокол FOLFOX6, согласно которому 400 мг/м2 лейковорина вводят в/в в течение 2 часов перед 5-FU в сутки 1 с последующим в/в введением 2400 мг/м2 в течение 46 часов. Протокол включает введение 100 мг/м2 оксалиплатина (элоксатина) в/в в течение 2 часов в сутки 1, и лечение проводят по схеме Q2w×12 циклов (см. Tournigand, С et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229).
В качестве другого примера можно упомянуть режим ROSWELL PARK, согласно которому 5-FU вводят в виде 500 мг/м2 BSA в/в болюса через 1 час после начала введения непрерывной инфузии лейковорина (500 мг/м2 в/в) в течение 2 часов. Это лечение проводят по схеме Qw×6 недель (один раз в неделю в течение шести недель) каждые 8 недель в течение 3-4 циклов (см. Lembersky ВС et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with iv 5-FU and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24:2059).
В качестве еще одного примера можно упомянуть дизайн исследования для запланированного исследования CoFactor® III фазы (Saif 2006, см. выше), согласно которому CoFactor® следовало вводить в дозе 60 мг/м2 в течение 2-3 минут посредством в/в болюса с последующим введением через 20 минут 5-FU в дозе 500 мг/м2 в виде болюса в течение 2-3 минут каждую неделю в течение 6 недель, повторяя каждые 8 недель. В этом исследовании оксалиплатин заменяли бевацизумабом, который вводили в дозе 5 мг/кг в виде длительной в/в инфузии в течение 90 минут каждые 2 недели.
Обычно в применяемых в настоящее время протоколах лечения, таких как упомянутые выше протоколы, 5-FU всегда вводят после фолатного адъюванта (например, лейковорина), тогда как согласно настоящему изобретению лечение начинают посредством введения болюса 5-FU. Как указано выше, самая высокая частота ответа (ORR), достигнутая при применении таких протоколов, составляет приблизительно 35-40%.
Согласно настоящему изобретению, таким образом, неожиданно было обнаружено, что ORR (частота ответа) 50-60% может быть достигнута путем лечения пациентов с колоректальным раком в соответствии с режимом, согласно которому за первоначальным введением 5-FU следует введение множественных в/в болюсов [6R]-MTHF с промежутком приблизительно 10 минут - 4 часа между каждым болюсом.
Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидной опухоли, такой как рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В одном воплощении первого аспекта изобретения стадии (а) предшествует введение противоопухолевого лекарственного средства в сутки 1 либо в виде в/в болюса, либо в виде инфузии в течение периода, составляющего 1-4 часа.
В другом воплощении предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для лечения согласно первому аспекту изобретения, где стадии (а) предшествует введение противоопухолевого лекарственного средства в сутки 1 либо в виде в/в болюса, либо в виде инфузии в течение периода, составляющего 1-4 часа.
Во втором аспекте изобретения предложен способ лечения человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В третьем аспекте изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения у человека при лечении солидной опухоли, такой как рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
д) возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (г) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом воплощении при лечении согласно третьему аспекту изобретения стадии (а) предшествует введение противоопухолевого лекарственного средства в сутки 1 либо в виде в/в болюса, либо в виде инфузии в течение периода, составляющего 1-4 часа.
В четвертом аспекте изобретения предложен способ лечения человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
д) возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где стадию (г) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
Во время текущего (декабрь 2017) клинического исследования также было неожиданно обнаружено, что введение [6R]-MTHF и 5-FU согласно первому, второму, третьему и четвертому аспекту настоящего изобретения в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере 8 недель, приводит к предупреждению или задержке прогрессирования у человека солидных опухолей. Не наблюдали никакого статистически значимого прогрессирования указанных солидных опухолей между 8 и 16 неделями после начала лечения.
В пятом аспекте изобретения, таким образом, предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при предупреждении или задержке прогрессирования у человека солидных опухолей, включая рак, которое включает проведение и повторение стадий (а)-(д) согласно первому аспекту настоящего изобретения в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 8 недель.
В предпочтительном воплощении пятого аспекта предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при предупреждении или задержке прогрессирования у человека солидных опухолей, где стадии (а)-(д) согласно первому аспекту настоящего изобретения проводят и повторяют в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 16 недель, и где не наблюдают никакого статистически значимого прогрессирования указанных солидных опухолей между 8 и 16 неделями после начала лечения.
В шестом аспекте изобретения предложен способ предупреждения или задержки прогрессирования у человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий проведение и повторение стадий (а)-(д) согласно второму аспекту настоящего изобретения в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 8 недель.
В предпочтительном воплощении шестого аспекта предложен способ предупреждения или задержки прогрессирования у человека с диагностированной солидной опухолью, такой как рак, включающий проведение и повторение стадий (а)-(д) согласно второму аспекту настоящего изобретения в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 8 недель, где не наблюдали никакого статистически значимого прогрессирования указанных солидных опухолей между 8 и 16 неделями после начала лечения.
В конкретном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 30 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) в сутки 2 применение двух в/в болюсов с промежутком в 30 минут, каждый для введения 30 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где все стадии (а)-(г) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В предпочтительном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 60 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) в сутки 2 применение двух в/в болюсов с промежутком в 30 минут, каждый для введения 60 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где все стадии (а)-(г) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 120 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) в сутки 2 применение двух в/в болюсов с промежутком в 30 минут, каждый для введения 120 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где все стадии (а)-(г) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В конкретном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 30 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
где все стадии (а)-(в) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В предпочтительном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 60 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
где все стадии (а)-(в) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом конкретном воплощении изобретения предложен [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат для применения при лечении у человека солидных опухолей, включая рак, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 применение в/в болюса для введения 400 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым после периода, составляющего 30 минут, следует
б) применение в/в болюса для введения 120 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, за которым следует
в) применение в/в раствора для непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
где все стадии (а)-(г) повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом воплощении предложено применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата при получении лекарственного средства для снижения токсичности и/или усиления терапевтического эффекта 5-фторурацила (5-FU), где указанное лекарственное средство следует вводить совместно с 5-фторурацилом (5-FU) для лечения солидных опухолей, таких как рак, согласно следующему режиму:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, с промежутками 10-60 минут, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 4 часа между каждым повторением, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом конкретном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения солидных опухолей, таких как рак, содержащая [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат, где указанную композицию вводят совместно с 5-фторурацилом (5-FU) согласно следующему режиму дозирования:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, с промежутками 10-60 минут, за которым следует
в) введение 5-FU (или его аналога или пролекарства) путем непрерывной инфузии в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут 4 часа между каждым повторением, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В еще одном конкретном воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения солидных опухолей, таких как рак, содержащая 5-фторурацил (5-FU), где указанную композицию вводят с [6R]-5,10-метилентетрагидрофолатом согласно следующему режиму дозирования:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, с промежутками 10-60 минут, за которым следует
в) введение непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 4 часа между каждым повторением, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В другом конкретном воплощении предложено применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата при производстве лекарственного средства для лечения солидных опухолей, таких как рак, где лекарственное средство следует вводить совместно с 5-фторурацилом (5-FU) согласно следующему режиму:
а) в сутки 1 введение в/в болюса, содержащего 10-1000 мг/м2 (BSA) 5-FU (или его аналога или пролекарства), за которым следует либо одновременное, либо после периода, составляющего 10 минут - 4 часа,
б) введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, с промежутками 10-60 минут, за которым следует
в) введение непрерывной инфузии 5-FU (или его аналога или пролекарства) в течение периода, составляющего 46 часов, или до конца суток 2, за которым следует
г) возможно введение одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата, до конца суток 1, за которым следует
д) в сутки 2 возможно введение одного или более чем одного в/в болюса, содержащего 5-1000 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10 минут - 4 часа между каждым повторением, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10 минут - 60 минут между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
В предпочтительных воплощениях любого аспекта настоящего изобретения в/в болюс[6R]-5,10-метилентетрагидрофолата содержит 30, 60 или 120 мг/м2 (BSA) [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата.
В другом предпочтительном воплощении любого из аспектов изобретения [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат дважды вводят в сутки 1 и не вводят в сутки 2.
В другом воплощении любого из аспектов изобретения, стадии (а) предшествует введение одного или более чем одного противоопухолевого лекарственного средства в сутки 1 либо в виде в/в болюса, либо в виде инфузии в течение периода, составляющего 1-4 часа. В отдельных воплощениях противоопухолевое лекарственное средство может представлять собой одно или более чем одно лекарственное средство, выбранное из лекарственных средств, содержащих платину, таких как цисплатин (CDDP), карбоплатин (CBDCA) и оксалиплатин (олоксетин), антиметаболитов, таких как 5-фторурацил (5-FU), капецитабин (кселода), гемцитабин (гемзар), метотрексат и пеметрексед (алимта), противоопухолевых антибиотиков, таких как доксорубицин (адриамицин), даунорубицин, актиномицин D и митомицин С (МТС), ингибиторов топоизомераз, таких как иринотекан (СРТ-11), топотекан (гикамтин) и этопозид (VP-16), ингибиторов митоза, таких как паклитаксел (таксол), доцетаксел (таксотер) и винкристин (онковин), кортикостероидов, таких как преднизон, метилпреднизолон (солу-медрол) и дексаметазон (декадрон), или может быть выбран из лекарственных средств для нацеленной терапии, включая моноклональные антитела (МАВ), такие как цетуксимаб (эрбитукс), ритуксимаб (ритуксан) и бевацизумаб (авастин), или низкомолекулярные ингибиторы EGFR (рецептора эпидермального фактора роста), такие как гефитиниб (пресса), или может быть выбран из лекарственных средств для гормональной терапии, таких как тамоксифен (нолвадекс) и бикалутамид (касодекс), или может быть выбран из агентов для противораковой иммунотерапии, включая моноклональные анетитела, или ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, такие как ингибиторы PD-1 (белка программируемой клеточной смерти 1), включая пембролизумаб (китруда) и ниволумаб (опдиво), или ингибиторы PD-L1 (лиганда к рецептору PD-1), включая атезолизумаб (тецентрик), или противораковые вакцины.
В другом воплощении любого из аспектов изобретения вводимый [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат представляет собой отдельный диастереомер с диастереомерным избытком (d.e.) более 90% d.e., например более 93% d.e., например более 95% d.e., например более 98% d.e., например более 99% d.e., например более 99,5% d.e. или например более 99,9% d.e. В предпочтительном воплощении вводимый [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат представляет собой отдельный диастереомер с диастереомерным избытком (d.e.) более 98% d.e.
В другом воплощении любого из аспектов изобретения солидная опухоль выбрана из различных форм рака, включая рак толстой кишки, рак желудка, рак молочной железы, рак кишечника, рак желчного пузыря, рак легкого (в особенности аденокарцинома), колоректальный рак (CRC), включая метастатический CRC, рак головы и шеи, рак печени, остеосаркому и рак поджелудочной железы.
В конкретном воплощении любого из аспектов изобретения солидная опухоль выбрана из рака толстой кишки и колоректального рака.
В другом воплощении изобретения аналог или пролекарство 5-FU выбраны из фторированных пиримидиновых оснований, таких как капецитабин (кселода), то есть N4-пентилоксикарбонил-5'-дезокси-5-фторцитидин, тегафур, 5-фтор-пиримидинон, UFT (тегафур/урацил), доксифлуридин, 2'-дезокси-5-фторуридин, 5'-дезокси-5-фторуридин, 1-(2'-оксопропил)-5-FU, и алкил-карбонил-5-FU, BOF-A2 (эмитефур), фторафур (TS-1), и S-1 (комбинация фторафура с блокатором дигидродипиридимин-дегидрогеназы и оксонатом калия).
В одном воплощении [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат ([6R]-MTHF) применяют в виде твердой формы, которая растворима в воде, такой как лиофилизат или соль, возможно стабилизированной одним или более чем одним подходящим эксципиентом и/или антиоксидантом, таким как лимонная кислота или аскорбиновая кислота или их солевые формы.
В одном воплощении [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат ([6R]-MTHF) вводят в виде одного или более чем одного в/в болюса, причем каждый болюс содержит 5-1000 мг/м2 BSA, например 5 мг/м2 BSA, например 7 мг/м2 BSA, например 10 мг/м2 BSA, например 15 мг/м2 BSA, например 30 мг/м2 BSA, например 60 мг/м2 BSA, например 120 мг/м2 BSA, например 240 мг/м2 BSA, например 480 мг/м2 BSA, например 720 мг/м2 BSA или например 960 мг/м2 BSA.
В дополнительном воплощении [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат вводят до 4 раз в сутки 1 с интервалом 20-30 минут между введениями каждого болюса.
В другом воплощении [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат вводят до 4 раз в сутки 2 с интервалом 20-30 минут между введениями каждого болюса.
В другом воплощении [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат вводят до 4 раз как в сутки 1, так и в сутки 2 с интервалом 20-30 минут между введениями каждого болюса.
В одном воплощении 5-фторурацил (5-FU) вводят в виде одного или более чем одного в/в болюса, причем каждый болюс содержит 10-1000 мг/м2 BSA, например 300 мг/м2 BSA, например 400 мг/м2 BSA, например 500 мг/м2 BSA, например 600 мг/м2 BSA, например 700 мг/м2 BSA, например 800 мг/м2 BSA, например 900 мг/м2 BSA или например 1000 мг/м2 BSA.
В одном воплощении любого из аспектов изобретения цикл лечения включает двое суток. Этот режим возможно можно повторять каждые 2 недели в течение четырех (4) циклов, то есть всего восемь (8) недель.
В другом воплощении любого из аспектов изобретения сутки 1 и сутки 2 цикла лечения разделены интервалом в 1-5 суток, например с целью контроля.
В предпочтительном воплощении любого из аспектов изобретения цикл лечения включает двое суток. Этот режим возможно можно повторять каждые 2 недели в течение восьми (8) циклов, то есть всего шестнадцать (16) недель.
В другом воплощении любого из аспектов изобретения цикл лечения выходит за пределы суток 1 и суток 2 на период, составляющий 1-5 суток.
ПРИМЕРЫ
Безопасность и эффективность [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата ([6R]-MTHF) анализируют в открытом многоцентровом когортном исследовании I/II фазы с эскалацией дозы (ISO-CC-005) в комбинации с фиксированной дозой 5-фторурацила (5-FU) в отдельности или совместно с фиксированной дозой бевацизумаба, оксалиплатина или иринотекана у пациентов с IV стадией колоректального рака. Максимум 63 пациента с IV стадией CRC, соответствующих критериям включения в 1-ю, 2-ю или 3-ю линию терапии, планируется включить в это исследование, распределив следующим образом: от трех до шести пациентов в каждой дозовой когорте и три дополнительных пациента в одной дозовой когорте в каждом варианте лечения согласно следующему дизайну исследования (таблица 1).
а В варианте лечения #4 (когорты #12, #13 и #14) и варианте #5 (когорта #15) общая доза [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата будет разделена на две (2) в/в болюсных инъекции, распределенных приблизительно через 30 и 60 минут после введения болюсной инъекции 5-FU (на 0 минуте), соответственно. Непрерывная инфузия 5-FU будет прервана для введения второй инъекции [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата.
b Уровень дозы [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата в варианте лечения #4 (MOFOX) оценивали как уровень дозы с наиболее благоприятным профилем для последующего изучения.
[6R]-5,10-Метилентетрагидрофолиевую кислоту готовят в виде лиофилизированного порошка, содержащего 100 мг на флакон (в пересчете на свободную кислоту). Дозирование: быстрые в/в болюсные инъекции в фиксированной дозе 30, 60, 120 или 240 мг/м2 будут вводить приблизительно через 30 минут после введения 5-FU в сутки 1 и в сутки 2 в каждом цикле лечения во всех дозовых когортах исследования (то есть независимо от варианта лечения). Режим будут повторять каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
5-FU (5-фторурацил) готовят в виде инъекционного раствора. Дозирование: 5-FU можно вводить в виде в/в болюсных инъекций в сутки 1 и в сутки 2 в каждом цикле лечения. В варианте #2 и варианте #3 исследования 5-FU можно вводить приблизительно через 60 минут после начала введения оксалиплатина или иринотекана, соответственно (см. описание ниже). Режим будут повторять каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
Оксалиплатин готовят в виде концентрированного раствора для инфузий. Дозирование: оксалиплатин будут вводить в виде в/в инфузии в течение 15-120 минут в сутки 1 в каждом цикле лечения в варианте лечения #2 исследования (то есть когорты #4, #5, #10 и #11) и повторять каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель. Следует соблюдать осторожность в связи с токсичностью, ассоциированной с введением, что может повлиять на скорость инфузии (например степень аллергии не выше 2, гортанно-глоточные дизестезии и спазм гортани). В таких случаях скорость введения оксалиплатина следует замедлить в следующих циклах согласно рекомендациям по клинической практике.
Иринотекан готовят в виде концентрированного раствора для инфузий. Дозирование: иринотекан будут вводить в виде в/в инфузии в течение 30-90 минут в сутки 1 в каждом цикле лечения в варианте лечения #3 исследования (то есть когорты #6 и #7) и повторять каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель. Следует соблюдать осторожность в связи с ранней токсичностью (в пределах 24 часов), ассоциированной с введением иринотекана, то есть острым холинергическим синдромом, характеризующимся ранней диареей, рвотой, потоотделением, спазмами в животе и, реже, повышенным слезотечением и ринореей. В таких случаях необходимо применение антихолинергических средств согласно рекомендациям по клинической практике.
Авастин (бевацизумаб) готовят в виде концентрированного раствора для инфузий. Дозирование: Бевацизумаб вводят в виде в/в инфузии в течение 30-90 минут в сутки 1 в каждом цикле лечения в варианте лечения #5 исследования (то есть когорта #15) и повторяют каждую вторую неделю вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
Бевацизумаб-ассоциированная токсичность: на основании данных клинических испытаний, в которых пациентов первоначально лечили бевацизумабом в комбинации с химиотерапией, следующие случаи могут быть признаны бевацизумаб-ассоциированной токсичностью: наиболее частые серьезные нежелательные явления: перфорации желудочно-кишечного тракта, кровотечение (включая легочное кровотечение/кровохарканье) и артериальная тромбоэмболия; наиболее частые нежелательные явления: гипертензия, утомляемость или астения, диарея и боль в животе.
Результаты
ISO-CC-005 представляет собой открытое клиническое исследование I/II фазы по переносимости и определению дозы, направленное на оценку безопасности и определение дозы [6R]-MTHF для продолжающейся разработки. В нем оценивают четыре дозы [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU с различными комбинациями иринотекана или оксалиплатина и бевацизумаба или без них у пациентов с метастатическим колоректальным раком при использовании 4 различных протоколов:
MOD+5-FU: [6R]-MTHF в комбинации только с 5-FU, аналогично протоколу Nordic FLV;
MOD+FLIRI: [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU и иринотеканом, аналогично протоколу Nordic FLIRI;
MOD+FLOX: [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU и оксалиплатином, аналогично протоколу Nordic FLOX;
MOFOX: [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU и оксалиплатином, аналогично протоколу FOLFOX-6.
Пациенты относятся к нескольким линиям терапии от первой до третьей и даже пятой линии. Результаты исследования регулярно оценивают, а результаты, полученные в группе пациентов, получающих терапию 1-й линии, и частично в группе пациентов, получающих терапию 2-й, 3-й и 5-й линии, анализировали ранее (в августе 2017 года) и анализируют снова (декабрь 2017 года). Клиническое исследование все еще продолжается.
Первоначально анализировали в общей сложности 30 пациентов после 8-недельной терапии в августе 2017 года, включая пациентов, получающих терапию как 1-й, 2-й, 3-й, так и 5-й линии (см. фиг. 2). Из этих 30 пациентов, 4 (13%) демонстрировали прогрессирующее заболевание, 18 (60%) демонстрировали стабильное заболевание и 8 (27%) демонстрировали частичный ответ. Если говорить о линии терапии, то у 100% пациентов, получающих терапию 1-й линии, продемонстрирована клиническая польза при колоректальном раке, определяемая как стабильное заболевание или частичный ответ, и для этой группы пациентов ORR составила 50%.
К сентябрю 2017 года были проанализированы нежелательные явления (АЕ) со стороны желудочно-кишечного тракта (GI) в общей сложности у 37 пациентов исследования ISO-CC-005. Из 37 пациентов только 2 (два) пациента (5,4%) сообщили о нежелательном явлении со стороны GI (определяемом как тошнота, рвота и/или обезвоживание) 3 степени и выше.
К декабрю 2017 года был проанализирован эффект 8-недельного лечения у всех или 25 пациентов из исследования ISO-CC-005, получающих терапию 2-й, 3-й или 5-й линии, а также эффект 16-недельного лечения у восьми (8) пациентов 1-й линии (16 недель считают стандартным графиком лечения рака согласно руководству по клинической практике ESMO (Европейского общества медицинской онкологии)) (см. фиг. 2). Четверо (4) пациентов 1-й линии не смогли продолжить дополнительное 8-недельное лечение из-за формальностей протокола исследования. Других пациентов 1-й линии не подвергали анализу на данном этапе.
Наряду с общими ожидаемыми результатами для раковых пациентов, не реагирующих на терапию 1-й линии должным образом, пациенты, получающие терапию 2-й, 3-й или 5-й линии, также не реагировали, как и пациенты 1-й линии. Несмотря на это, не менее чем у 64% этих пациентов продемонстрирована клиническая польза при колоректальном раке, определяемая как стабильное заболевание или частичный ответ (см. фиг. 2), при анализе после 8-недельного лечения, что составляет неожиданно высокий процент.
У оставшихся восьми (8) пациентов 1-й линии, которые получали лечение в течение 16 недель, не наблюдали прогрессирования рака после первоначального 8-недельного лечения. Соответственно 3 пациента, демонстрировавших стабильное заболевание через 8 недель, все еще демонстрировали стабильное заболевание через 16 недель, и 5 пациентов, демонстрировавших частичный ответ через 8 недель, все еще демонстрировали частичный ответ через 16 недель. Это соответствует 100% пациентов 1-й линии, демонстрировавших клиническую пользу при колоректальном раке, и ORR 63%.
Следует отметить, что 3 пациента, которые получали лечение согласно протоколу MOFOX (два 1-й линии и один 2-й линии) и демонстрировали частичный ответ после 8-недельного лечения, все еще демонстрировали частичный ответ после 8-недельного лечения, и что один пациент, получавший терапию 2-й линии по протоколу MOFOX, был единственным пациентом 2-й линии, демонстрировавшим частичный ответ после 16-недельного лечения MOFOX.
Очень высокие ORR (наблюдаемые как через 8, так и через 16 недель) и редкие случаи нежелательных явлений (АЕ) (анализируемые через 8 недель) являются неожиданными, с учетом того, что CoFactor, который является смесью диастереомеров [6R,S]-MTHF, 1:1, как было показано во IIb фазе исследований, для сравнения CoFactor с лейковорином у пациентов первой линии, приводит к появлению по меньшей мере одного АЕ 3 степени и выше у 7,7% пациентов, получавших CoFactor, по сравнению с 3,3% в случае лейковорина, и также того, что ORR на CoFactor и лейковорин, как было установлено, составляют 10,7% и 13,3% соответственно (Adventrx Press Release 1st October 2007; фиг. 3).
He ограничиваясь теорией, авторы изобретения предполагают, что различие между CoFactor и [6R]-MTHF - как определено по их разнице в эффективности и АЕ в сравнительных исследованиях с лейковорином можно отнести за счет присутствия 50% [6S]-MTHF в CoFactor, то есть противоположного диастереомера [6R]-MTHF. Поскольку от CoFactor отказались несколько лет назад, невозможно непосредственно ответить на этот вопрос в клинических условиях, но хорошо известно, что для многих фармацевтически активных соединений может существовать большое различие, как в желаемом результате, так и в побочных эффектах при сравнении чистых энантиомеров с рацематами или при сравнении геометрических изомеров, таких как цис- и транс-изомеры. Таким образом, неприродный [6R]-изомер, как уже было показано, является частичным конкурентным ингибитором природного [6R]-изомера [6R]-MTHF в отношении его действия в качестве косубстрата для тимидилатсинтазы [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488].
Таким образом, до сих пор в исследовании показано, что [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU демонстрирует клиническую пользу при колоректальном раке, определяемую как стабильное заболевание или частичный ответ:
у очень большого числа пациентов, подвергаемых лечению,
в ряде различных протоколов лечения и
при терапии 1-й, 2-й, 3-й или 5-й линии.
В частности, исследование показало, что [6R]-MTHF в комбинации с 5-FU обеспечивает очень хорошие результаты в группе пациентов, которые ранее получали другие виды терапии рака, и что лечение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолатом в комбинации с 5-FU согласно настоящему изобретению может предупреждать или задерживать прогрессирование солидных опухолей.
Результаты исследования также подтверждают, что [6R]-MTHF в комбинации с различными видами цитостатических агентов может быть безопасным, и что [6R]-MTHF может быть эффективным и безопасным для этих тяжелобольных пациентов. Дозолимитирующая токсичность (DLT) цитостатических агентов, используемых при лечении рака, обычно препятствует дальнейшему повышению дозировки или активности агента лечения, или не допускает продолжения лечения при существующем уровне дозировки. Поэтому DLT часто строго ограничивает дозы цитостатических агентов, которые могут быть введены пациенту. Результаты исследования ISO-CC-005, полученные к настоящему моменту, показывают, что токсичность 5-FU в комбинации с [6R]-MTHF снижается по сравнению с комбинациями 5-FU с другими фолатными адъювантами. Это может обеспечить возможность использования более высоких доз 5-FU, не вызывая дозолимитирующих побочных эффектов.
Claims (18)
1. Применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата для лечения у человека колоректального рака, где лечение включает следующие стадии:
а) в сутки 1 введение в/в (внутривенного) болюса, содержащего 5-FU (5-фторурацил) в количестве 300-500 мг/м2 BSA (площади поверхности тела), за которым следует
б) введение одного в/в болюса, содержащего 30-240 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата после периода, составляющего примерно 30 мин, или
в) введение 30-240 мг/м2 [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата посредством двух в/в болюсов, распределенных через примерно 30 и 60 мин после введения болюсной инъекции 5-FU, за которым следует
г) в сутки 2 введение в/в болюса, содержащего 5-FU в количестве 300-500 мг/м2 BSA, за которым следует через 30 мин
д) введение одного в/в болюса, содержащего [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат в количестве 30-240 мг/м2 BSA,
где стадию (б) возможно повторяют до 4 раз в сутки 1 с интервалом 10-60 мин между введениями каждого болюса, и где стадию (д) возможно повторяют до 4 раз в сутки 2 с интервалом 10-60 мин между введениями каждого болюса, и где все стадии (а)-(д) возможно повторяют каждые 2 недели вплоть до восьми (8) циклов, то есть вплоть до шестнадцати (16) недель.
2. Применение по п. 1, где колоректальный рак (CRC) представляет собой метастатический CRC.
3. Применение по любому из пп. 1, 2, где стадии (а) предшествует введение одного или более чем одного противоопухолевого лекарственного средства в сутки 1 либо в виде в/в болюса, либо в виде инфузии в течение периода, составляющего 1-4 ч.
4. Применение по п. 3, где противоопухолевое лекарственное средство выбрано из оксалиплатина, иринотекана (СРТ11) и бевацизумаба (авастин).
5. Применение по любому из пп. 1-4, где по меньшей мере два болюса [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата вводят в сутки 1 на стадии (б).
6. Применение по любому из пп. 1-5, где по меньшей мере два болюса [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата вводят в сутки 2 на стадии (д).
7. Применение по п. 5, где до четырех болюсов [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата вводят с интервалом 20-30 мин между каждым болюсом.
8. Применение по п. 6, где до четырех болюсов [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата вводят с интервалом 20-30 мин между каждым болюсом.
9. Применение по любому из пп. 1-8, где [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат применяют в виде растворимой в воде твердой формы, такой как лиофилизат или соль, возможно стабилизированной одним или более чем одним подходящим эксципиентом и/или антиоксидантом, таким как лимонная кислота, или аскорбиновая кислота, или их солевые формы.
10. Применение по любому из пп. 1-9, где [6R]-5,10-метилентетрагидрофолат имеет диастереомерную чистоту более 98% d.e.
11. Применение [6R]-5,10-метилентетрагидрофолата для предупреждения или задержки прогрессирования у человека колоректального рака, включающее проведение и повторение стадий (а)-(д) по любому из пп. 1-10 в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 8 недель.
12. Применение по п. 11, где стадии (а)-(д) по любому из пп. 1-10 проводят и повторяют в течение всего периода лечения, составляющего по меньшей мере 16 недель, и где не наблюдают никакого статистически значимого прогрессирования указанных солидных опухолей между 8 и 16 неделями после начала лечения.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP17187684.0A EP3446704A1 (en) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy |
EP17187684.0 | 2017-08-24 | ||
PCT/EP2018/050273 WO2019037898A1 (en) | 2017-08-24 | 2018-01-05 | [6R] -MTHF - EFFECTIVE ALTERNATIVE TO FOLATE IN CHEMOTHERAPY BASED ON 5-FLUOROURACILE |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020109130A3 RU2020109130A3 (ru) | 2021-09-24 |
RU2020109130A RU2020109130A (ru) | 2021-09-24 |
RU2763934C2 true RU2763934C2 (ru) | 2022-01-11 |
Family
ID=59702573
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020109130A RU2763934C2 (ru) | 2017-08-24 | 2018-01-05 | [6r]-mthf - эффективная фолатная альтернатива в химиотерапии на основе 5-фторурацила |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11013744B2 (ru) |
EP (3) | EP3446704A1 (ru) |
JP (2) | JP7356411B2 (ru) |
KR (1) | KR102216031B1 (ru) |
CN (1) | CN110290802A (ru) |
AU (1) | AU2018320069A1 (ru) |
BR (1) | BR112020003585A2 (ru) |
CA (2) | CA3073555C (ru) |
DK (1) | DK3446705T3 (ru) |
ES (1) | ES2901621T3 (ru) |
HU (1) | HUE057332T2 (ru) |
IL (1) | IL272874B2 (ru) |
MX (1) | MX2020002053A (ru) |
PL (1) | PL3446705T3 (ru) |
PT (1) | PT3446705T (ru) |
RU (1) | RU2763934C2 (ru) |
SG (2) | SG11202001372TA (ru) |
TW (1) | TWI752147B (ru) |
WO (1) | WO2019037898A1 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005097086A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-methylene tetrahydrofolate for the treatment of cancer |
WO2007064968A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5376658A (en) | 1990-05-11 | 1994-12-27 | University Of Southern California | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
KR20070019725A (ko) | 2004-04-02 | 2007-02-15 | 어드벤트륵스 파마슈티칼스, 인크. | 암치료에 사용되는 5,10-메틸렌 테트라하이드로폴레이트의용도 |
CN1942189A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-04-04 | 阿德文特克斯药物有限公司 | 5,10-亚甲基四氢叶酸在癌症治疗中的用途 |
PT2068880E (pt) | 2006-09-18 | 2012-07-12 | Boehringer Ingelheim Int | Método para tratamento do cancro apresentando mutações no egfr |
WO2008109349A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine |
JP2012503639A (ja) | 2008-09-26 | 2012-02-09 | センター リージョナル ド ルッタ コントレ ル キャンサー ダンジェ | Folfox治療の5−フルオロウラシル用量の個別最適化方法 |
JP2013523843A (ja) | 2010-04-15 | 2013-06-17 | ベジェニクス ピーティーワイ リミテッド | Vegf−c拮抗剤を用いた併用治療 |
EP2617421A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Isofol Medical AB | Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer |
EP2617422A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Isofol Medical AB | Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate |
EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
EP3305318A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-11 | Isofol Medical AB | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy |
US20230116137A1 (en) * | 2017-08-24 | 2023-04-13 | Isofol Medical Ab | Methods for treating colorectal and metastatic colorectal cancers |
WO2023046305A1 (en) * | 2021-09-27 | 2023-03-30 | Isofol Medical Ab | [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of left-sided colorectal cancer |
US20230095428A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-03-30 | Isofol Medical Ab | [6r]-mthf in 5-fu based chemotherapy of braf- or kras-mutated colorectal cancer |
-
2017
- 2017-08-24 EP EP17187684.0A patent/EP3446704A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-05 AU AU2018320069A patent/AU2018320069A1/en active Pending
- 2018-01-05 CA CA3073555A patent/CA3073555C/en active Active
- 2018-01-05 WO PCT/EP2018/050273 patent/WO2019037898A1/en unknown
- 2018-01-05 RU RU2020109130A patent/RU2763934C2/ru active
- 2018-01-05 MX MX2020002053A patent/MX2020002053A/es unknown
- 2018-01-05 EP EP18150455.6A patent/EP3446705B1/en active Active
- 2018-01-05 DK DK18150455.6T patent/DK3446705T3/da active
- 2018-01-05 PL PL18150455T patent/PL3446705T3/pl unknown
- 2018-01-05 BR BR112020003585-8A patent/BR112020003585A2/pt unknown
- 2018-01-05 JP JP2020510518A patent/JP7356411B2/ja active Active
- 2018-01-05 ES ES18150455T patent/ES2901621T3/es active Active
- 2018-01-05 IL IL272874A patent/IL272874B2/en unknown
- 2018-01-05 EP EP18700857.8A patent/EP3672623A1/en not_active Withdrawn
- 2018-01-05 CN CN201880008885.6A patent/CN110290802A/zh active Pending
- 2018-01-05 HU HUE18150455A patent/HUE057332T2/hu unknown
- 2018-01-05 SG SG11202001372TA patent/SG11202001372TA/en unknown
- 2018-01-05 PT PT181504556T patent/PT3446705T/pt unknown
- 2018-01-09 KR KR1020180002962A patent/KR102216031B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-09 US US15/865,870 patent/US11013744B2/en active Active
- 2018-01-09 CA CA2991357A patent/CA2991357A1/en not_active Abandoned
- 2018-01-09 TW TW107100834A patent/TWI752147B/zh active
- 2018-01-09 SG SG10201800195XA patent/SG10201800195XA/en unknown
- 2018-02-08 JP JP2018021069A patent/JP2019038797A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-24 US US17/329,075 patent/US20210401842A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005097086A2 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Use of 5,10-methylene tetrahydrofolate for the treatment of cancer |
WO2007064968A2 (en) * | 2005-12-02 | 2007-06-07 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions of 5,10 methylenetetrahydrofolate |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
https://lifehacker.ru/special/cancer/, Wayback Internet Archive Machine, 19.08.2016. * |
https://lifehacker.ru/special/cancer/, Wayback Internet Archive Machine, 19.08.2016. Регистр лекарственных средств России, найдено в интернете https://www.rlsnet.ru/atc_index_id_1176.htm, Wayback Internet Archive Machine, 14.06.2009. * |
NCT02244632, ClinicalTrials.gov archive, 08.03.2017. * |
NCT02244632, ClinicalTrials.gov archive, 08.03.2017. Peter V. Danenberg et al. "Folates as adjuvants to anticancer agents: Chemical rationale and mechanism of action", Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2016, Vol. 106, P. 118-131. Taflin H. et al. "ISO-005; An open-label, multiple-site, dose cohort, phase I/II study in patients with stage IV colorectal cancer", Еuropean Journal of Cancer, january 2017, Vol.72, P. S71. * |
Peter V. Danenberg et al. "Folates as adjuvants to anticancer agents: Chemical rationale and mechanism of action", Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2016, Vol. 106, P. 118-131. * |
Taflin H. et al. "ISO-005; An open-label, multiple-site, dose cohort, phase I/II study in patients with stage IV colorectal cancer", Еuropean Journal of Cancer, january 2017, Vol.72, P. S71. * |
Регистр лекарственных средств России, найдено в интернете https://www.rlsnet.ru/atc_index_id_1176.htm, Wayback Internet Archive Machine, 14.06.2009. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2762596C2 (ru) | Введение множественных болюсов [6r]-mthf в химиотерапии на основе 5-фторурацила | |
EP3305318A1 (en) | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
RU2763934C2 (ru) | [6r]-mthf - эффективная фолатная альтернатива в химиотерапии на основе 5-фторурацила | |
WO2018065446A1 (en) | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
WO2018065445A1 (en) | [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy |