JP2016518464A - ヒアルロン酸誘導体 - Google Patents
ヒアルロン酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016518464A JP2016518464A JP2015561847A JP2015561847A JP2016518464A JP 2016518464 A JP2016518464 A JP 2016518464A JP 2015561847 A JP2015561847 A JP 2015561847A JP 2015561847 A JP2015561847 A JP 2015561847A JP 2016518464 A JP2016518464 A JP 2016518464A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hyaluronic acid
- acid derivative
- derivative according
- formula
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CC(NC(C1C*(*)*)C(OC(C(C2O)O)C(C(O)=O)OC2OC*)OC(CO)C1O)=O Chemical compound CC(NC(C1C*(*)*)C(OC(C(C2O)O)C(C(O)=O)OC2OC*)OC(CO)C1O)=O 0.000 description 3
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
- A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Dental Tools And Instruments Or Auxiliary Dental Instruments (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2013年3月14日に提出された米国仮出願第61/782,298号の優先権の恩典を主張し、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる。
本開示は、ヒアルロン酸誘導体に関連し、特に、ヒアルロン酸のN-アセチル基が置換されている誘導体、ならびにそれに関連する方法および使用に関する。
ヒアルロナン(ヒアルロン酸)は、動物組織中に広く分布するグルコサミノグリカンであり、交互に繰り返す単糖単位であるN-アセチルグルコサミン(N-アセチル-2-アミドグルコース)およびグルクロン酸により構成されている。ヒアルロナンは、水和、細胞移動用マトリックスの提供、および関節の潤滑化を含む、複数の機能を有する。未変化のヒアルロナンは1,000kDaより大きい高分子量を有するが、低分子量の形態、例えば100〜150kDa、として存在することも可能である。商業的には、多くの場合、未変化のヒアルロナンは、雄鶏のとさかまたは微生物に由来する。高分子量ヒアルロナンは、高粘性であり、これは関節における潤滑剤の性質として重要である。しかしながら、1,000kDaを超えるヒアルロナンの大きさや、予想される折り畳み構造は、より小さい分子量の形態のものと比較して、細胞受容体に異なる物理化学的環境、および、別の相互作用するマトリックス高分子の構成を提供する。高分子量ヒアルロナンは、組織内で酵素的に分解され、より低い分子量の断片となると考えられている。
本開示は、ヒアルロン酸のN-アセチル基が除去または別のアシル基で置換されたヒアルロン酸誘導体に関する。従って、一つの態様においては、D-グルクロン酸およびN-アセチルグルコサミン部分を含む二糖類の繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、一部の二糖類部分のN-アセチルグルコサミン部分のN-アセチル基(NHC(O)CH3)がそれぞれ独立して水素または式-N-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-N-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、もしくは-N-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである基で置換され、かつ当該ヒアルロン酸誘導体の分子量が少なくとも約20kDaであるヒアルロン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩もしくはグルコシド、が含まれる。
を有する式(I)の二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体において一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換され(置き換えられ)、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである。
の構造を形成し、
式中、Xは適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換され、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、
かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換され、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有し、
式中、
は、本開示のヒアルロン酸誘導体の式(I)、(II)および(III)の繰り返し二糖単位を示し、少なくとも一部または全ての式(III)の単位が別のヒアルロン酸誘導体と架橋されて式(IV)の架橋構造を形成する。
(I)定義
用語「ヒアルロン酸」または「ヒアルロナン」は、当技術分野において公知であり、本明細書においては、D-グルクロン酸などのグルクロン酸およびD-N-アセチルグルコサミンなどのN-アセチルグルコサミンから構成される二糖類の繰り返し単位により構成されるグリコサミノグリカンポリマーを意味する。
本開示は、ヒアルロン酸のN-アセチル基が除去または別のアシル基で置換されたヒアルロン酸誘導体に関する。従って、一つの態様においては、D-グルクロン酸およびD-N-アセチルグルコサミン部分を含む二糖単位の繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、一部の二糖単位のD-N-アセチルグルコサミンのN-アセチル基が水素または式-N-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-N-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、もしくは-N-C(O)-(C2-C20)-アルキニル基で置換または置き換えられ、かつ当該ヒアルロン酸誘導体が少なくとも約20kDaである分子量を有する、ヒアルロン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはグルコシドが含まれる。
の構造を有し、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体において一部の式(I)の二糖単位は、式(II)
の二糖類単位で置換または置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである。
の構造を形成し、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換もしくは置き換えられ、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーであり、式(III)の二糖単位は架橋結合して、式(IV)
の構造を形成する。
の構造を有し、
式中、
は、当該ヒアルロン酸誘導体の式(I)、(II)および(III)の繰り返し二糖単位を示し、少なくとも一部の式(III)の単位は、別のヒアルロン酸誘導体と架橋することにより式(IV)の架橋構造を形成する。
本開示の態様において、ヒアルロン酸誘導体はヒアルロン酸から調製され、N-アセチル基(-C(O)CH3)の除去より、遊離アミノ基(-NH2)を有する脱アセチル化ヒアルロン酸が本開示の誘導体として得られる。一つの態様において、アセチル基は、例えばヒアルロン酸をヒドラジンまたはヒドラジン含有反応物質と反応させることにより、ヒドラジン分解反応を利用して除去される。
本開示のヒアルロン酸誘導体は、炎症誘発性サイトカインの産生を制御または抑制することが有益な疾病または状態に有用である。増加したサイトカイン産生が、炎症が関わる疾病や状態において重要な役割を果たすことは、当業者には理解されるであろう。本開示の誘導体は、低分子量ヒアルロナン、リポ多糖またはその他の微生物由来刺激物による刺激の結果として起こる炎症性サイトカインの産生を制御または抑制できる。
ストレプトコッカス・エクイ(Streptococcus equi)由来のヒアルロン酸ナトリウム塩(HA)、ヒドラジン一水和物、硫酸ヒドラジン塩、ヨードメタン、ヨウ素酸、無水酢酸、および無水酪酸は、全てSigma Aldrich(登録商標)より入手した。エタノールおよびアセトンはFishers(登録商標)より入手した。ヒトIL-1B ELISAキット(プレコート)はCedarlane(登録商標)より入手した。RPMI-1640培地はATCC(登録商標)より入手した。AGAROSE(バイオテクノロジー等級)はBioShop(登録商標)より入手した。ゲル電気泳動を実施するためのシステム(小さい水平ユニット)は、Fisher scientific(登録商標)より入手した。ゲルを流す為のパワーパックは、E-C apparatus Corporation(登録商標)より入手し、モデル番号はFB-EC600-90であった。ヒト急性単球性白血病(THP-1細胞)はATCC(登録商標)より入手した。リポサッカリド(LPS)およびTriza塩基は、Sigma Aldrich(登録商標)より入手した。ホウ酸は、Fishers(登録商標)より入手した。全ての染色剤(95%)は、シグマアルドリッチより入手した。
(a)ヒアルロン酸の部分的脱アセチル化
6gのヒアルロン酸に300mLのヒドラジン一水和物(2%w/Vのポリマー溶液)を加えた。この溶液に3gの硫酸ヒドラジンを加え、得られた溶液を55℃で72〜96時間攪拌した。その後、冷却したエタノールを120mL加えて、ヒアルロン酸ポリマー生成物を沈殿させた。沈殿物を回収し、エタノールで洗浄後、真空下で24時間乾燥させた。
(a)より得られた生成物0.1gを30mLの水に溶解し、そこに6mLの飽和NaHCO3溶液および6mLの5%v/v無水酪酸の無水エタノール溶液を加えた。酸無水物の臭いが減少するまで、この溶液を5〜10分間、断続的に撹拌した。これを100℃の温浴に3〜5分浸すことで反応を停止させた後、室温まで冷却した。その後、この溶液に対してエールリッヒ効力検定を行った。次に、溶液をアンバーライトで精製し、その上清を凍結乾燥することで生成物を得た。次に、1HNMR、13CNMR、H-H COSY、およびH-H TOSCYを用いて、凍結乾燥サンプルを分析した。
記号の意味:(i)HA:細菌由来の天然型高分子親ヒアルロナン(ヒアルロン酸);(ii)AHA:(再)N-アセチル化ヒアルロナン;(iii)BHA:N-ブチリル化ヒアルロナン;(iv)DHA:脱アセチル化ヒアルロナン。
単球/マクロファージTHP-1細胞株は、ATCCのカナダにおける販売代理店であるCedarlaneより購入した。カタログ番号はATCC TIB-202である。
図1に示すように、細胞数についてのアッセイによると、細胞数は変化せず、これはAHA((再)N-アセチル化ヒアルロナン)濃度の増加による細胞毒性が認められないことを示唆する。
図11は、IL1βの合成に対するHA、AHA、およびAHA+BHAの効果を表す棒グラフを示す。対照と比較してHAの添加はIL1β形成に対して非常に小さな効果を見せたが、AHAの添加はIL1β形成に対して大きな効果をもたらした。AHAおよびBHAの添加は、AHA単独の添加によるIL1β刺激を低下させた。
実施例1の方法に従い、様々なヒアルロン酸誘導体が合成され、それらの分析は実施例2に従いアガロースゲルにて行った。図15に示すように、下記の誘導体が合成された。
レーン1はAHAo
レーン2はBHAo
レーン3はDHAo
レーン4はHAo
レーン5は分子量125〜175kDaの標準
レーン6はHAラダー標準
レーン7はHHAo(ヘキサノイル置換されたHA)
レーン8はIVHAo(イソバレリル置換されたHA)
レーン9はPHAo(プロピオニル置換されたHA)
レーン10はVHAo(バレリル置換されたHA)
図16は、ヒドラジン分解反応を用いて72時間脱アセチル化したHA(DHA)と、NaOHを脱アセチル化剤として脱アセチル化したHA(DHA-NaOH)の比較を示す。2gのHAを200mLの2.5N NaOHに溶解し、その溶液を室温で72時間攪拌した。反応混合物に水(140mL)を加え、氷浴中で撹拌しながら濃塩酸で溶液のpHを10.0に調整し、その後800mLの7:1アセトン-H2O混合物中0℃で沈殿させた。形成された白色の繊維状沈殿物を濾過することにより回収し、これを水に溶解し、pHを7.0に調整した。アセトンをロータリーエバポレーターで蒸発させた後、溶液を凍結乾燥した。このポリマーを水に再溶解し、溶解した塩を透析により除去し、サンプルを再度凍結乾燥した。図16(A)には、TAEランニングバッファーを用いて、1時間100V定電圧にて0.75%w/vアガロースゲルにHA、DHA、BHA、AHA、およびSelect-HA LoLadderを通し、0.005%w/v「Stains-All」を用いて可視化した結果を示す。図16B(B)にはHA-消化済、AHA-NaOH、AHA、HA、およびSelect-HA LoLadderを0.75%w/vアガロースゲルに通した結果を示す。
NaOH処理の際に、最初のHA鎖(分子量1500〜1800kDa)のグリコシド結合が切断されたことは明らかであり、その結果、分子量が30〜214kDa減少したことが、アガロースゲル電気泳動より推測される(図16A)。再アシル化反応はポリマーの分子量範囲に有意な影響を与えなかった。用いられた条件下において、AHAの分子量の範囲は、HA-消化済およびAHA-NaOHの分子量と類似している(図16B)。
図19は、再アシル化ポリマーの1H-NMRスペクトルを示す。ヒドラジン分解反応により脱アセチル化されたHAについては、適切な無水物を用いて幾つかのN-アシル誘導体を合成した。D2OにおけるAHA、BHA、およびDHAの1H-NMRスペクトルからは、ポリマー骨格に関連する予想された主要なピークが確認された。表2は、1H-NMRスペクトルから算出されたAHA、BHA、およびDHAを構成するグルコサミン、N-アセチル-グルコサミン、およびN-ブチリルグルコサミンの比率を示す。
質量分析は以下のように実施した。3mLのHA(5mg/mL)を、1mLの800〜2000単位/mLのウシ精巣ヒアルロニダーゼと37℃で24時間インキュベートし、HAの消化を行った。HA誘導体に関しては、30mg/mLの濃度のものを500μL用いて、1mLの800〜2000単位/mLのウシ精巣ヒアルロニダーゼで消化した。酵素の沈殿は、5分間の沸騰、および2050rpmで10分間遠心分離することで行った。上清の回収と分離は、分子量カットオフ3000Daのミクロン遠心式フィルタ装置(ミリポア社)を用いて行った。この消化工程より得られた濾過液を凍結乾燥し、MS分析に使用した。MSおよびMS/MS分析は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)源を備えた四重極/飛行時間型(QqTOF)ハイブリッドタンデム質量分析計QSTAR-XL(Applied Biosystems/MDS SCIEX)を用いて実施し、更に、加熱式エレクトロスプレーイオン化(HESI)源を備えたThermo LTQ Orbitrap Velos Proを負イオンモードで用いて確認を行った。負イオンモードにおけるESI分析には、次のイオン源条件を使用した:カーテンガス設定は25、イオンスプレー電圧は-4000V、Q0デクラスタリング電位は-90V、収束電位は-350V。TOF MSおよびMS/MSスキャンの両方において、窒素をコリジョンガスとして用いた(CAD設定5)。
図20Aは、500μg/mLのBHAの存在下(□)または非存在下(■)でTLR-4アゴニスト(LPS-EC)濃度を増加させながらTHP-1マクロファージを処理した際に測定したTHP-1およびIL-1β分泌を示す。図に示された様々なTLR-4濃度において、500μg/mLのBHAとの共培養を行った際、THP-1細胞によるIL-1β産生は抑制された。IL-1β分泌に対するAHA依存性刺激のBHAによる抑制は、0.1〜1000ng/mLの範囲で認められた(p<0.05、スチューデントt検定)。図20Bは、BHAの存在下および非存在下においてAHA処理を行った際のTHP-1サイトカイン分泌を示す。THP-1は未処理、または500μg/mLのAHAのみ(□)、もしくは500μg/mLのBHAと共に500μg/mLのAHA(■)で処理した。サイトカインレベルは、未処理のもの(AHAまたはBHAのいずれのものにも処理されていないTHP-1)との相対値として表した。500μg/mLのAHAでTHP-1を処理した結果IL-1β、IL6、IL8、およびTNF-αの分泌が刺激され、これらの分泌は500μg/mLのBHAとの共培養においては抑制された。
HAの脱アセチル化:ヒドラジン分解反応を用いて部分的に脱アセチル化されたHAを形成するために、3gのHAを150mLのヒドラジン一水和物および1.5gの硫酸ヒドラジンに55℃で溶解し、48時間(DHA48)および144時間(DHA144)反応させた。ポリマー産物を沈殿させ、エタノールで洗浄し、25℃で24時間乾燥させた。サンプルを50mLの5%v/v酢酸および30mLの0.5Mヨウ素酸の混合液に溶解し、4℃の冷浴中に少なくとも1時間置いた。8.75mLの57%v/vCH3I水溶液を加え、15分間攪拌した。溶液の濃い青紫色は、エチルエーテルを用いた液液抽出により取り除かれた。脱アセチル化HAを含む水層のpHは、pHが7.0〜7.5に調節され、エタノールによる沈殿を行った。ポリマーは、水に溶解し、二次蒸留水に対して透析を行い、凍結乾燥させた。
比色アッセイ:HAの継時的な脱アセチル化の度合いを定量し、BHA144サンプル中の未修飾のグルコサミン部分を定量するために、ポリマーのグルコサミンおよびグルクロン含有量の比色定量を行った。グルコサミン含有量の測定は、その一級アミノ基(グルコサミン由来)のo-フタルデヒドを用いた誘導体化反応、およびN-アセチル-L-システインのチオール基の誘導体化反応に基づく。グルクロン含有量は、カルバゾール反応に従って定量化された。結果は、グルコサミン対グルクロン酸のモル比として表された。
脱アセチル化:HAのGlcNAc単位の幾つかは、55℃における48時間および144時間にわたるヒドラジン分解反応によりグルコサミンに変換された。図21は、グルコサミンとグルクロン酸のモル比に対する反応時間の増加を示す。ポリマーの分子量の範囲は減少し、同時にグルコサミンとグルクロン酸のモル比は、比色アッセイにより測定されたとおり、DHA48における0.138±0.001からDHA144における0.351±0.017に増加した。DHA144と1%無水ブチル酸を10分間反応させることによりBHA144を形成した場合、その分子量の範囲は変化しなかったが、1%無水ブチル酸と反応させた場合、DHA144におけるグルコサミンとグルクロン酸の比率(0.351±0.017)は、0.099±0.002に減少した。
を有する式(I)の二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体において一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換され(置き換えられ)、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである。
の構造を形成し、
式中、Xは適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換され、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、
かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換され、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有し、
式中、
は、本開示のヒアルロン酸誘導体の式(I)、(II)および(III)の繰り返し二糖単位を示し、少なくとも一部または全ての式(III)の単位が別のヒアルロン酸誘導体と架橋されて式(IV)の架橋構造を形成する。
グルクロン酸およびN-アセチルグルコサミンを含む二糖類の繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、一部のN-アセチルグルコサミンのN-アセチル基が独立して水素または式-N-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキル、-N-C(O)-(C 2- C 20 )-アルケニル、もしくは-N-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキニルである基で置換され、かつ当該ヒアルロン酸誘導体が少なくとも約20kDaである分子量を有する、ヒアルロン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはグルコシド。
[本発明1002]
前記二糖類が式(I)
の構造を有し、ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位が式(II)
の二糖類構造で置換され、
式中、RがH、-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキル、-C(O)-(C 2- C 20 )-アルケニル、または-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキニルである、
本発明1001のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1003]
RがH、-C(O)-(C 2- C 16 )-アルキル、-C(O)-(C 2- C 16 )-アルケニル、または-C(O)-(C 2- C 16 )-アルキニルである、本発明1002のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1004]
RがH、-C(O)-(C 2- C 10 )-アルキル、-C(O)-(C 2- C 10 )-アルケニル、または-C(O)-(C 2- C 10 )-アルキニルである、本発明1003のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1005]
RがH、-C(O)-(C 2- C 6 )-アルキル、-C(O)-(C 2- C 6 )-アルケニル、または-C(O)-(C 2- C 6 )-アルキニルである、本発明1004のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1006]
RがHまたは-C(O)-(C 2- C 6 )-アルキルである、本発明1005のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1007]
RがHまたは-C(O)-(C 2- C 4 )-アルキルである、本発明1006のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1008]
RがHまたは-C(O)-(C 4 )-アルキルである、本発明1007のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1009]
置換された一部のN-アセチル基が少なくとも約10%である、本発明1001から1008のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1010]
前記一部が少なくとも約20%である、本発明1009のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1011]
置換された一部のN-アセチル基が約10%から100%の間である、本発明1001から1008のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1012]
前記一部が約20%から約80%の間である、本発明1009のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1013]
少なくとも約25kDaである分子量を有する、本発明1001から1012のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1014]
分子量が少なくとも約30kDaである、本発明1013のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1015]
約20kDaから約500kDaの間である分子量を有する、本発明1001から1014のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1016]
分子量が約20kDaから約250kDaの間である、本発明1013のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1017]
適切なクロスリンカーにより架橋されている、本発明1001から1016のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1018]
前記適切なクロスリンカーがゲニピンである、本発明1017のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1019]
ヒアルロン酸誘導体が、式(I)
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位が式(II)
の二糖単位で置換され、
式中、RがH、-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキル、-C(O)-(C 2- C 20 )-アルケニル、または-C(O)-(C 2- C 20 )-アルキニルであり、
かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換され、
式中、Xが任意の適切なクロスリンカーである、
本発明1001から1016のいずれかのヒアルロン酸誘導体。
[本発明1020]
式(IV)
の構造を有し、
式中、
が、本開示のヒアルロン酸誘導体の式(I)、(II)および(III)の繰り返す二糖単位を示し、少なくとも一部の式(III)の単位が別のヒアルロン酸誘導体と架橋することにより式(IV)の架橋構造を形成する、本発明1019のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1021]
Xがゲニピンである、本発明1020のヒアルロン酸誘導体。
[本発明1022]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、炎症を治療するための方法。
[本発明1023]
前記炎症が、患者における炎症誘発性サイトカインの産生によるものである、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記炎症誘発性サイトカインがIL1-β、IL6、IL8、MCP1、およびTNF-αより選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、炎症状態または変性リウマチ状態を治療するための方法。
[本発明1026]
前記リウマチ状態が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、慢性結節性痛風、急性痛風、強直性脊椎炎、結合組織病、脈管炎、または骨関節炎である、本発明1025の方法。
[本発明1027]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、胃腸の炎症状態を治療するための方法。
[本発明1028]
前記の胃腸の炎症状態が、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、歯茎または歯周構造の炎症性疾患を治療するための方法。
[本発明1030]
前記の歯茎または歯周構造の炎症性疾患が歯肉炎または炎症性歯周病である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、膀胱の炎症性疾患を治療するための方法。
[本発明1032]
前記の膀胱の炎症性疾患が急性間質性膀胱炎または慢性間質性膀胱炎である、本発明1031の方法。
[本発明1033]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、呼吸器の炎症性疾患を治療するための方法。
[本発明1034]
前記の呼吸器の炎症性疾患が急性喘息、慢性喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または閉塞性細気管支炎性器質化肺炎である、本発明1033の方法。
[本発明1035]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、または脳血管疾患に関連する炎症を治療するための方法。
[本発明1036]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、サイトカインの放出に関連する疾患を治療するための方法。
[本発明1037]
前記疾患が敗血症性ショックである、本発明1036の方法。
[本発明1038]
本発明1020のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、疾患を治療するための方法であって、該疾患または状態が骨病変または骨折の修復、軟骨またはその他関節内の病変または損傷、医学的または美容的理由による皮膚構成物質の損失などの老化の状態、またはドライアイなどの眼の状態、シェーグレン症候群、または硝子体剥離における硝子体の成分の回復、白内障発症、または角膜の疾患もしくは損傷、または眼水晶体の製造もしくは機能への追加である、前記方法。
[本発明1039]
火傷を覆うため、または植皮としての、本発明1020のヒアルロン酸誘導体の使用。
[本発明1040]
細胞を増殖させるための人工マトリックスとしての、本発明1020のヒアルロン酸誘導体の使用。
[本発明1041]
前記細胞が皮膚細胞または繊維芽細胞である、本発明1040の使用。
[本発明1042]
光学レンズ調製のための、本発明1020のヒアルロン酸誘導体の使用。
[本発明1043]
本発明1001から1021のいずれかのヒアルロン酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
本開示のその他の特徴および利点は、以下の詳細な記載から明らかになるであろう。詳細な説明および具体的な例は、本開示の好ましい態様を示すにすぎないことが理解されるべきである。この詳細な説明より、本開示の精神および範囲を逸脱することなく、種々の改変および変更がされ得ることが、当業者には明らかである。
の構造を有し、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体において一部の式(I)の二糖単位は、式(II)
の二糖類単位で置換または置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである。
の構造を形成し、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換もしくは置き換えられ、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーである。
の構造を有する二糖類の繰り返し単位を含み、
ここで、該ヒアルロン酸誘導体における一部の式(I)の二糖単位は式(II)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、RはH、-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C20)-アルキニルであり、かつ一部の式(II)の二糖単位が式(III)
の二糖単位で置換されるかまたは置き換えられ、
式中、Xは任意の適切なクロスリンカーであり、式(III)の二糖単位は架橋結合して、式(IV)
の構造を形成する。
Claims (43)
- グルクロン酸およびN-アセチルグルコサミンを含む二糖類の繰り返し単位を含むヒアルロン酸誘導体であって、一部のN-アセチルグルコサミンのN-アセチル基が独立して水素または式-N-C(O)-(C2-C20)-アルキル、-N-C(O)-(C2-C20)-アルケニル、もしくは-N-C(O)-(C2-C20)-アルキニルである基で置換され、かつ当該ヒアルロン酸誘導体が少なくとも約20kDaである分子量を有する、ヒアルロン酸誘導体、またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはグルコシド。
- RがH、-C(O)-(C2-C16)-アルキル、-C(O)-(C2-C16)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C16)-アルキニルである、請求項2記載のヒアルロン酸誘導体。
- RがH、-C(O)-(C2-C10)-アルキル、-C(O)-(C2-C10)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C10)-アルキニルである、請求項3記載のヒアルロン酸誘導体。
- RがH、-C(O)-(C2-C6)-アルキル、-C(O)-(C2-C6)-アルケニル、または-C(O)-(C2-C6)-アルキニルである、請求項4記載のヒアルロン酸誘導体。
- RがHまたは-C(O)-(C2-C6)-アルキルである、請求項5記載のヒアルロン酸誘導体。
- RがHまたは-C(O)-(C2-C4)-アルキルである、請求項6記載のヒアルロン酸誘導体。
- RがHまたは-C(O)-(C4)-アルキルである、請求項7記載のヒアルロン酸誘導体。
- 置換された一部のN-アセチル基が少なくとも約10%である、請求項1から8のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記一部が少なくとも約20%である、請求項9記載のヒアルロン酸誘導体。
- 置換された一部のN-アセチル基が約10%から100%の間である、請求項1から8のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記一部が約20%から約80%の間である、請求項9記載のヒアルロン酸誘導体。
- 少なくとも約25kDaである分子量を有する、請求項1から12のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体。
- 分子量が少なくとも約30kDaである、請求項13記載のヒアルロン酸誘導体。
- 約20kDaから約500kDaの間である分子量を有する、請求項1から14のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体。
- 分子量が約20kDaから約250kDaの間である、請求項13記載のヒアルロン酸誘導体。
- 適切なクロスリンカーにより架橋されている、請求項1から16のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記適切なクロスリンカーがゲニピンである、請求項17記載のヒアルロン酸誘導体。
- Xがゲニピンである、請求項20記載のヒアルロン酸誘導体。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、炎症を治療するための方法。
- 前記炎症が、患者における炎症誘発性サイトカインの産生によるものである、請求項22記載の方法。
- 前記炎症誘発性サイトカインがIL1-β、IL6、IL8、MCP1、およびTNF-αより選択される、請求項23記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、炎症状態または変性リウマチ状態を治療するための方法。
- 前記リウマチ状態が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、慢性結節性痛風、急性痛風、強直性脊椎炎、結合組織病、脈管炎、または骨関節炎である、請求項25記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、胃腸の炎症状態を治療するための方法。
- 前記の胃腸の炎症状態が、炎症性腸疾患、クローン病、または潰瘍性大腸炎である、請求項27記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、歯茎または歯周構造の炎症性疾患を治療するための方法。
- 前記の歯茎または歯周構造の炎症性疾患が歯肉炎または炎症性歯周病である、請求項29記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、膀胱の炎症性疾患を治療するための方法。
- 前記の膀胱の炎症性疾患が急性間質性膀胱炎または慢性間質性膀胱炎である、請求項31記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、呼吸器の炎症性疾患を治療するための方法。
- 前記の呼吸器の炎症性疾患が急性喘息、慢性喘息、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、または閉塞性細気管支炎性器質化肺炎である、請求項33記載の方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、または脳血管疾患に関連する炎症を治療するための方法。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、サイトカインの放出に関連する疾患を治療するための方法。
- 前記疾患が敗血症性ショックである、請求項36記載の方法。
- 請求項20記載のヒアルロン酸誘導体を、その必要のある患者に投与することを含む、疾患を治療するための方法であって、該疾患または状態が骨病変または骨折の修復、軟骨またはその他関節内の病変または損傷、医学的または美容的理由による皮膚構成物質の損失などの老化の状態、またはドライアイなどの眼の状態、シェーグレン症候群、または硝子体剥離における硝子体の成分の回復、白内障発症、または角膜の疾患もしくは損傷、または眼水晶体の製造もしくは機能への追加である、前記方法。
- 火傷を覆うため、または植皮としての、請求項20記載のヒアルロン酸誘導体の使用。
- 細胞を増殖させるための人工マトリックスとしての、請求項20記載のヒアルロン酸誘導体の使用。
- 前記細胞が皮膚細胞または繊維芽細胞である、請求項40記載の使用。
- 光学レンズ調製のための、請求項20記載のヒアルロン酸誘導体の使用。
- 請求項1から21のいずれか一項記載のヒアルロン酸誘導体および薬学的に許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361782298P | 2013-03-14 | 2013-03-14 | |
US61/782,298 | 2013-03-14 | ||
PCT/CA2014/000225 WO2014138897A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | Hyaluronic acid derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016518464A true JP2016518464A (ja) | 2016-06-23 |
JP2016518464A5 JP2016518464A5 (ja) | 2017-04-13 |
JP6363119B2 JP6363119B2 (ja) | 2018-07-25 |
Family
ID=51529904
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015561847A Active JP6363119B2 (ja) | 2013-03-14 | 2014-03-13 | ヒアルロン酸誘導体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9644040B2 (ja) |
JP (1) | JP6363119B2 (ja) |
CA (1) | CA2905610C (ja) |
WO (1) | WO2014138897A1 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2018090777A (ja) * | 2016-10-31 | 2018-06-14 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | 高分子多糖類又はタンパク質架橋用架橋剤及びその製造方法、架橋高分子多糖類又は架橋タンパク質形成用ゾル及びその製造方法 |
WO2019078370A1 (ja) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | ロート製薬株式会社 | 皮膚障害改善用組成物 |
JP2019534256A (ja) * | 2016-10-04 | 2019-11-28 | ナショナル・ユニバーシティ・オブ・アイルランド・ガルウェイ | ヒアルロナン組成物及び間質性膀胱炎の治療におけるその使用 |
JP2020002019A (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-09 | ロート製薬株式会社 | 口腔用組成物 |
JP2021031453A (ja) * | 2019-08-27 | 2021-03-01 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 炎症性サイトカイン産生抑制材、ヒアルロン酸誘導体、及び、ヒアルロン酸誘導体の製造方法。 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014138897A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Anacoti Ltd. | Hyaluronic acid derivatives |
DE102015009271A1 (de) | 2015-07-19 | 2017-01-19 | Tracey Lennemann | Neue Verwendung von Hyaluronsäure |
CN110891611B (zh) | 2017-03-22 | 2024-03-29 | 阿森迪斯制药公司 | 水凝胶交联透明质酸前药组合物和方法 |
US11679123B2 (en) * | 2018-03-09 | 2023-06-20 | Queen's University At Kingston | N-acylated hyaluronic acid for hyperuricemia and gouty arthritis |
US20220168335A1 (en) * | 2019-03-08 | 2022-06-02 | Queen's University At Kingston | Hyaluronic Acid Derivatives for Wound Healing |
CN114191447A (zh) * | 2020-09-18 | 2022-03-18 | 华熙生物科技股份有限公司 | 透明质酸及其盐在改善肠道菌群失调中的用途及其组合物 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002519481A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | フィディア・アドバンスト・バイオポリマーズ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 |
JP2004123785A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Chisso Corp | n−アルカノイル化ヒアルロン酸もしくはその塩およびその製造法 |
JP2007106688A (ja) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | サイトカイン関連遺伝子及びケモカイン関連遺伝子の発現抑制剤 |
JP2008127346A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | 自己免疫疾患、炎症および神経疾患を治療および予防するための医薬 |
WO2009113512A1 (ja) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | キユーピー株式会社 | Socs3発現促進剤、これを含有する医薬品および食品、ならびにsocs3の発現を促進する方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8200751L (sv) * | 1982-02-09 | 1983-08-10 | Olle Larm | Forfarande for kovalent koppling for framstellning av konjugat och hervid erhallna produkter |
JP4010574B2 (ja) * | 1994-12-05 | 2007-11-21 | 電気化学工業株式会社 | 皮膚外用剤 |
US8288129B2 (en) | 2007-11-26 | 2012-10-16 | Body Organ Biomedical Corp. | Method for producing hyaluronic acid |
WO2014138897A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Anacoti Ltd. | Hyaluronic acid derivatives |
-
2014
- 2014-03-13 WO PCT/CA2014/000225 patent/WO2014138897A1/en active Application Filing
- 2014-03-13 JP JP2015561847A patent/JP6363119B2/ja active Active
- 2014-03-13 CA CA2905610A patent/CA2905610C/en active Active
- 2014-03-13 US US14/209,309 patent/US9644040B2/en active Active
-
2017
- 2017-05-04 US US15/586,383 patent/US10239962B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2002519481A (ja) * | 1998-07-06 | 2002-07-02 | フィディア・アドバンスト・バイオポリマーズ・ソシエタ・ア・レスポンサビリタ・リミタータ | ヒアルロン酸アミドおよびそれらの誘導体、並びにそれらの製造法 |
JP2004123785A (ja) * | 2002-09-30 | 2004-04-22 | Chisso Corp | n−アルカノイル化ヒアルロン酸もしくはその塩およびその製造法 |
JP2007106688A (ja) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | サイトカイン関連遺伝子及びケモカイン関連遺伝子の発現抑制剤 |
JP2008127346A (ja) * | 2006-11-22 | 2008-06-05 | Toshitsu Kagaku Kenkyusho:Kk | 自己免疫疾患、炎症および神経疾患を治療および予防するための医薬 |
WO2009113512A1 (ja) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | キユーピー株式会社 | Socs3発現促進剤、これを含有する医薬品および食品、ならびにsocs3の発現を促進する方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
GLYCOCONJ J, vol. 24, JPN6017049004, 2007, pages 465 - 473, ISSN: 0003706191 * |
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 289, no. 36, JPN6017049002, 2014, pages 24779 - 24791, ISSN: 0003706190 * |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019534256A (ja) * | 2016-10-04 | 2019-11-28 | ナショナル・ユニバーシティ・オブ・アイルランド・ガルウェイ | ヒアルロナン組成物及び間質性膀胱炎の治療におけるその使用 |
JP2018090777A (ja) * | 2016-10-31 | 2018-06-14 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | 高分子多糖類又はタンパク質架橋用架橋剤及びその製造方法、架橋高分子多糖類又は架橋タンパク質形成用ゾル及びその製造方法 |
JP6994147B2 (ja) | 2016-10-31 | 2022-02-15 | 地方独立行政法人東京都立産業技術研究センター | 高分子多糖類又はタンパク質架橋用架橋剤及びその製造方法、架橋高分子多糖類又は架橋タンパク質形成用ゾル及びその製造方法 |
WO2019078370A1 (ja) * | 2017-10-20 | 2019-04-25 | ロート製薬株式会社 | 皮膚障害改善用組成物 |
JP2020002019A (ja) * | 2018-06-25 | 2020-01-09 | ロート製薬株式会社 | 口腔用組成物 |
JP2021031453A (ja) * | 2019-08-27 | 2021-03-01 | 国立研究開発法人物質・材料研究機構 | 炎症性サイトカイン産生抑制材、ヒアルロン酸誘導体、及び、ヒアルロン酸誘導体の製造方法。 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180051100A1 (en) | 2018-02-22 |
JP6363119B2 (ja) | 2018-07-25 |
US9644040B2 (en) | 2017-05-09 |
US10239962B2 (en) | 2019-03-26 |
US20140274941A1 (en) | 2014-09-18 |
CA2905610A1 (en) | 2014-09-18 |
WO2014138897A1 (en) | 2014-09-18 |
CA2905610C (en) | 2021-06-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6363119B2 (ja) | ヒアルロン酸誘導体 | |
KR101594552B1 (ko) | 알킬화된 반합성 글리코사미노글리코산 에테르 및 이의 제조 및 사용 방법 | |
US6946551B2 (en) | Preparation of hyaluronic acid from eggshell membrane | |
CA2703532C (en) | Topically administered, skin-penetrating glycosaminoglycan formulations suitable for use in cosmetic and pharmaceutical applications | |
PT1718679E (pt) | ''ésteres de ácido hialurónico com reína, processo para a sua preparação e composições compreendendo o mesmo'' | |
US9908947B2 (en) | Biotechnological sulphated chondroitin sulphate at position 4 or 6 on the same polysaccharide chain, and process for the preparation thereof | |
EP3700940B1 (en) | Functionalized hyaluronic acid or a derivative thereof in the treatment of inflammatory states | |
US11207345B2 (en) | Crosslinked chondroitin sulfate, composition containing same, and treatment agent for eye disease | |
US20220168335A1 (en) | Hyaluronic Acid Derivatives for Wound Healing | |
RU2792001C2 (ru) | Функционализированная гиалуроновая кислота или ее производное для лечения воспалительных состояний | |
Sturabotti | Functionalization of hyaluronic acid with a chondroprotective molecule and preparation of sulfonated HA-based materials | |
NZ617564B2 (en) | "biotechnological sulphated chondroitin sulphate at position 4 or 6 on the same polysaccharide chain, and process for the preparation thereof" |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170308 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170308 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20171221 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180316 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180611 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180627 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6363119 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |