JP7356411B2 - ５－フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］－ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 - Google Patents
５－フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］－ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7356411B2 JP7356411B2 JP2020510518A JP2020510518A JP7356411B2 JP 7356411 B2 JP7356411 B2 JP 7356411B2 JP 2020510518 A JP2020510518 A JP 2020510518A JP 2020510518 A JP2020510518 A JP 2020510518A JP 7356411 B2 JP7356411 B2 JP 7356411B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- day
- minutes
- bolus
- weeks
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 137
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 title claims description 137
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 title description 21
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 title description 13
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 title description 12
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 title description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 99
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 95
- QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N (6R)-5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C1)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-OLZOCXBDSA-N 0.000 claims description 93
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 52
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 44
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 38
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 31
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 20
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical group O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 15
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 claims description 14
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 claims description 13
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical class C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 claims description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 claims description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000023707 liver extraskeletal osteosarcoma Diseases 0.000 claims 1
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 42
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 40
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 40
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 40
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 37
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 37
- 230000004044 response Effects 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N dTMP Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C1 GYOZYWVXFNDGLU-XLPZGREQSA-N 0.000 description 7
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 7
- YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N (2s)-2-[[4-[(2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid;(1r,2r)-1,2-dimethanidylcyclohexane;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione;oxalic acid;platinum(2+) Chemical compound [Pt+2].OC(=O)C(O)=O.[CH2-][C@@H]1CCCC[C@H]1[CH2-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 YXTKHLHCVFUPPT-YYFJYKOTSA-N 0.000 description 6
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 6
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 5
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 5
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 5
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 5
- QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 5,10-methylenetetrahydrofolic acid Chemical compound C1N2C=3C(=O)NC(N)=NC=3NCC2CN1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QYNUQALWYRSVHF-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 4
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 3
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000005497 Thymidylate Synthase Human genes 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 2'-deoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 LV/5-FU/oxaliplatin) Chemical compound 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- 102100021225 Serine hydroxymethyltransferase, cytosolic Human genes 0.000 description 2
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N desoxyuridine Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 MXHRCPNRJAMMIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N folfiri regimen Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 JYEFSHLLTQIXIO-SMNQTINBSA-N 0.000 description 2
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- GLLVXRTWJXVQAF-ZDUSSCGKSA-N (2S)-2-[[4-[(2-amino-4-oxo-3H-pteridin-6-yl)methylamino]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 GLLVXRTWJXVQAF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N (6-benzoyloxy-3-cyanopyridin-2-yl) 3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2C(=CC=C(OC(=O)C=3C=CC=CC=3)N=2)C#N)=C1 WTSKMKRYHATLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N (6S)-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 MSTNYGQPCMXVAQ-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 2 Acetylaminofluorene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=C(NC(=O)C)C=C3CC2=C1 CZIHNRWJTSTCEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEANFMOQMXYMCT-OLZOCXBDSA-N 5,10-methenyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC2=C([N+]1=C1)C(=O)N=C(N2)N)N1C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C([O-])=O)C=C1 MEANFMOQMXYMCT-OLZOCXBDSA-N 0.000 description 1
- HPABFFGQPLJKBP-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1H-pyrimidin-2-one Chemical compound OC1=NC=C(F)C=N1 HPABFFGQPLJKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020005541 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase Proteins 0.000 description 1
- 102100031739 5-formyltetrahydrofolate cyclo-ligase Human genes 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 102100024746 Dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 101000888214 Flaveria pringlei Serine hydroxymethyltransferase 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025413 Formyltetrahydrofolate synthetase Human genes 0.000 description 1
- 206010018001 Gastrointestinal perforation Diseases 0.000 description 1
- 208000000616 Hemoptysis Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000934942 Homo sapiens Formyltetrahydrofolate synthetase Proteins 0.000 description 1
- 101000587058 Homo sapiens Methylenetetrahydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- 101001040808 Homo sapiens Serine hydroxymethyltransferase, cytosolic Proteins 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000009612 Laryngismus Diseases 0.000 description 1
- 206010023891 Laryngospasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007433 Lymphatic Metastasis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010063569 Metastatic squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010685 Methenyltetrahydrofolate cyclohydrolase Proteins 0.000 description 1
- 102000015654 Methylenetetrahydrofolate Dehydrogenase (NADP) Human genes 0.000 description 1
- 108010030837 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Proteins 0.000 description 1
- 102000005954 Methylenetetrahydrofolate Reductase (NADPH2) Human genes 0.000 description 1
- 102100029684 Methylenetetrahydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-[(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methylpropanamide Chemical compound C=1C=C(C#N)C(C(F)(F)F)=CC=1NC(=O)C(O)(C)CS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037394 Pulmonary haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 101710197770 Serine hydroxymethyltransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L calcium;(2s)-2-[[4-[[(6s)-2-amino-5-formyl-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydropteridin-6-yl]methylamino]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]1N(C=O)C=2C(=O)N=C(NC=2NC1)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-QNTKWALQSA-L 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000009096 combination chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008876 conformational transition Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N dUMP Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 JSRLJPSBLDHEIO-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 108020001096 dihydrofolate reductase Proteins 0.000 description 1
- OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N dihydrofolic acid Chemical compound N=1C=2C(=O)NC(N)=NC=2NCC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OZRNSSUDZOLUSN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009261 endocrine therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034984 endocrine therapy antineoplastic and immunomodulating agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011354 first-line chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N molport-006-823-826 Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-BSEPLHNVSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L pemetrexed disodium Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-GXKRWWSZSA-L 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011240 pooled analysis Methods 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 230000001855 preneoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011125 single therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229940087854 solu-medrol Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940066453 tecentriq Drugs 0.000 description 1
- 239000005460 tetrahydrofolate Substances 0.000 description 1
- 238000009095 third-line therapy Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/28—Compounds containing heavy metals
- A61K31/282—Platinum compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/22—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against growth factors ; against growth regulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本発明は、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）化学療法における、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（[6R]-5,10-methylenetetrahydrofolate：［６Ｒ］－ＭＴＨＦ）の投与を含む、癌等のヒトの固形腫瘍の治療に関する。
５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）は１９５７年に初めて導入され、乳癌、頭頸部腫瘍、及び消化器腫瘍等の広範な固形腫瘍の治療において未だ重要な位置を占めている。
５－ＦＵは合理的に設計された抗癌剤の例である。ラット肝腫瘍におけるウラシル利用の観察により、この核酸塩基（ＲＮＡの核酸においては４種の核酸塩基が存在する）（非特許文献１）の利用が、非悪性組織におけるよりも腫瘍においてより顕著であることが示された。このことは、ウラシル利用の酵素経路が悪性の細胞と正常の細胞とで異なっていることを意味している（非特許文献２）。その後、５－ＦＵが代謝拮抗薬として合成された（非特許文献３）。５－ＦＵにおいてはウラシルの５位の水素原子がサイズの類似したフッ素に置き換えられており、５－ＦＵは酵素の活性部位を占有して悪性細胞の代謝をブロックするように設計された。
５－ＦＵ単独での全奏効率は１０～１５％と極めて限定的であり（非特許文献４）、５－ＦＵの抗癌活性を高めるためのモジュレーション戦略が開発された。最も広く用いられる戦略は、フォリン酸のカルシウム塩であるロイコボリンの同時投与である。ロイコボリン（ＬＶ）は、1)ＬＶの活性代謝物である５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸、2)５－ＦＵの活性代謝物であるＦｄＵＭＰ、及び3)チミジル酸生成酵素、から形成される構造である三元複合体の安定化剤として働く。この三元複合体は、ＤＮＡ合成に必要な酵素であるチミジル酸生成酵素（非特許文献５）を阻害する。ＬＶを５－ＦＵに加えることにより、全奏効率が２０％超に増加した（非特許文献５）。
乳癌は、世界的に、女性において最も高頻度で診断される癌であり、癌関連死の主因となっている（Breast Cancer、http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/world/breast-cancer-world/）。早期発見の増加にも関わらず、米国で乳癌と診断される女性のうち５パーセントまでが初診時に転移病変を有する。さらには、診断時に早期の非転移乳癌であった女性のうち、３０パーセントまでで遠隔転移が発生する（非特許文献６）。転移性乳癌は根治不可能であるが、新規の全身療法の導入に伴い、生存率は大幅に改善されてきている（非特許文献７～９を参照のこと）。
転移性乳癌の治療の目標は、癌関連症状の緩和による生存期間の延長と生活の質の改善である。細胞傷害性化学療法（５－ＦＵの使用を含む）は、ホルモン受容体陰性患者、症候性ホルモン受容体（symptomatic hormone-receptor）を有し、急速な疾患進行又は臓器を巻き込んだ大型の腫瘍を有する患者において特に用いられる（非特許文献１０）。５－ＦＵは通常、シクロホスファミド及びメトトレキサートと併用される（ＣＭＦ）。奏効率はおよそ２０％であり、ＯＳはおよそ２０ヶ月である（非特許文献１１）。
５－ＦＵは、進行性及び再発性の頭頸部扁平上皮癌の治療にも用いられる。この患者群の予後は概して悪く、ほとんどの研究において生存期間中央値が６～９ヶ月となっている。５－ＦＵは白金化合物を用いた併用療法において主に用いられる。奏効率はおよそ３０％であるが、生存期間はおよそ６ヶ月で依然として低い（非特許文献１２及び１３を参照のこと）。
しかし、５－ＦＵを基盤としたレジメンが広く用いられているのは消化器腫瘍である。結腸直腸癌（ＣＲＣ）は男性において３番目に多く（全体の１０％）、女性において２番目に多い癌であり（９．２％）、２０１２年内に世界で１３０万を超える症例（男性で７４６，０００例、女性で６１４，０００例）が報告されている。ＣＲＣの罹患率を地理的に見ると、世界で大きく異なっており、男性と女性では、この地理的なパターンが極めて似通っている。罹患率は両性とも世界で１０倍の差があり、推定された罹患率が最も高いのはオーストラリア／ニュージーランド（ＡＳＲは男性及び女性において、それぞれ１００，０００人あたり４４．８人及び３２．２人）、最も低いのは西アフリカ（１００，０００人あたり４．５人及び３．８人）である。年齢とともに罹患率は増加し、高齢集団で最も高くなる：１００，０００人あたりでは、６０～６４歳で６７．４人、６５～６９歳で９５．１人、７０～７４歳で１２７．８人、≧７５歳以上で１９６．２人である（非特許文献１４）。
罹患患者のうち約４０～５０％で転移病変を生じ、ＣＲＣを原因とした死亡は年間５０万例以上報告されている（非特許文献１５）。実際、２０１２年内には、ＣＲＣ単独による死亡が６９４，０００例（全体の８．５％）を占めた（非特許文献１６）。
ＣＲＣ患者は通常、外科的な処置を受け、それは多くの場合に根治目的である。実際、手術は、未だ下部消化管の悪性腫瘍に対する第一治療法であり、標準切除は早期癌に必要とされる唯一の療法である（非特許文献１７）。腫瘍の病期進行に伴い、浸潤の深度とリンパ節転移の問題から、手術単独での根治の機会は減少し、局所再発率が増加する。このような場合、手術は、補助療法と併用して行われるか、又は症状の緩和コントロールのためだけに行われることがある。
補助療法は、転移性ＣＲＣにおける治療成績を改善し、生存期間の延長をもたらすことが示されている（非特許文献１８）。ＣＲＣの標準的な第一選択肢の補助療法として、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）剤の単独及び併用療法（非特許文献１９）が挙げられる。通常、５－ＦＵによる治療は、転移性結腸直腸癌において５－ＦＵの治療効果を有意に増強する、高用量の葉酸（又はロイコボリン、ＬＶ）との併用で行われる。実際、転移性疾患でＬＶによる５－ＦＵのモジュレーションを行うことにより、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）の延長が見られた（非特許文献２０）。
大腸腫瘍に対しては、５－ＦＵを単剤療法として与えた際の本来の奏効率は、約１０％しかなかった。ロイコボリン（ＬＶ）を加えた場合、奏効率は２１％に改善された（非特許文献２１）。しかし、ＬＶは活性代謝物である［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（メチレンＴＨＦ）に変換される必要があり、続いてこれが、ｄＵＭＰのｄＴＭＰへの変換の反応において、デオキシウリジン一リン酸（ｄＵＭＰ）及び標的酵素であるチミジル酸生成酵素（ＴＳ）と三元複合体を形成する（非特許文献２２）。この反応は、５－ＦＵのフッ素化代謝物であるＦｄＵＭＰがｄＵＭＰの代わりに前記複合体に結合すると阻害される（非特許文献２３）。このように、ＬＶは抗腫瘍効果を有していないが、前記三元複合体を安定化するメチレンＴＨＦを大量に提供することで、５－ＦＵの効果を増強する（非特許文献２４）。この阻害によって、増殖速度が速い腫瘍上皮細胞等の細胞が最も影響を受ける。これにより、それら細胞内のＤＮＡ合成が抑制され、アポトーシスによる細胞死がもたらされ得る。
上記で必要なＬＶからメチレンＴＨＦへの代謝的活性化には個人差が生ずる傾向があり、これが原因となって、単独療法として投与される５－ＦＵの奏効率が２１％にまでしか改善しなかった可能性がある。
還元葉酸であるフォトレキソリンカルシウム（ＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標））（（ｄｌ）－５，１０－メチレンプテロイル－モノグルタミン酸カルシウム塩、又は［６Ｒ，Ｓ］－５，１０－メチレン－ＴＨＦ Ｃａ塩）はラセミ体メチレンＴＨＦとしても知られ、ＬＶの代わりに該還元葉酸メチレンＴＨＦを直接投与すると有意な臨床活性上の利益が得られる可能性があるという推定に基づき、ＬＶの代替薬となることが示唆されている。ＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）は２種のジアステレオマーの１：１混合物である（非特許文献２５）。［６Ｒ］－異性体は直接活性のあるＴＳの補基質であるため、臨床的安全性及び有効性の両面で患者間及び患者内のばらつきが少なく、ロイコボリンの代わりにＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）を投与する事は有利であると予測された。
実際、未治療の転移性結腸直腸癌における第ＩＩ相試験において、ＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）の奏効率は３５％であり（非特許文献２６）、別の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験では、５－ＦＵをＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）と併用した際、膵臓癌において、安定状態又は腫瘍反応として定義される臨床的有用性が４０％の患者に見られることが示された（非特許文献２７）。しかし、不要な肝臓解毒負荷を示すことは別にしても、非天然の（６Ｓ）－異性体は、ＴＳに対する補基質としての効果に関して天然の［６Ｒ］－異性体の部分的拮抗阻害剤である（非特許文献２８）。さらに、第ＩＩｂ相試験においては、試験群間で有効性又は安全性に有意差が見出されなかったことから、結腸直腸癌におけるＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）がロイコボリンと比べてより有効であることは示されず、計画された結腸直腸癌の第ＩＩＩ相試験は完了前に中止となった（非特許文献２９）。したがって、三元複合体を安定化し、ＴＳの阻害をロイコボリンで現在達成可能な水準よりも高めることができる、改善された葉酸増強５－ＦＵ治療プロトコルに対する需要が未だ存在する。
定義
ここで用いられる、ＩＶ又はｉ．ｖ．という語は、ともに静脈内（intravenous）のことを表す。
ここで用いられる、ＩＶ又はｉ．ｖ．という語は、ともに静脈内（intravenous）のことを表す。
ここで用いられる、ＤＬＴという語は、用量制限毒性（dose-limiting toxicity）のことを表す。用量制限毒性（ＤＬＴ）は、少なくとも医薬品（すなわち１種又は複数種の化学療法剤）と関連する可能性があると評価される医療上の出来事であり、治療薬の用量又は強度をさらに増加することができない程度、又は任意の用量における治療の継続が妨げられる程度、に深刻なものである。
ここで用いられる、ＯＲＲという語は、客観的奏効率（Objective Response Rate）、すなわち所定の量の腫瘍量の減少が見られた患者の割合のことを表す。これは次のように算出される：ＯＲＲ＝ＲＥＣＩＳＴ１．１に従った部分奏効と完全奏効の和（ＲＥＣＩＳＴ１．１は公表済の基準の組み合わせであり、治療中に癌患者の腫瘍が進行した際に、その反応が以下のように定義される）。
完全奏効（Complete Response；ＣＲ）：
・全ての標的病変の消滅。いずれの病的リンパ節（標的又は非標的を問わず）も短径１０ｍｍ未満に減少している必要がある。
部分奏効（Partial Response；ＰＲ）：
・ベースライン径和を基準とした際に、標的病変の直径の和が少なくとも３０％減少。
進行（Progressive Disease；ＰＤ）
・試験中の最小和（試験中にベースライン和が最小であった場合はそれを含む）を基準とした際に、標的病変の直径の和が少なくとも２０％の増加。
・上記の２０％の相対的な増加に加え、上記の和が少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を示す必要がある。（注意：１又は複数箇所に新規病変が現れた場合も進行と見なす）。
安定（Stable Disease；ＳＤ）
・試験中の最小径和を基準とした際に、ＰＲと評価するのに充分な退縮も、ＰＤと評価するのに充分な増加も無い。
（Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47）
完全奏効（Complete Response；ＣＲ）：
・全ての標的病変の消滅。いずれの病的リンパ節（標的又は非標的を問わず）も短径１０ｍｍ未満に減少している必要がある。
部分奏効（Partial Response；ＰＲ）：
・ベースライン径和を基準とした際に、標的病変の直径の和が少なくとも３０％減少。
進行（Progressive Disease；ＰＤ）
・試験中の最小和（試験中にベースライン和が最小であった場合はそれを含む）を基準とした際に、標的病変の直径の和が少なくとも２０％の増加。
・上記の２０％の相対的な増加に加え、上記の和が少なくとも５ｍｍの絶対的な増加を示す必要がある。（注意：１又は複数箇所に新規病変が現れた場合も進行と見なす）。
安定（Stable Disease；ＳＤ）
・試験中の最小径和を基準とした際に、ＰＲと評価するのに充分な退縮も、ＰＤと評価するのに充分な増加も無い。
（Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47）
ここで用いられる、ｄＵという語は、デオキシウリジン（deoxyuridine）のことを表す。
ここで用いられる、ＢＳＡという語は、体表面積（Body Surface Area）のことを表す。
ここで用いられる、増殖性疾患という語は、細胞の過剰増殖と細胞マトリクスの代謝回転が、いくつかの疾患、例えば癌、アテローム性動脈硬化、関節リウマチ、乾癬、特発性肺線維症、強皮症、肝硬変、クローン病、及び潰瘍性大腸炎等の病因に有意に関与しているという統一概念のことを表す。
Berg JM; Tymoczko JL; Stryer L (2002). Biochemistry (5th ed.), WH Freeman and Company. pp. 118-19, 781-808. ISBN 0-7167-4684-0. OCLC 179705944
Rutman RJ et al. Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil 2-14C by preneoplastic rat liver and rat hepatoma. Cancer Res 1954; 14: 119-123
Heidelberger C et al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumor-inhibitory compounds. Nature 1967; 179: 663-666
Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumors. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646
Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. 総説］
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687
Chia S.K., Speers C.H., D’yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007; 110:973
Gennari A., Conte P., Rosso R. et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005; 104:1742
Dafni U., Grimani I., Xyrafas A. et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat 2010; 119:621
Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D.; Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD002747
Stockler M.R., Harvey V.J., Francis P.A. et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29:4498
Clavel M., Vermorken J.B., Cognetti F. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994; 5:521
Forastiere A.A., Metch B., Schuller D.E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus 5-fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10:1245]
Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013
Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90
Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013
Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96
Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al
. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47
Cunningham D (2010) Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10):1419-26 Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O’Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775 Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136 Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395 Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984 Odin, E., Carlsson, G., Frosing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455 Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor（登録商標）/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006 Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5 Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488 プレスリリース：ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007
Cunningham D (2010) Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10):1419-26 Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O’Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775 Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136 Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395 Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984 Odin, E., Carlsson, G., Frosing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455 Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor（登録商標）/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006 Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5 Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488 プレスリリース：ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007
近年、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（［６Ｒ］－５，１０－ＭＴＨＦ）の安定な製剤が開発された。これはＭＴＨＦの天然のジアステレオマーの安定な製剤である。先に述べたように、［６Ｒ］－ＭＴＨＦはロイコボリン（ＬＶ）の代謝産物でもある。ＬＶとは異なり、［６Ｒ］－ＭＴＨＦはさらなる代謝を受ける必要がなく、ＦｄＵＭＰ－ＴＳ三元複合体の形成に直接関与すると考えられる。
本発明によると、５－ＦＵの初回投与と、それに続く［６Ｒ］－ＭＴＨＦ投与を含む、様々な化学療法プロトコルにしたがって、結腸直腸癌患者を治療することにより、５０～６０％のＯＲＲ（客観的奏効率）が達成でき、そして約６５％の治療患者が、ベースラインの合計直径をレファレンスとした場合に、標的病変の直径の合計の少なくとも２５％の低下を経験することが驚くべきことに発見された。
したがって、本発明の第一の局面においては、癌などの固形腫瘍の治療における、ヒトにおいて使用するための、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与する工程；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与する工程；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行う工程；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与する工程；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与する工程；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行う工程；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
本発明の第二の局面においては、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトを治療する方法が提供され、前記方法は、
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与すること；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行うこと；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与すること；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行うこと；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
本発明の第三の態様では、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、癌などの固形腫瘍のヒトの治療における使用に提供され、この治療は、以下の工程：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
本発明の第４態様では、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトを治療する方法が提供され、本方法は下記の工程：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりのまえに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりのまえに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）は、恐らく世界で最も広く使用されている抗癌剤である。Ｓｐｅａｒｓほか（Spears et al., Cancer Res. 42:450 - 56 (1982)）は、マウス結腸癌に対する５－ＦＵの治療機序が、ＤＮＡ酵素であるチミジル酸生成酵素（ＴＳ）の完全阻害又はＴＳ活性の抑止であることを発見した。上述のように、葉酸（具体的にはテトラヒドロ葉酸塩）は、プリン、及びピリミジンであるデオキシチミジン一リン酸（ｄＴＭＰ）の合成における一炭素供与体（one-carbon donors）として働き、５－ＦＵの作用をモジュレートするために使用することができる。図１も参照のこと。
５－ＦＵを基盤とする癌治療レジメンがいくつか開発されており、それらにおいては、「葉酸」が付随的に、又は治療の一部として他の手段により、投与される。これらのレジメンの多くは、ＦＯＬＦＯＸレジメンと呼ばれる併用化学療法のバリエーションである。これは、de Gramontによって改変されたオキサリプラチンを意味する「Oxaliplatin de Gramont」又はＯｘＭｄＧとしても知られ、次の薬剤からなる：
ＦＯＬ － フォリン酸（典型的にはロイコボリン又はホリナートカルシウム）
Ｆ － フルオロウラシル（５－ＦＵ）
ＯＸ － オキサリプラチン。
ＦＯＬ － フォリン酸（典型的にはロイコボリン又はホリナートカルシウム）
Ｆ － フルオロウラシル（５－ＦＵ）
ＯＸ － オキサリプラチン。
転移性ＣＲＣにおいて高頻度で投与される第一及び第二選択化学療法剤の例として、５－ＦＵ／葉酸、カペシタビン、イリノテカン、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、及びパニツムマブが挙げられ、これらは単独又は併用で使用され、併用の例として、ＦＯＬＦＯＸ（すなわちＬＶ／５－ＦＵ／オキサリプラチン）、ＦＯＬＦＩＲＩ（すなわちＬＶ／５－ＦＵ／イリノテカン）、ＦＯＬＦＯＸ／ベバシズマブ、並びに５－ＦＵ－ＬＶ／ベバシズマブ及び／又はイリノテカン、が挙げられる。
具体例としてＦＯＬＦＯＸ４プロトコルが挙げられ、そこでは、第１日目と第２日目の５－ＦＵ（５－ＦＵ ４００ｍｇ／ｍ2 ｉｖボーラス、次いで２２時間６００ｍｇ／ｍ2 ｉｖ持続注入、第１日目及び第２日目）に先立って２００ｍｇ／ｍ2のロイコボリンが２時間ｉｖ投与される。このプロトコルはオキサリプラチン（エロキサチン）８５ｍｇ／ｍ2を第１日目にｉｖ投与することを含み、この治療をＱ２ｗ×１２サイクル行う（Goldberg RM et al. Pooled analysis of safety and efficacy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin administrated bimonthly in elderly patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:4085を参照のこと）。
他の例として、ＦＯＬＦＯＸ６プロトコルが挙げられ、そこでは、第１日目の５－ＦＵに先立って４００ｍｇ／ｍ2のロイコボリンを２時間ｉｖ投与し、その後２４００ｍｇ／ｍ2を４６時間ｉｖ投与する。このプロトコルは、第１日目にオキサリプラチン（エロキサチン）１００ｍｇ／ｍ2を２時間ｉｖ投与することを含み、この治療をＱ２ｗ×１２サイクル行う（Tournigand, C et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229を参照のこと）。
他の例として、ROSWELL PARK REGIMENが挙げられ、そこでは、ロイコボリン（５００ｍｇ／ｍ2 ｉｖ）の２時間の持続注入による投与を開始した１時間後に、５－ＦＵを５００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡでｉｖボーラス投与する。この治療を８週間毎にＱｗ×６ｗｋｓ（週１回で６週間）、３～４サイクルおこなう（Lembersky BC et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with iv 5-FU and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24:2059を参照のこと）。
他のさらなる例としては、計画されたＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）の第ＩＩＩ相試験に対する試験設計（Saif 2006、上記）が挙げられ、そこでは、ＣｏＦａｃｔｏｒ（登録商標）を６０ｍｇ／ｍ2の用量で２～３分間Ｉ．Ｖ．ボーラスで投与し、その２０分後に５－ＦＵを５００ｍｇ／ｍ2の用量でボーラスにて２～３分間投与することを１週間毎に６週間行い、それを８週間毎に反復する。この試験においては、オキサリプラチンがベバシズマブに置き換えられ、５ｍｇ／ｋｇの用量で、持続Ｉ．Ｖ．にて９０分間、２週間毎に投与された。
典型的には、上記引用のものを含む現在用いられている治療プロトコルでは、５－ＦＵは常に葉酸アジュバント（例えばロイコボリン）よりも後に投与されるのに対し、本発明では５－ＦＵのボーラス投与から治療が開始される。上に述べたプロトコルを用いて達成される最高奏効率（ＯＲＲ）は３５～４０％程度であった。
本発明によると、したがって驚くべき事に、最初に５－ＦＵを投与し、次いで［６Ｒ］－ＭＴＨＦの複数回ＩＶボ－ラス投与を、各ボーラス間に約１０～６０分間の間隔を空けて行うレジメンに従って結腸直腸癌患者を治療することで、５０～６０％のＯＲＲ（奏効率）が達成できることを見出した。
したがって、本発明の第一の局面においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与する工程；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与する工程；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の１回のＩＶボーラス投与を行う工程；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスの間隔を１０分間～６０分として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与する工程；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与する工程；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の１回のＩＶボーラス投与を行う工程；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む工程；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に各ボーラスの間隔を１０分間～６０分として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
本発明の第一の局面の一態様においては、工程ａ）に先立って、第１日目の抗癌剤の投与を、ＩＶボーラス又は１～４時間の注入のいずれかによって行う。
他の一態様においては、本発明の第一の局面に従った治療のために［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、工程ａ）に先立って、第１日目の抗癌剤の投与を、ＩＶボーラス又は１～４時間の注入のいずれかによって行う。
本発明の第二の局面においては、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトを治療する方法が提供され、前記方法は、
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与すること；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行うこと；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に投与される各ボーラスの間隔を１０分間～６０分として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与すること；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行うこと；及び、その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含むこと；
を含み、工程ｂ）は、任意に第１日目に投与される各ボーラスの間隔を１０分間～６０分として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
本発明の第三の態様では、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、癌などの固形腫瘍のヒトの治療における使用に提供され、この治療は、以下の工程：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
別の実施態様では、本発明の第３態様に従った治療において、工程（ａ）は、ＩＶボーラス又は１～４時間にわたる輸液のいずれかとして、１日目の抗がん剤の投与に先立って行われる。
本発明の第４態様では、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトを治療する方法が提供され、本方法は下記の工程：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりのまえに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、１日目の終わりのまえに、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラス投与を含み、；その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与すること；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｅ）場合により、各々５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数のＩＶボーラスの投与
を含み、ここで工程ｂ）が、任意に第１日目に各ボーラスが投与される間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、工程ｄ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、そして全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復される。
また驚くべき事に、現在（２０１７年１２月）進行中の臨床研究においては、本発明の第１、第２、第３、又は第４の局面に従って［６Ｒ］－ＭＴＨＦ及び５－ＦＵを少なくとも８週間の治療期間にわたって投与することで、固形腫瘍のヒトにおける進行を防止又は遅延させられることが発見された。治療開始後８～１６週の間、前記固形腫瘍の統計的に有意な進行は見られなかった。
本発明の第５の局面においては、したがって、癌などの固形腫瘍のヒトにおける進行を防止又は遅延させることにおける使用のための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記使用は、少なくとも計８週間の治療期間にわたり、工程ａ）～ｅ）を本発明の第一の局面に従って行い、反復することを含む。
第５の局面の好ましい一態様においては、固形腫瘍のヒトにおける進行を防止又は遅延させることにおける使用のための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、少なくとも計１６週間の治療期間にわたり、工程ａ）～ｅ）を本発明の第一の局面に従って行い、反復し、治療開始後８～１６週の間、前記固形腫瘍の統計的に有意な進行は見られない。
本発明の第６の局面においては、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトにおける進行を防止又は遅延させるための方法が提供され、前記方法は、少なくとも計８週間の治療期間にわたり、工程ａ）～ｅ）を本発明の第二の局面に従って行い、反復することを含む。
第６の局面の好ましい一態様においては、癌などの固形腫瘍と診断されたヒトにおける進行を防止又は遅延させるための方法が提供され、前記方法は、少なくとも計８週間の治療期間にわたり、工程ａ）～ｅ）を本発明の第二の局面に従って行い、反復することを含み、治療開始後８～１６週の間、前記固形腫瘍の統計的に有意な進行は見られない。
本発明のある具体的態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供し；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供し；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の好ましい一態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供し；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供し；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の他の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用する
ための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；及び、その後、
ｄ）第２日目に、２回のＩＶボーラス投与を３０分間の間隔を空けて行い、それによって各回１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｃ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）３０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｃ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の好ましい一態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｃ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）６０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｃ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の他の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍のヒトにおける治療で使用するための［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が提供され、前記治療は、
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
ａ）第１日目に、４００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶボーラスにて投与する工程；その３０分後に、
ｂ）１２０ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を投与するためのＩＶボーラスを提供する工程；及び、その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）をＩＶ溶液で４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入する工程；
を含み、全工程ａ）～ｄ）は隔週で８サイクルまで、すなわち１６週間まで、反復される。
本発明の他の一態様においては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）の毒性を減少させる、及び／又は治療効果を改善するための薬剤の調製における、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の使用が提供され、前記薬剤は、癌などの固形腫瘍の治療のために以下のレジメン：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分の間隔を空けて１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは、５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
に従って５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分の間隔を空けて１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは、５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
に従って５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
本発明の他の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍を治療するための、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、以下の投与計画：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
によって５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
によって５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
本発明のさらなる他の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍を治療するための、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物が提供され、前記医薬組成物は、以下の投与計画：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
によって［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸とともに投与される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
によって［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸とともに投与される。
本発明の他の具体的態様においては、癌などの固形腫瘍の治療のための薬剤の製造における、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の使用が提供され、前記薬剤は、以下のレジメン：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１または複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
に従って５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１０～６０分間の間隔を空けた１または複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）５－ＦＵ（又はその類似体もしくはプロドラッグ）を４６時間にわたって、又は第２日目の終わりまで、持続注入によって投与し；その後、
ｄ）任意に、第１日目の終わりの前に、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含んだ１回のＩＶボーラス投与を行い；その後、
ｅ）第２日目に、任意に１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
に従って５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）と同時投与される。
本発明の任意の局面の好ましい一態様においては、ＩＶボーラスの［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、３０、６０、又は１２０ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む。
本発明の任意の局面の他の好ましい一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が第１日目に２回投与され、第２日目には投与されない。
本発明の任意の局面の他の一態様においては、第１日目に、工程ａ）に先立って、１又は複数種の抗癌剤の投与をＩＶボーラス又は１～４時間の注入のいずれかによって行う。個々の態様において、前記抗癌剤は、
シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、及びオキサリプラチン（エロキサチン）等のプラチナ剤；５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキセート、及びペメトレキセド（アリムタ）等の代謝拮抗物質；ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、アクチノマイシン－Ｄ、及びマイトマイシン－Ｃ（ＭＴＣ）等の抗腫瘍抗生物質；イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン（ハイカムチン）、及びエトポシド（ＶＰ－１６）等のトポイソメラーゼ阻害剤；パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、及びビンクリスチン（オンコビン）等の分裂抑制剤；並びに、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン（ソルメドロール）、及びデキサメタゾン（デカドロン）等のコルチコステロイド；から選択される１種又は複数種の薬剤であってよく、
あるいは、セツキシマブ（エルビタックス）、リツキシマブ（リツキサン）、及びベバシズマブ（アバスチン）等のモノクローナル抗体（ＭＡＢ）；並びに、ゲフィチニブ（イレッサ）等の小分子ＥＧＦＲ阻害剤；を含むターゲット療法から選択されてもよく、
あるいは、タモキシフェン（ノルバデックス）及びビカルタミド（カソデックス）等のホルモン療法から選択されてもよく、
あるいは、モノクローナル抗体等の癌免疫療法剤；ペムブロリズマブ（キイトルーダ）及びニボルマブ（オプジーボ）を含むＰＤ－１阻害剤、並びにアテゾリズマブ（テセントリック）を含むＰＤ－Ｌ１阻害剤、等の免疫チェックポイント阻害剤；並びに癌ワクチン；から選択されてもよい。
シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、及びオキサリプラチン（エロキサチン）等のプラチナ剤；５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、カペシタビン（ゼローダ）、ゲムシタビン（ジェムザール）、メトトレキセート、及びペメトレキセド（アリムタ）等の代謝拮抗物質；ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、アクチノマイシン－Ｄ、及びマイトマイシン－Ｃ（ＭＴＣ）等の抗腫瘍抗生物質；イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン（ハイカムチン）、及びエトポシド（ＶＰ－１６）等のトポイソメラーゼ阻害剤；パクリタキセル（タキソール）、ドセタキセル（タキソテール）、及びビンクリスチン（オンコビン）等の分裂抑制剤；並びに、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン（ソルメドロール）、及びデキサメタゾン（デカドロン）等のコルチコステロイド；から選択される１種又は複数種の薬剤であってよく、
あるいは、セツキシマブ（エルビタックス）、リツキシマブ（リツキサン）、及びベバシズマブ（アバスチン）等のモノクローナル抗体（ＭＡＢ）；並びに、ゲフィチニブ（イレッサ）等の小分子ＥＧＦＲ阻害剤；を含むターゲット療法から選択されてもよく、
あるいは、タモキシフェン（ノルバデックス）及びビカルタミド（カソデックス）等のホルモン療法から選択されてもよく、
あるいは、モノクローナル抗体等の癌免疫療法剤；ペムブロリズマブ（キイトルーダ）及びニボルマブ（オプジーボ）を含むＰＤ－１阻害剤、並びにアテゾリズマブ（テセントリック）を含むＰＤ－Ｌ１阻害剤、等の免疫チェックポイント阻害剤；並びに癌ワクチン；から選択されてもよい。
本発明の任意の局面の他の一態様においては、投与される［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は単一ジアステレオマーであり、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が＞９０％ｄ．ｅ．、例えば＞９３％ｄ．ｅ．、例えば＞９５％ｄ．ｅ．、例えば＞９８％ｄ．ｅ．、例えば＞９９％ｄ．ｅ．、例えば＞９９．５％ｄ．ｅ．、又は例えば＞９９．９％ｄ．ｅ．である。好ましい一態様においては、投与される［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は単一ジアステレオマーであり、ジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）が＞９８％ｄ．ｅ．である。
本発明の任意の局面の他の一態様においては、前記固形腫瘍は、結腸癌、胃癌、乳癌、大腸癌、胆嚢癌、肺癌（具体的には腺癌）、転移性ＣＲＣ等の結腸直腸癌（ＣＲＣ）、頭頸部癌、肝癌、骨肉腫、及び膵臓癌等を含む、各種形態の癌から選択される。
本発明の任意の局面の特定の一態様においては、前記固形腫瘍は、結腸癌及び結腸直腸癌から選択される。
本発明の他の態様においては、前記５－ＦＵ類似体又はプロドラッグは、フッ素化ピリミジン塩基、例えば、カペシタビン（ゼローダ）、すなわちＮ４－ペンチルオキシカルボニル－５’－デオキシ－５－フルオロシチジン、テガフール、５－フルオロ－ピリミジノン、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、２’－デオキシ－５－フルオロウリジン、５’－デオキシ－５－フルオロウリジン、１－（２’－オキソプロピル）－５－ＦＵ、及びアルキル－カルボニル－５－ＦＵ、ＢＯＦ－Ａ２、フトラフール（ＴＳ－１）、及びＳ－１から選択される。
一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（［６Ｒ］－ＭＴＨＦ）は、任意に１種又は複数種の適した賦形剤及び／又はクエン酸もしくはアスコルビン酸もしくはその塩の形態等の抗酸化剤で安定化された、凍結乾燥物又は塩などの水溶性の固形剤として使用される。
一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（［６Ｒ］－ＭＴＨＦ）は１又は複数回のＩＶボーラスで投与され、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば５ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば７ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば１０ｍｇ／
ｍ2 ＢＳＡ、例えば１５ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば３０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば６０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば１２０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば２４０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば４８０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば７２０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、又は、例えば９６０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡを含む。
ｍ2 ＢＳＡ、例えば１５ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば３０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば６０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば１２０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば２４０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば４８０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば７２０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、又は、例えば９６０ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡを含む。
さらなる一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、第１日目に、各ボーラス投与間に２０～３０分間の間隔を空けて４回まで投与される。
他の一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、第２日目に、各ボーラス投与間に２０～３０分間の間隔を空けて４回まで投与される。
さらなる他の一態様においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸は、第１日目及び第２日目の両方で、各ボーラス投与間に２０～３０分間の間隔を空けて４回まで投与される。
一態様においては、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）は１又は複数回のＩＶボーラスで投与され、各ボーラスは１０～１０００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば３００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば４００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば５００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば６００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば７００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば８００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、例えば９００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡ、又は、例えば１０００ｍｇ／ｍ2 ＢＳＡを含む。
本発明の任意の局面の一態様においては、１治療サイクルは２日間を含む。このレジメンを任意に２週間毎に４サイクル、すなわち計８週間反復してもよい。
本発明の任意の局面の好ましい一態様においては、１治療サイクルは２日間を含む。このレジメンを任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち計１６週間まで反復してもよい。
本発明の任意の局面の他の一態様においては、前記治療サイクルの第１日目と第２日目は、例えばモニタリング目的のため、１～５日間の期間によって隔てられる。
本発明の態様のいくつかのうちの好ましい実施形態では、治療サイクルは２日を含む。このレジメンは、場合により２週間ごと８サイクル、すなわち合計で１６週繰り返されてもよい。
本発明の任意の局面の他の一態様においては、前記治療サイクルは第１日目と第２日目から１～５日間の期間延長される。
ＩＶ期結腸直腸癌の患者において、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（［６Ｒ］－ＭＴＨＦ）の安全性及び有効性を、固定用量の５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）単独との併用、又はそれに加えて固定用量のベバシズマブ、オキサリプラチン、もしくはイリノテカンとの併用によって、オープンラベルの、複数サイトにおける、第Ｉ／ＩＩ相用量コホート試験（ＩＳＯ－ＣＣ－００５）で分析する。第一、第二、又は第三選択治療の対象となる最大６３名のＩＶ期ＣＲＣ患者が本研究に参加するように計画され、以下の研究設計によって次のように配置される：各用量コホートに３～６名の患者、それ以外に各治療群の１個の用量コホートに３名の患者（表１）。
¶ オキサリプラチン投与のためのタイムポイントウィンドウ（time-point window）は、必要に応じて１２０分間までの注入時間を可能にするように拡張される。
＃ イリノテカン投与のためのタイムポイントウィンドウは、必要に応じて９０分間までの注入時間を可能にするように拡張される。
§ ５－ＦＵボーラス投与量は、体表面積に関わらず、最大推奨１日用量の１０００ｍｇを超えないこと。
＊ 本臨床研究プロトコルの以前のバージョンに本来含まれていたコホート＃３、コホート＃１０、及びコホート＃１１は削除した。
ａ 治療群＃４（コホート＃１２、＃１３、及び＃１４）及び治療群＃５（コホート＃１５）においては、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の総用量を２回のｉ．ｖ．ボーラス注入に分割し、それぞれ５－ＦＵボーラス投与（０分）の約３０及び６０分後に投与する。５－ＦＵの連続注入は［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の２回目の投与のために一次中止する。
ｂ 以下の観察に対して最も好ましいプロファイルとなる用量として評価される、治療群＃４（ＭＯＦＯＸ）における［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸の用量。
［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（［６Ｒ］－ＭＴＨＦ）は、バイアルあたり１００ｍｇ（遊離酸として計算）含まれる凍結乾燥粉末として製剤する。投与：３０、６０、１２０、又は２４０ｍｇ／ｍ2の固定用量で急速ｉ．ｖ．ボーラス注入によって行う；研究の全ての用量コホートにおいて（すなわち治療群を問わず）、各治療サイクルの第１日目及び第２日目の５－ＦＵ投与の約３０分後に投与を行う。前記レジメンを２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復する。
５－ＦＵ（５－フルオロウラシル）は注射剤として製剤する。投与：５－ＦＵを、各治療サイクルにおいて、第１日目及び第２日目にｉ．ｖ．ボーラス注入で投与する。本研究の治療群＃２及び治療群＃３においては、５－ＦＵを、オキサリプラチン又はイリノテカン投与開始の約６０分後にそれぞれ投与する（下記参照）。前記レジメンを２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復する。
オキサリプラチンは濃縮輸液として製剤する。投与：オキサリプラチンを、本研究の治療群＃２（すなわちコホート＃４、＃５、＃１０、及び＃１１）において、各治療サイクルの第１日目に、ｉ．ｖ．注入により１５～１２０分間投与し、これを２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復する。注入速度に影響する可能性のある、投与と関連した毒性について注意を払う（例えば、グレード≦２のアレルギー、咽喉頭異常感症、喉頭痙攣等）。このような場合、臨床ガイドラインに従って、以後のサイクルではオキサリプラチン投与の速度を延長すべきである。
イリノテカンは濃縮輸液として製剤する。投与：イリノテカンを、本研究の治療群＃３（すなわちコホート＃６及び＃７）において、各治療サイクルの第１日目にｉ．ｖ．注入により３０～９０分間投与し、これを２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復する。イリノテカン投与と関連した早期毒性（２４時間以内）、すなわち早期下痢、嘔吐、発汗、腹部痙攣、並びに低頻度ではあるが流涙過多及び鼻漏、によって特徴付けられる急性コリン作動性症候群について注意を払う。このような場合、臨床ガイドラインに従った抗コリン薬の使用が必要である。
アバスチン（ベバシズマブ）は濃縮輸液として製剤する。投与：ベバシズマブを、本研究の治療群＃５（すなわちコホート＃１５）において、各治療サイクルの第１日目にｉ．ｖ．注入により３０～９０分間投与し、これを２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復する。
ベバシズマブ関連毒性：患者が化学療法との併用でベバシズマブによる治療を主に受けた臨床試験からのデータに基づくと、以下がベバシズマブ関連毒性として認められる可能性がある。最も一般的な重篤な有害事象：胃腸穿孔、出血（肺出血／喀血を含む）、及び動脈血栓塞栓症；最も一般的な有害事象：高血圧、疲労又は無力症、下痢、及び腹痛。
結果
ＩＳＯ－ＣＣ－００５は、継続的な開発のため、［６Ｒ］－ＭＴＨＦの安全性評価と用量定義を行うために設計された、オープン臨床第Ｉ／ＩＩ相耐容性及び用量定義試験である。この試験では転移性結腸直腸癌患者において４種用量の［６Ｒ］－ＭＴＨＦが５－ＦＵと併用され、さらにイリノテカン又はオキサリプラチン及びベバシズマブの異なる組み合わせの使用の有無も含め、４種の異なるプロトコルを使用して評価が行われる。
・ＭＯＤ＋５－ＦＵ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵのみとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＶプロトコルに類似。
・ＭＯＤ＋ＦＬＩＲＩ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びイリノテカンとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＩＲＩプロトコルに類似。
・ＭＯＤ＋ＦＬＯＸ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びオキサリプラチンとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸプロトコルに類似。
・ＭＯＦＯＸ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びオキサリプラチンとの併用；ＦＯＬＦＯＸ－６プロトコルに類似。
ＩＳＯ－ＣＣ－００５は、継続的な開発のため、［６Ｒ］－ＭＴＨＦの安全性評価と用量定義を行うために設計された、オープン臨床第Ｉ／ＩＩ相耐容性及び用量定義試験である。この試験では転移性結腸直腸癌患者において４種用量の［６Ｒ］－ＭＴＨＦが５－ＦＵと併用され、さらにイリノテカン又はオキサリプラチン及びベバシズマブの異なる組み合わせの使用の有無も含め、４種の異なるプロトコルを使用して評価が行われる。
・ＭＯＤ＋５－ＦＵ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵのみとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＶプロトコルに類似。
・ＭＯＤ＋ＦＬＩＲＩ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びイリノテカンとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＩＲＩプロトコルに類似。
・ＭＯＤ＋ＦＬＯＸ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びオキサリプラチンとの併用；Ｎｏｒｄｉｃ ＦＬＯＸプロトコルに類似。
・ＭＯＦＯＸ：［６Ｒ］－ＭＴＨＦの、５－ＦＵ及びオキサリプラチンとの併用；ＦＯＬＦＯＸ－６プロトコルに類似。
患者は、第一から第三、さらには第五選択にわたるいくつかの治療選択肢に属する。
患者は、第一から第三、さらには第五選択肢にわたるいくつかの治療選択肢に属する。研究の結果は定期的に評価され、第一選択治療を受けている患者群、及び部分的に第二、第三、及び第５選択治療を受けている患者群からの結果を、これまでに（２０１７年８月）及び今回再び（２０１７年１２月）分析した。この臨床研究は現在進行中である。
合計３０名の患者を２０１７年８月に８週の治療後に最初に分析し、この患者は、第一選択、第二選択、第三選択及び第５選択患者を含んでいた（図２参照）。これらの３０の患者のうち、４人（１３％）が、進行性疾患を示し、１８人（６０％）が安定した疾患を示し、８人（２７％）が部分的な奏功を示した。治療の選択の観点では、第一選択治療を受けている患者の１００％が、結腸直腸がんにおいて臨床利益を示し、安定疾患又は部分的奏功として定義され、そしてこの群の患者についてＯＲＲは５０％であった。
２０１７年９月までに、合計３７人のＩＳＯ－ＣＣ－００５患者において、胃腸（ＧＩ）副作用（ＡＥ）が分析された。３７人の患者のうち、２人の患者（５．４％）が、グレード３以上の胃腸有害事象（吐き気、嘔吐および／または脱水として定義）を報告した。
２０１７年１２月までに、第２選択、第３選択または第５選択治療を受けたＩＳＯ－ＣＣ－００５試験の合計２５人の患者を、８週間の治療効果および８人の第１治療選択患者について１６週間の治療効果について分析した（図２参照）（１６週間は、ＥＳＭＯ（欧州臨床腫瘍学会）の臨床診療ガイドラインに従った癌治療の標準的スケジュールと考えられている）。試験プロトコルの手続きのために、４人の第１選択の患者は、追加の８週間の治療のために追跡することができなかった。この時点で、さらなる第一選択患者は、分析されなかった。
第一選択治療にうまく反応しなかったがん患者の一般的な期待に沿って、第二選択、第３選択、又は第５選択治療患者は、第１選択治療患者と同様に反応しなかった。それにもかかわらず、８週間の治療後に分析した場合、これらの患者のうち６４％以上が結腸直腸癌で臨床的利益を示し、安定した疾患または部分走行（図２参照）と定義され、驚くほど高い割合であった。
１６週間の治療を受けた残りの８人の第１選択の患者については、最初の８週間の治療後に癌の進行は観察されなかった。したがって、８週間で安定性疾患を示した３人の患者は、１６週間でも安定した疾患を示し、８週間で部分奏功を示した５人の患者は、１６週間でも部分奏功を示した。これは、結腸癌における臨床的利益を示す第１選択患者の１００％に相当し、６３％のＯＲＲに相当する。
注目すべきは、ＭＯＦＯＸプロトコルに従って治療を受け、８週間の治療後に部分奏効を示した３名の患者（２名の第一選択及び１名の第二選択）が、８週間の治療後に依然として部分奏効を示したこと、また、ＭＯＦＯＸ治療を受けた１名の第二選択治療患者が、１６週間のＭＯＦＯＸ治療後に部分奏効を示した唯一の第二選択患者であったことである。
１：１ジアステレオマー混合物［６Ｒ，Ｓ］－ＭＴＨＦであるＣｏＦａｃｔｏｒについては、第一選択患者においてＣｏＦａｃｔｏｒをロイコボリンと比較した第ＩＩｂ相試験で７．７％のＣｏＦａｃｔｏｒ患者から少なくとも１件のグレード３以上のＡＥが報告されたのに対し、ロイコボリンでは３．３％であったこと、そしてＣｏＦａｃｔｏｒとロイコボリンのＯＲＲがそれぞれ１０．７％と１３．３％であったこと（Ａｄｖｅｎｔｒｘプレスリリース ２００７年１０月１日、図３）を踏まえると、前記の極めて高いＯＲＲ（８及び１６週の両者における観察）と低い有害事象（ＡＥ）発生率（８週の時点の分析）は驚くべきものである。
理論に縛られるものではないが、本発明者らは、このＣｏＦａｃｔｏｒと［６Ｒ］－ＭＴＨＦの間の違い、すなわち、ロイコボリンを用いた比較研究で評価されたそれらの有効性とＡＥに関する違いは、ＣｏＦａｃｔｏｒにおける５０％の［６Ｓ］－ＭＴＨＦ、すなわち［６Ｒ］－ＭＴＨＦの逆のジアステレオマー、の存在に帰する可能性があると推測する。ＣｏＦａｃｔｏｒは数年前に中止になったため、この疑問に対して臨床環境で直接的な取り組みを行うことはできないが、多くの医薬活性化合物では、純粋なエナンチオマーをラセミ体と比較した際、又はｃｉｓ－及びｔｒａｎｓ－異性体等の幾何異性体を比較した際に、目的とする効果及び副作用の両者に大きな違いが存在し得ることがよく知られている。従って、非天然の［６Ｓ］－異性体は、チミジル酸生成酵素に対する補基質としての効果に関して、天然の［６Ｒ］－異性体である［６Ｒ］－ＭＴＨＦの部分的拮抗阻害剤であることが既に示されている［Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488］。
本研究は、５－ＦＵと組み合わせた［６Ｒ］－ＭＴＨＦが、以下の：
治療患者のかなり高い割合で、
多くの異なる治療プロトコルで、そして
第一選択、第二選択、第３選択又は第５選択治療について、
直腸結腸癌において臨床利益を示し、安定な疾患又は部分的な奏功として定義されるということを示した。
治療患者のかなり高い割合で、
多くの異なる治療プロトコルで、そして
第一選択、第二選択、第３選択又は第５選択治療について、
直腸結腸癌において臨床利益を示し、安定な疾患又は部分的な奏功として定義されるということを示した。
特に、本研究は、５－ＦＵと組み合わせた［６Ｒ］－ＭＴＨＦが、他のがん治療お以前に受けた患者群について、かなり良好な結果を提供すること、並びに本発明の５－ＦＵと組み合わせた［６Ｒ］－５，１０－メチレン－テトラヒドロ葉酸が、固形腫瘍の進行を予防又は遅延しうるということを示した。
上記研究結果はさらに、各種形態の細胞増殖抑制剤との併用において［６Ｒ］－ＭＴＨＦは安全であり得るということ、そして、［６Ｒ］－ＭＴＨＦはこれらの重症患者にとって有効かつ安全であり得るということを支持している。癌治療に用いられる細胞増殖抑制剤の用量制限毒性（ＤＬＴ）は、典型的には、治療薬の用量又は強度をさらに増加することを妨げるか、又は現在の用量水準における治療の継続を妨げる。ＤＬＴはしたがって、患者に投与され得る細胞増殖抑制剤の用量を厳しく制限することが多い。これまでに達成されたＩＳＯ－ＣＣ－００５試験の結果は、［６Ｒ］－ＭＴＨＦと併用した際の５－ＦＵの毒性は、５－ＦＵを他の葉酸アジュバントと併用した場合と比較して減少することを示している。上記で議論した比較研究の示唆によれば、この効果は、血漿中２’－デオキシウリジン（ｄＵｒｄ）濃度に反映される５－ＦＵからのグローバルなチミジル酸生成酵素（ＴＳ）の阻害を、ロイコボリンとの比較において、［６Ｒ］－ＭＴＨＦが顕著に高い水準で達成させることによって生じている可能性がある。これにより、より高用量の５－ＦＵの使用が、用量制限副作用を生ずることなく可能となることが期待される。
Claims (13)
- ［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む、ヒトにおける癌を含めた固形腫瘍の治療用の医薬組成物であって、
以下のレジメン：
ａ）第１日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ又は別のフッ素化ピリミジン塩基を含むＩＶボーラスを投与し；その後同時に、又は１０分～４時間後に、
ｂ）１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、各ボーラスは５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含み；その後、
ｃ）場合により、５～１０００ｍｇ／ｍ2の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１のＩＶボーラスを、１日目の終わりの前に投与し、その後、
ｄ）第２日目に、１０～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の５－ＦＵ、又は別のフッ素化ピリミジン塩基を含む１又は複数回のＩＶボーラス投与を行い、その後同時に、又は１０分～４時間後に
ｅ）場合により、５～１０００ｍｇ／ｍ2（ＢＳＡ）の［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む１又は複数回のＩＶボーラスを投与する、
工程ｂ）は、任意に第１日目に各反復の間隔を１０分間～４時間として４回まで反復され、工程ｅ）は、任意に第２日目に各ボーラス投与の間隔を１０分間～６０分間として４回まで反復され、全ての工程ａ）～ｅ）は、任意に２週間毎に８サイクルまで、すなわち１６週間まで反復されること；
により投与されることを特徴とする、前記薬組成物。 - 前記固形腫瘍が、結腸癌、胃癌、乳癌、大腸癌、胆嚢癌、肺癌（具体的には腺癌）、転移性ＣＲＣを含む結腸直腸癌（ＣＲＣ）、頭頸部癌、肝癌、骨肉腫、及び膵臓癌から選択される癌の形態である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍が、転移性ＣＲＣを含む結腸直腸癌（ＣＲＣ）である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 前記工程ａ）に先立って、第１日目に１又は複数の抗癌剤の投与をＩＶボーラス又は１～４時間の注入のいずれかによって行う、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記抗癌剤がオキサリプラチン、イリノテカン（ＣＰＴ１１）、及びベバシズマブから選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
- 少なくとも２回のボーラス［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が、工程ｂ）のもと１日目に投与される、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 少なくとも２回のボーラス［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が、工程ｅ）のもと２日目に投与される、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- ４回までのボーラスの［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が、各ボーラス間に２０～３０分間の間隔を空けて投与される、請求項６に記載の医薬組成物。
- ４回までのボーラスの［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が、各ボーラス間に２０～３０分間の間隔を空けて投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
- 前記［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸が、任意に１種又は複数種の適した賦形剤及び／又は抗酸化剤で安定化された、水溶性の固形剤として使用される、請求項１～９のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記フッ素化ピリミジン塩基が、５－ＦＵ、２’－デオキシ－５－フルオロウリジン、及び５’－デオキシ－５－フルオロウリジンから選択される、請求項１～１０のうちいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１1のうちいずれか１項に記載の工程ａ）～ｅ）を行い、かつ、最大８サイクル、すなわち最大１６週の合計治療期間にわたって反復するレジメンに従って投与されることを特徴とする、ヒトにおける癌を含めた固形腫瘍の進行の防止又は遅延に使用するための医薬組成物であって、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む医薬組成物。
- 請求項１～１１のうちいずれか１項に記載の工程ａ）～ｅ）を行い、かつ、少なくとも１６週間の合計治療期間にわたって反復するレジメンに従って投与されることを特徴とし、そしてそれにより、治療開始後８～１６週の間、前記固形腫瘍の統計的に有意な進行が見られない、請求項１２に記載のヒトにおける固形腫瘍の進行の防止又は遅延に使用するための医薬組成物であって、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17187684.0 | 2017-08-24 | ||
| EP17187684.0A EP3446704A1 (en) | 2017-08-24 | 2017-08-24 | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy |
| PCT/EP2018/050273 WO2019037898A1 (en) | 2017-08-24 | 2018-01-05 | [6R] -MTHF - EFFECTIVE ALTERNATIVE TO FOLATE IN CHEMOTHERAPY BASED ON 5-FLUOROURACILE |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020531490A JP2020531490A (ja) | 2020-11-05 |
| JP7356411B2 true JP7356411B2 (ja) | 2023-10-04 |
Family
ID=59702573
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020510518A Active JP7356411B2 (ja) | 2017-08-24 | 2018-01-05 | ５－フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］－ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 |
| JP2018021069A Pending JP2019038797A (ja) | 2017-08-24 | 2018-02-08 | ５−フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］−ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2018021069A Pending JP2019038797A (ja) | 2017-08-24 | 2018-02-08 | ５−フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］−ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11013744B2 (ja) |
| EP (3) | EP3446704A1 (ja) |
| JP (2) | JP7356411B2 (ja) |
| KR (1) | KR102216031B1 (ja) |
| CN (1) | CN110290802A (ja) |
| AU (1) | AU2018320069A1 (ja) |
| BR (1) | BR112020003585A2 (ja) |
| CA (2) | CA3073555C (ja) |
| DK (1) | DK3446705T3 (ja) |
| ES (1) | ES2901621T3 (ja) |
| HU (1) | HUE057332T2 (ja) |
| IL (1) | IL272874B2 (ja) |
| MX (1) | MX2020002053A (ja) |
| PL (1) | PL3446705T3 (ja) |
| PT (1) | PT3446705T (ja) |
| RU (1) | RU2763934C2 (ja) |
| SG (2) | SG11202001372TA (ja) |
| TW (1) | TWI752147B (ja) |
| WO (1) | WO2019037898A1 (ja) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531728A (ja) | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アドベントルクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌の処置のための５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の使用 |
| JP2009518305A (ja) | 2005-12-02 | 2009-05-07 | アドベントアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５，１０メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な薬学的組成物 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5376658A (en) | 1990-05-11 | 1994-12-27 | University Of Southern California | 5,10-methylene-tetrahydrofolate as a modulator of a chemotherapeutic agent |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| KR20070019725A (ko) | 2004-04-02 | 2007-02-15 | 어드벤트륵스 파마슈티칼스, 인크. | 암치료에 사용되는 5,10-메틸렌 테트라하이드로폴레이트의용도 |
| CN1942189A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-04-04 | 阿德文特克斯药物有限公司 | 5,10－亚甲基四氢叶酸在癌症治疗中的用途 |
| ES2385613T3 (es) | 2006-09-18 | 2012-07-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Método para tratar cánceres que portan mutaciones de EGFR |
| WO2008109349A1 (en) | 2007-03-06 | 2008-09-12 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Improved regimen for treating cancer with 5-fluorouracil, 5,10-methylenetetrahydrofolate and capecitabine |
| WO2010035075A1 (en) | 2008-09-26 | 2010-04-01 | Centre Regional De Lutte Contre Le Cancer D'angers | Individual 5-fluorouracile dose optimization in folfox treatment |
| WO2011127519A1 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Vegenics Pty Limited | Combination treatment with vegf-c antagonists |
| EP2617421A1 (en) * | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Isofol Medical AB | Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer |
| EP2617422A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-24 | Isofol Medical AB | Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate |
| EP2837631A1 (en) * | 2013-08-14 | 2015-02-18 | Merck & Cie | New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid |
| EP3305318A1 (en) | 2016-10-05 | 2018-04-11 | Isofol Medical AB | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy |
-
2017
- 2017-08-24 EP EP17187684.0A patent/EP3446704A1/en not_active Withdrawn
-
2018
- 2018-01-05 MX MX2020002053A patent/MX2020002053A/es unknown
- 2018-01-05 IL IL272874A patent/IL272874B2/en unknown
- 2018-01-05 EP EP18700857.8A patent/EP3672623A1/en not_active Withdrawn
- 2018-01-05 CN CN201880008885.6A patent/CN110290802A/zh active Pending
- 2018-01-05 EP EP18150455.6A patent/EP3446705B1/en active Active
- 2018-01-05 PT PT181504556T patent/PT3446705T/pt unknown
- 2018-01-05 AU AU2018320069A patent/AU2018320069A1/en active Pending
- 2018-01-05 PL PL18150455T patent/PL3446705T3/pl unknown
- 2018-01-05 WO PCT/EP2018/050273 patent/WO2019037898A1/en unknown
- 2018-01-05 BR BR112020003585-8A patent/BR112020003585A2/pt unknown
- 2018-01-05 RU RU2020109130A patent/RU2763934C2/ru active
- 2018-01-05 HU HUE18150455A patent/HUE057332T2/hu unknown
- 2018-01-05 SG SG11202001372TA patent/SG11202001372TA/en unknown
- 2018-01-05 DK DK18150455.6T patent/DK3446705T3/da active
- 2018-01-05 ES ES18150455T patent/ES2901621T3/es active Active
- 2018-01-05 CA CA3073555A patent/CA3073555C/en active Active
- 2018-01-05 JP JP2020510518A patent/JP7356411B2/ja active Active
- 2018-01-09 KR KR1020180002962A patent/KR102216031B1/ko active IP Right Grant
- 2018-01-09 SG SG10201800195XA patent/SG10201800195XA/en unknown
- 2018-01-09 US US15/865,870 patent/US11013744B2/en active Active
- 2018-01-09 TW TW107100834A patent/TWI752147B/zh active
- 2018-01-09 CA CA2991357A patent/CA2991357A1/en active Pending
- 2018-02-08 JP JP2018021069A patent/JP2019038797A/ja active Pending
-
2021
- 2021-05-24 US US17/329,075 patent/US20210401842A1/en active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007531728A (ja) | 2004-04-02 | 2007-11-08 | アドベントルクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 癌の処置のための５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸の使用 |
| JP2009518305A (ja) | 2005-12-02 | 2009-05-07 | アドベントアールエックス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ５，１０メチレンテトラヒドロ葉酸の安定な薬学的組成物 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Critical Reviews in Oncology/Hematology，2016年，Vol.106，pp.118-131 |
| European Journal of Cancer，2017年02月，Vol.72, Supplement 1，p.S71 [491] |
| M. W. Saif et al.，Clinical Colorectal Cancer，2006年，vol.6, no. 3，p. 229-234 |
| NCT02244632，ClinicalTrials.gov archive，[2019年7月19日検索]，[online]，2017年03月08日，インターネット，＜ＵＲＬ：https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT02244632?A=9&B=9&C=merged#StudyPageTop＞ |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI772354B (zh) | 在基於5-氟尿嘧啶的化療中[6r]-亞甲基四氫葉酸的多次推注施用 | |
| EP3305318A1 (en) | [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| JP7356411B2 (ja) | ５－フルオロウラシルに基づく化学療法における［６ｒ］－ｍｔｈｆ、有効な葉酸代替物 | |
| WO2018065446A1 (en) | [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy | |
| WO2018065445A1 (en) | [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20201228 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220208 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220506 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220808 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20221122 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230222 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230530 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230829 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230912 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230922 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7356411 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |