KR20160007662A - 암 치료법을 위한 ro5503781 및 카페시타빈의 조합 - Google Patents

암 치료법을 위한 ro5503781 및 카페시타빈의 조합 Download PDF

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KR20160007662A
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브라이언 히긴스
그웬 니콜스
캐스린 이 팩맨
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 암의 동시적 또는 순차적 치료를 위한 a) 하기 화학식 A의 화합물을 포함하는 제1구성성분, 및 b) 카페시타빈을 포함하는 제2구성성분을 포함하는 약학적 제품, 상기 제품을 포함하는 키트 및 상기 제품을 투여하여 암 환자를 치료하는 방법을 제공한다:
[화학식 A]

Description

암 치료법을 위한 RO5503781 및 카페시타빈의 조합{COMBINATION OF RO5503781 AND CAPECITABINE FOR CANCER THERAPY}
본 발명은 (i) p53/MDM2 상호작용의 길항제인 하기 화학식 A의 화합물(4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산)을 함유하는 약학적 조성물, 및 (ii) 항종양성 활성을 갖는 카페시타빈(플루오로피리미딘 카바메이트)을 함유하는 약학적 조성물의 투여에 의한 암 치료법의 방법에 관한 것이다:
[화학식 A]
Figure pct00001
항종양제인 5'-데옥시-5-플루오로우리딘(5'-DFUR)의 침투성 전구약물은 경구 투여되고, 이는 세포내 5-플루오로우라실로 전환된다. 카페시타빈은 로슈 래보래토리즈(Roche Laboratories)에 의해 상표명 젤로다(Xeloda, 등록상표)하에 미국에서 시판중이다. 카페시타빈의 화학명은 5'-데옥시-5-플루오로-N-[(펜틸옥시)-카본일]-시티딘이고, 하기 구조식을 갖는다:
Figure pct00002
카페시타빈은 미국 특허 제4,966,891호 및 제5,472,949호를 비롯한 미국 특허에서 다뤄지고 있다. 또한, 카페시타빈의 개선된 제조 방법은 미국 특허 제5,453,497호 및 제5,476,932호, 및 미국 특허출원 제60/532,266호(2003년 12월 22일 출원)에서 알 수 있다. 화합물 A는 WO 2011/098398 및 미국 특허 제8,354,444호에 개시되어 있다. 또한, 화합물 A를 포함하는 구체적 약학적 제제는 PCT/EP2014/050974에 개시되어 있다. 필요한 범위 내에서 전술된 임의의 모든 특허 및 특허출원은 본원에 참고로 포함된다. 또한, 본 발명은 상기 조성물 둘다를 함유하는 키트에 관한 것이다.
p53은 세포 주기 및 세포 사멸의 조절에 책임이 있는 유전자의 패널을 활성화시킬 수 있는 전사 인자이다. p53은 세포 수준에서 MDM2에 의해 강하게 조절되는 강한 세포 주기 억제제이다. MDM2 및 p53은 피드백 제어 루프를 형성한다. MDM2는 p53을 결속시키고 p53-조절된 유전자의 전사 촉진시키는 이의 능력을 억제한다. 또한, MDM2는 p53의 유비퀴틴-의존 분해를 중재한다. p53는 MDM2 유전자의 발현을 활성화시킬 수 있고, 따라서 MDM2 단백질의 세포내 수준을 증가시킨다. 이러한 피드백 제어 루프는 MDM2 및 p53 둘다가 정상적인 증식 세포에서 낮은 수준에서 유지됨을 보증한다. 또한, MDM2는 E2F의 보조인자이고, 이는 세포 주기 조정에서 중심 역할을 한다.
MDM2 대 p53(E2F)의 비는 많은 암에서 이상 조절된다. p16INK4/p19ARF 유전자 자리에서 종종 발생하는 분자 결함은 예를 들어 MDM2 단백질 분해에 영향을 미치는 것으로 나타났다. p53-MDM2 경로의 활성화에 의한 종양 세포에서 MDM2-p53 상호작용의 억제는 p53의 축적, 세포 주기 정지 및/또는 세포 사멸을 야기할 수 있다. 전략으로서 p53-MDM2 길항작용의 가능성은 MDM2-p53 상호작용의 억제를 위한 상이한 거대분자 툴(예를 들어 소분자, 역배열 올리고뉴클레오타이드, 단백질)의 사용에 의해 나타났다.
본 발명은 활성 성분으로서 치료적 유효량의 화합물 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산(화합물 A) 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터를 함유하는 약학적 조성물로 이루어진 제1구성성분, 및 치료적 유효량의 카페시타빈을 함유하는 약학적 조성물로 이루어진 제2구성성분을 부수적으로나 순차적으로 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
이러한 조합의 화학요법 화합물은 특히 결장암의 치료에 유용하다.
본 발명에 따른 2개의 구성성분의 투여가 각각의 화합물을 단독으로 사용하여 수득된 결과보다 훨씬 뛰어난 개선된 항종양성 효과를 야기함을 뜻밖에 발견하였다. 즉, 본 발명에 따른 2개의 구성성분의 투여는 각각 단독적 구성성분과 비교하여 독성의 큰 증가없이 향상된 치료 지수(즉, 우수한 효험)를 야기하였다. 대안적으로, 본 발명은 바람직한 치료 지수를 유지하면서 (단일요법에 전형적으로 제공되는 양과 비교하여) 하나 이상의 구성성분의 양의 감소를 허용하였다. 바람직한 실시양태에서, 구성성분 둘다의 양은 (단일요법에 전형적으로 제공되는 양과 비교하여) 감소되어 바람직한 치료 지수를 계속 유지하면서 감소된 독성을 제공한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암, 특히 고형 종양 및/또는 혈액 종양, 예컨대 유방, 결장, 대장, 폐 및 췌장 종양, 육종 또는 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML)의 동시적 또는 순차적 치료를 위한, a) 화합물 A를 포함하는 제1구성성분; 및 b) 카페시타빈을 포함하는 제2구성성분을 포함하는 약학적 제품에 관한 것이다.
또다른 실시양태에서, 암, 특히 고형 종양 및/또는 혈액 종양, 예컨대 유방, 결장, 대장, 폐 및 췌장 종양, 육종 또는 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML)의 치료에 있어서 동시적 또는 순차적 사용을 위한 화합물 A 및 카페시타빈이 제공된다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 화합물 A와 조합으로 14일의 기간에 걸쳐 매일 2회 약 800 내지 1500 mg/m2의 양으로 투여되는 카페시타빈과 더불어, 화합물 A를 약 400 내지 약 3200 mg/일, 약 400 내지 약 1600 mg/일, 약 1000 내지 약 2500 mg/일 또는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 약 7일 이하의 투여 기간 동안 바람직하게 1주일마다 1회, 또는 약 5일 이하의 치료 기간 동안 보다 바람직하게 1주일마다 1회, 28일 치료 주기의 제1일 내지 제3일, 또는 제1일 내지 제5일에 암 환자에게 투여한 후, 약 21 내지 약 23일, 바람직하게 약 23일 이하 동안 휴지기가 존재하는, 암 환자의 치료 방법에 관한 것이다.
주기는 약 14 내지 약 28일 사이의 임의의 지점에서 고려되지만, 바람직한 치료 주기의 과정은 약 28일이다. 이러한 치료 주기는 종양이 제어되고 양생법이 임상적으로 용인되는 동안 반복된다.
화합물 A의 투여량은 체표면적("BSA") 적합화된 투여량(mg/m2/일)으로서 또는 후속의 고른 투여량(mg/일)으로서 적용될 수 있다. 화합물 A는 단일 1일 투여량으로서 또는 분할된 다중 1일 투여량으로서 투여될 수 있다.
평방 미터("m2") 단위의 환자의 신체 측정은 전형적으로 약 1.4 내지 약 2.2 m2 범위이다. 그러므로, BSA 적합화된 투여량을 사용하는 치료 주기에 전달될 화합물 A의 총량(mg)은 하기와 같이 계산될 수 있다:
[투여량 강도(mg/m2/주)] x [BSA(m2)] x [치료 주기에서 주의 수].
화합물 A와 조합된 카페시타빈에 대해, 바람직한 투여량은 14일의 기간에 걸쳐 매일 2회 800 내지 1500 mg/m2이다.
실시양태에서, 화합물 A는 매주 치료 주기의 제1일 내지 제5일에 약 5일 동안 매일 투여된 후, 23일 동안 휴지기가 존재한다("5+/23-"). 화합물 A는 매일 1회 또는 2회(bid), 바람직하게 매일 1회 매일 투여된다. 상기 화합물은 경구 단위 투여 형태, 가장 바람직하게 정제 형태로 환자에게 투여된다.
바람직하게, 1주일마다 5일의 치료 일정은 28일마다 반복되거나, 종양이 제어되거나 퇴화하고 환자가 양생법을 용인하는 동안 독성으로부터 회복에 의해 허용되자마자, 반복된다. 바람직하게, 이러한 치료 주기는 총 약 12 주기 이하 동안 반복된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 3000 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 제1일 내지 제5일에 약 3일 이하 동안 매일 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 1500 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 제1일 내지 제5일에 약 5일 이하 동안 매일 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 제1일 내지 제5일에 약 5일 이하 동안 매일 투여된다.
또다른 실시양태에서, 화합물 A는 약 800 내지 약 3200 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 매주 제1일, 제7일 및 제15일에 매일 투여된다.
또다른 실시양태에서, 화합물 A는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 매주 제1일, 제7일 및 제15일에 매일 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 1600 mg/일의 양으로 매주 28일 주기의 제1일 내지 제7일에 약 7이하 동안 매일 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 1600 mg/일의 양으로 약 7일 이하 동안 매일 투여된 후, 약 21일 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여는 28일 치료 주기의 제1일에 개시된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 3200 mg/일의 양으로 약 3일 동안 매일 투여된 후, 약 23일 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여는 28일 치료 주기의 제1일에 개시된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 1주일마다 1회 투여된 후, 약 23일 이하 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여는 28일 치료 주기의 제1일에 개시된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 400 내지 약 1500 mg/일의 양으로 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 1000 내지 약 2500 mg/일의 양으로 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A는 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 투여된다.
실시양태에서, 화합물 A 및 카페시타빈이 실시예 1에 따른 처리군 6, 7, 8 또는 9에 따라 동시적으로나 순차적으로 투여된다.
실시양태에서, (a) 카페시타빈을 포함하는 활성 성분의 하나 이상의 경구 단위 투여 형태를 함유하는 제1구성성분, 및 (b) 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 포함하는 제2구성성분을 포함하는 키트가 제공된다. 이러한 실시양태 내에서, 바람직하게 제1구성성분은 환자가 약 800 내지 1500 mg/m2의 카페시타빈을 14일의 기간에 걸쳐 매일 2회 투여받을 수 있도록 충분한 수의 단위를 함유하고, 제2구성성분은 환자가 약 400 내지 3000 mg/일의 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 5일 이하의 기간 동안 투여받을 수 있도록 충분한 수의 투여량을 함유한다.
본원에 사용된 약어는 하기와 같다:
x: 횟수
po: 경구
bid: 매일 2회
wk: 주
qd: 매일 1회
qdx5: 5일 동안 매일 1회
qweekly 또는 1x/wk: 매주 1회
BWL: 체중 손실
SD: 표준 편차
LoVo 세포주가 MDM2 증폭 또는 과발현이 결핍되고 따라서 관심의 대장암 환자 집단의 임상적 현실을 보다 반영하는 것으로 느껴지는 p53 야생형 세포주이기 때문에 마우스에 주입하기 위하여 선택되었다.
본 발명은 하기 실시예에 나타낸 제어된 전임상 동물 연구에 의해 예증될 수 있고, 이는 제한없이 본 발명을 예시한다.
실시예
실시예 1
화합물 A 및 카페시타빈 제형이 하기와 같았다. 달리 명확하게 지시되지 않는다면, 하기에 제공된 양은 농도이다[mg/ml]. 화합물 A를 10 mg/ml 및 12.5 mg/ml의 농도에서 사용하였다. 카페시타빈을 12.5 mg/ml, 25 mg/ml 및 50 mg/ml의 농도에서 사용하였다. 화합물 A 및 카페시타빈에 대한 비히클 용액이 하기와 같았다:
화합물 A에 대한 비히클 용액
클루셀(Klucel) LF: 20.0 mg/mL
트윈(Tween) 80: 1.0 mg/mL
메틸파라벤: 0.9 mg/mL
프로필파라벤: 0.1 mg/mL
주사용 물: 1.0 ml까지 충분량
카페시타빈의 경구용 현탁액에 대한 비히클 용액
클루셀(Klucel) LF: 20.0 mg/mL
폴리소르베이트 80: 1.0 mg/mL
메틸파라벤: 0.9 mg/mL
프로필파라벤: 0.1 mg/mL
정제수: 1.0 ml까지 충분량
화합물 A를 투여 전에 구성을 위해 분말로 제공하였다. 분말을 실온에서 유지할 수 있다. 비히클 용액을 구성 직전에 제조하거나, 미리 제조한 경우 2 내지 8℃에서 유지하였다.
구성 지침
1. 저장 냉장고로부터 비히클을 꺼낸다.
2. 구성을 위해 화합물 A 분말 중 하나의 바이알을 취한다. 라벨에 지시된 양의 비히클을 첨가한다. 보다 용이한 구성을 위해, 소분을 첨가하여 분말을 젖게한 후에, 나머지 양의 비히클을 첨가하는 것을 권장한다. 투여 전에, 자성 막대를 사용하여 저속에서 30분 동안 현탁액을 혼합하거나 분말이 완전히 젖고 현탁화될 때까지 이를 와류시킨다. 필요에 따라, 혼합의 과정 동안 주기적으로 분말을 젖게하는 것을 보조하기 위해 스파튤라를 사용한다.
3. 투여에 대한 철회 동안 혼합을 계속한다.
카페시타빈 현탁액을 제조한 후에 2 내지 8℃에서 저장해야 한다. 이러한 현탁액을 제조하는 동안, 양호한 혼합(30분 이상 교반)이 필요하다. 현탁액을 투여하는 동안, 교반을 계속해야 한다.
하기 처리군을 연구에 사용하였다.
1. 비히클 군 qd x 5 po + qd x 14 po
2. 화합물 A 80 mg/kg qd x 5 po
3. 화합물 A 100 mg/kg qweekly x 3 po
4. 카페시타빈 200 mg/kg qd x 14 po
5. 카페시타빈 400 mg/kg qd x 14 po
6. 화합물 A 80 mg/kg qd x 5 + 카페시타빈 200 mg/kg qd x 14
7. 화합물 A 80 mg/kg qd x 5 + 카페시타빈 400 mg/kg qd x 14
8. 화합물 A 100 mg/kg qweekly x 3 + 카페시타빈 200 mg/kg qd x 14
9. 화합물 A 100 mg/kg qweekly x 3 + 카페시타빈 400 mg/kg qd x 14
Figure pct00003
종양 성장 억제( TGI ) 및 생존/ 증가된 수명( ILS )의 평가
효험 데이터를 평균 종양 부피 ± 평균의 표준 오차로서 그래픽으로 나타냈다(SEM). 또한, 처리군의 종양 부피를 하기 수학식을 사용하여 대조군의 총 종양 부피의 백분율(%T/C)로 나타냈다:
100 x ((T - T0)/(C - C0))
상기 식에서,
T는 실험 동안 구체적 날에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고,
T0는 처리의 제1일에 동일한 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고,
C는 실험 동안 구체적 날에 대조군의 평균 종양 부피를 나타내고,
C0는 처리의 제1일에 동일한 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
종양 부피(mm3)를 하기 타원체 식을 사용하여 계산하였다:
(D x (d2))/2
상기 식에서,
D는 종양의 큰 직경을 나타내고,
d는 작은 직경을 나타낸다.
일부 경우에서, 종양 퇴화 및/또는 종양 부피의 변화율을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
((T- T0)/ T0) x 100
상기 식에서,
T는 특정한 날에 처리군의 평균 종양 부피를 나타내고,
T0는 처리의 초기에 동일한 처리군의 평균 종양 부피를 나타낸다.
통계적 분석을 순위 합계 시험 및 원 웨이 아노바(One Way Anova) 및 포스트-hoc 본페로니(post-hoc Bonferroni) t-검정(시크마스탯(SigmaStat), 버전 2.0, 잔델 사이언티픽(Jandel Scientific), 미국 캘리포니아주 샌프란시스코 소재)에 의해 결정하였다. 확률값(p)이 ≤0.05인 경우, 군 사이의 차이가 유의한 것으로 고려되었다.
생존 평가를 위해, 증가된 수명(ILS)의 백분율을 하기와 같이 계산하였다:
100 x [(처리군의 생존일의 중간값 - 대조군의 생존일의 중간값)/대조군의 생존일의 중간값]
생존의 중간값은 카플란 마이어(Kaplan Meier) 생존 분석을 활용하여 결정하였다. 처리군의 생존을 비히클 군과 통계적으로 비교하고, 생존 비교를 로그-순위 시험(그래프 패드 프리즘(Graph Pad Prism), 미국 캘리포니아주 라호야 소재)을 사용하여 군 사이에 수행하였다. 확률값(p)이 ≤0.05인 경우, 군 사이의 차이가 유의한 것으로 고려되었다.
80 mg/kg 화합물 A + 400 mg/kg 카페시타빈 아암의 경우, 2개의 부분적 종양 퇴화가 있었다; 100 mg/kg 화합물 A + 200 mg/kg 카페시타빈 아암의 경우, 2개의 부분적 종양 퇴화가 있었고, 100 mg/kg 화합물 A + 400 mg/kg 카페시타빈 아암의 경우, 6개의 부분적 종양 퇴화 및 1개의 완전한 종양 퇴화가 있었다.
결과 논의
상기 연구에서, 화합물 A는 단일 요법 항종양 활성, 및 80 mg/kg qdx5 및 100 mg/kg qweekly 양생법에 대해 각각 62%(p<0.001), 23% (p<0.0001) 및 55%(p<0.001), 17%(p<0.0001)의 생존율을 제공하였다. 카페시타빈은 단일 제제 항종양 활성[(TGI 및 생존 (ILS)] 및 200 mg/kg qd 및 400 mg/kg qd 양생법에 대해 각각 72%(p<0.001), 40%(p<0.0001) 및 88%(p<0.001), 49%(p<0.0001)를 가졌다.
조합에 있어서, 화합물 A 80 mg/kg qdx5 + 카페시타빈 200 mg/kg qd는 87% TGI(p<0.001) 및 40% ILS(p<0.0001)의 결과를 제공하였다. 카페시타빈 400 mg/kg qd와 조합된 화합물 A는 95% 및 2/10 부분적 퇴화(p<0.001)를 제공하고, 49%(p<0.0001) 생존하였다.
화합물 A 100 mg/kg qweekly + 카페시타빈 200 mg/kg qd는 94% TGI, 2/10의 부분적 퇴화(p<0.001) 및 77% ILS(p<0.0001)를 제공하였다. 카페시타빈 400 mg/kg qd와 조합된 화합물 A 200 mg/kg의 경우, 우세한 퇴화(>100%) 및 6/10 부분적 퇴화 및 1/10 완전한 퇴화(p<0.001) 및 109% ILS(p<0.0001) 생존을 나타냈다.
상기 연구에 대한 통계적 교차 비교는 80 mg/kg qdx5 화합물 A + 카페시타빈 더블렛(doublet) 둘다에 대한 TGI 및 ILS가 이의 상관적 카페시타빈 단일 요법 아암보다 유의하게 양호하지 않다는 것을 보여준다. 100 mg/kg qweekly 화합물 A + 카페시타빈 200 mg/kg 더블렛에 대한 TGI 및 ILS는 둘다의 상관적 단일 요법 아암보다 유의하게 양호하다. 100 mg/kg qweekly 화합물 A + 카페시타빈 400 mg/kg 더블렛에 있어서 TGI는 상관적 카페시타빈 단일 요법 아암보다 유의하게 양호하지 않았으나, ILS는 상관적 둘다의 단일 요법 아암보다 유의하게 양호하였다.
TGI는 둘다의 100 mg/kg qweekly 화합물 A + 카페시타빈 더블렛에서 동등하였지만, ILS는 100 mg/kg qweekly 화합물 A + 카페시타빈 400 mg/kg 더블렛에서 유의하게 양호하였고, 이는 이러한 군에서 보다 지속되는 퇴화 효과를 암시한다.

Claims (15)

  1. 암, 특히 고형 종양 및/또는 혈액 종양, 예컨대 유방, 결장, 대장, 폐 및 췌장 종양, 육종 또는 백혈병, 예컨대 급성 골수성 백혈병(AML)의 동시적 또는 순차적 치료를 위한, a) 화합물 A를 포함하는 제1구성성분; 및 b) 카페시타빈을 포함하는 제2구성성분을 포함하는 약학적 제품.
  2. 제1항에 있어서,
    카페시타빈이 약 800 내지 약 1500 mg/m2로 14일의 기간에 걸쳐 매일 2회 투여되는, 제품.
  3. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 약 7일 이하 동안 매일 약 400 내지 약 1600 mg/일의 양으로 투여된 후, 약 21일 이하 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여가 28일 치료 주기의 제1일에 개시되는, 제품.
  4. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 약 3일 이하 동안 매일 약 400 내지 약 3200 mg/일의 양으로 투여된 후, 약 23일 이하 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여가 28일 치료 주기의 제1일에 개시되는, 제품.
  5. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 1주일마다 1회 약 800 내지 약 3000 mg/일의 양으로 투여된 후, 약 23일 이하 동안 휴지기가 존재하되, 상기 투여가 28일 치료 주기의 제1일에 개시되는, 제품.
  6. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 약 400 내지 약 1500 mg/일의 양으로 투여되는, 제품.
  7. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 약 1000 내지 약 2500 mg/일의 양으로 투여되는, 제품.
  8. 제2항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 약 1250 내지 약 1800 mg/일의 양으로 투여되는, 제품.
  9. 제3항에 있어서,
    치료 주기가 약 12 주기 이하 동안 28일마다 반복되는, 제품.
  10. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 매주 28일 주기의 제1일, 제7일, 제15일에 매주 투여되는, 제품.
  11. 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산이 28일마다 매주 5일 동안 매일 1회 투여되는, 제품.
  12. (a) 카페시타빈을 포함하는 활성 성분의 하나 이상의 경구 단위 투여 형태를 함유하는 제1구성성분, 및 (b) 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 포함하는 제2구성성분을 포함하는 키트.
  13. 제12항에 있어서,
    제1구성성분이, 환자가 약 800 내지 1500 mg/m2의 카페시타빈을 14일의 기간에 걸쳐 매일 2회 투여받을 수 있도록 충분한 수의 단위를 함유하고, 제2구성성분이, 환자가 약 400 내지 3000 mg/일의 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-5-(2,2-다이메틸-프로필)-피롤리딘-2-카본일]-아미노}-3-메톡시-벤조산을 5일 이하의 기간 동안 투여받을 수 있도록 충분한 수의 투여량을 함유하는, 키트.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 치료적 유효량의 약학적 제품을 암 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 암 환자의 치료 방법.
  15. 실질적으로 본원에 기재된 신규한 조합, 조성물 및 용도.
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