JP2019534256A - ヒアルロナン組成物及び間質性膀胱炎の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の概要
本明細書で使用される場合、そして他に具体的に示されない限り、以下の用語は、当該用語が当該技術分野において享受し得る任意のより広い(又はより狭い)意味に加えて以下の意味を有することを意図する。
材料仕様:
ヒアルロン酸:高分子量(HM Wt)ヒアルロナンナトリウム1M Da(Lifecore Biomedical、USA)。CAS番号:9067−32−7。
PEG−アミン:Mw 2000 DaはJenKem Technology USA(Allen、TX)から購入した。CAS番号:25322-68-3、純度>95%。
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(Sigma−Aldrich、USA)CAS番号25952−53−8、純度約100%。
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS):(Sigma−Aldrich USA)。CAS番号6066−82−6、純度98%。
リン酸緩衝生理食塩水(Sigma−Aldrich、USA)CAS番号P4417−50TAB(pHを6.5に調整)
非架橋ゲルの製剤化又は配合手順:
1.蒸留水200mlに1錠を溶解することにより、リン酸緩衝生理食塩水を用意し、pHを6.5に調整する(別に保存)。
2.≦25℃でリン酸緩衝生理食塩水中に、ヒアルロン酸ナトリウム塩の必要量をゆっくりと加える(1mg/ml、3mg/ml、9mg/ml、15mg/ml)。
3.≦25℃で磁気撹拌機上で溶液を一晩攪拌する。pHが6.5〜7.5の範囲内であるかどうか確認する。
4.さらなる使用のために、低温室条件(4℃)でヒドロゲルを保存する。
架橋ゲルの製剤化又は配合手順:
1.0.1 M MES緩衝液(pH6.0)中に9mg/mlのヒアルロン酸ナトリウム塩をゆっくり加える。
2.上記溶液に、MES緩衝液中のEDC(4.5mg)及びNHS(2.7mg)を(HA繰り返し単位の各モノマーについて)加え、15分間撹拌する。混合を続け、架橋のために、PEGアミンの必要量(HAに対して1:1.32比)を加え、反応物を≦25℃で一晩撹拌した。
3.完了後、反応混合物を6000〜8000MWの透析膜を用いて蒸留水に対して24〜48時間透析して、いかなる未反応の出発物質及び塩も除去した。
透析後、サンプルを凍結乾燥して、純粋な架橋HAヒドロゲルを得た。凍結乾燥粉末をPBSに再分散して同じ濃度のゲルを得る。
材料仕様
ヒアルロン酸:高分子量(HMwt)ヒアルロン酸ナトリウム1.2×106 Da(Lifecore Biomedical、USA)。CAS番号:9067−32−7。
PEG−アミン:Mw 2000 DaはJenKem Technology USA(Allen、TX)から購入した。CAS番号:25322−68−3、純度>95%
N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(EDC)(Sgma−Aldrich USA)CAS番号25952−53−8、純度約100%
N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS):(Sigma−Aldrich USA)。CAS番号6066−82−6、純度98%
溶媒:蒸留水中の20重量%の硫酸ナトリウム溶液及び0.1M MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)緩衝液
HAの架橋のための合成プロトコルの評価(EDC/NHS)
1.10mg/mL濃度。HAを0.1 M MES緩衝液に室温で2時間溶解した
a. MES緩衝液はHAの迅速な溶解を促進し、均質な溶液を得る
b. MES緩衝液(pH約6)はHAのカルボキシル基のイオン化も促進する(pKa約3〜4)
2.20重量%のNa2SO4の溶液、中性イオン塩を次に加えて、HAのイオン化をさらに誘導した
3.この溶液に、EDC(46mg、0.2 M)溶液、及びMES緩衝液中のNHS(27mg、0.2 M)溶液を添加し、15分間撹拌した
a. MES緩衝液は、架橋効率及び収率を増加させると、文献に報告されている
4.PEG(5mg、HAに対して1:2比)を、次いで架橋のために加え、反応物を室温で一晩撹拌した
5.完了後、反応混合物を6000〜8000MWの透析膜を用いて蒸留水に対して48時間透析して、いかなる未反応の出発物質及び塩も48時間除去した。
6.透析後、サンプルを凍結乾燥して、純粋な架橋HA粒子を得た
7.ゼータ電位とSEMによる特徴づけ
a. 大きさの増加及びゼータ電位の減少が観察され、これは遊離カルボキシル基の数及び粒子の長さも減少させるので、架橋効率の増加に起因する。
8.ゼータ電位:−24.8(平均)、2.17(標準偏差)、−21.6(最大)、−27.3(最小)
HAの架橋のための合成プロトコルの評価(DMTMM)
1.10mg/mL濃度。HAを0.1 M MES緩衝液に室温で2時間溶解した
a.MES緩衝液はHAの迅速な溶解を促進し、均質な溶液を得る
b.MES緩衝液(pH約6)はHAのカルボキシル基のイオン化も促進する(pKa約3〜4)
2.20重量%のNa2SO4の溶液、中性イオン塩を次に加えて、HAのイオン化をさらに誘導した
3.この溶液に、DMTMMの溶液を加える(7.3mg、HAの繰り返し単位に対して1当量)
a. MES緩衝液は、架橋効率及び収率を増加させると、文献に報告されている
4.PEG(5mg、HAに対して1:2比)を、次いで架橋のために加え、反応物を室温で一晩撹拌した
5.DMTMM及びペグ−アミンを0.1M MES緩衝液に溶解して全容量を1mLとし、最終反応容量を3mLとした
6.反応物を8体積%飽和塩化ナトリウム(5mL)で濃縮した
7.生成物を96%エタノール(10ml)を用いて沈殿させた
8.反応物を30分間攪拌して、完全な沈殿を可能にした
9.1500rpmで5分間遠心分離し、生成物を収集した
10.続いて数回の洗浄工程を行い、次いで生成物を濾過し、48時間真空下に保った
11.サンプルを、純度についてはNMRによって、架橋の程度についてはTNBSAによって、及び形態学的評価についてはSEMによって特徴づけた。
架橋HA粒子をHAゲルと混合して、さらなる試験のためにHA粒子をHAゲル又はヒドロゲル中にカプセル化する
ヒト尿路上皮細胞HTB4を、10%のウシ胎児血清(FCS)及び1%のペニシリン/ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる基本培地中で増殖させた。全ての場合において、細胞を90〜100%コンフルエントになるまで増殖させ、処理前にリン酸緩衝溶液(PBS)ですすぐことにより3回洗浄した。単層細胞を硫酸プロタミン(100ng/ml)を用いて30分間化学的に剥離してGAG層を除去した。剥離後、細胞をPBSで3回すすぐことにより洗浄し、次いで処置群に割り当てた。処置群は、基礎培地(対照)、HA粒子(1mg/ml)、Cystistat、Hyacyst及びIalurilからの3つの市販品、ならびに処置対照なし(正常GAG層又は硫酸プロタミンによる前処置なし)であった。細胞を1時間処理した後、PBSですすぎ、血清を含まないDMEM培地と交換し、さらに24時間インキュベートした。24時間後、上清を集め、Blyscan硫酸化グリコサミノグリカンアッセイ(Biocolor.co.uk)にかけて、分泌されたsGAG産生を測定した。
HA粒子と他の3つの市販品(Cystistat、Hyacyst及びIaluril)との間のsGAG発現の比較分析は、正常細胞及び未処理細胞と比較してHA粒子についてのsGAG発現における有意な増加(P<0.05)を明らかにした(図2)。
HAを水に溶解し、アミノプロピルイミダゾールを天然の負に帯電したHA溶液に添加することによって、正電荷HAを作製し、次いでEDC/NHS又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)を溶液に加え、その後絶えず撹拌しながら24〜48時間溶液をインキュベートした。ポリマーを水に対して透析することによって精製し、凍結乾燥して粉末形態を得た。(図3)
HA粒子の有効性を、ゲル形式のHAと比較して、及び粒子含有HAゲルと比較して、sGAGを増加させるその能力について試験した。HTB4細胞を上記のように培養した。硫酸プロタミン(100ng/ml)を用いて細胞を30分間化学的に剥離して、GAG層を除去した。剥離後、細胞をPBSで3回すすぎ、次いで処置群に割り当てた。処置群は、基礎培地(対照)、3つの異なるHA群;HA粒子のみ、HAゲルのみ、及びそれぞれ0.5、1及び2mg/mlの濃度の組み合わせ(HA粒子及びHAゲル)、ならびに処理対照なし(GAG層は除去されなかった、又は硫酸プロタミンによる前処理なし)であった。
細胞を1時間処理した後、細胞をPBSですすぎ、血清を含まないDMEM培地と交換し、24時間インキュベートした。24時間後、上清を集め、Blyscan硫酸化グリコサミノグリカンアッセイ(Biocolor.co.uk)にかけて、分泌されたsGAG産生を測定した。
図4は、粒子がsGAGの細胞産生を増加させることを実証する。粒子単独では、無処理の細胞と比較して有意な効果を有する。しかしながら、HA粒子及びゲルの濃度は全て、sGAGレベルの増加に対して劇的かつ一貫した効果を有する。
市販の処理と比較したsGAGレベルを増加させるHA粒子の能力を調べた。処理及び対照HTB4細胞をトリプシン処理し、溶解し、そしてRNeasyミニキット(SA Bioscience)を使用してRNAを単離した。大容量cDNA逆転写キット(Applied Biosystems)を用いてmRNA(1500ng)をcDNAに逆転写した。 cDNA(75ng)をマスターミックス試薬、FastStart Universal SYBR Green Master(Rox)(Roche)中の各RT−PCR反応に添加した。リアルタイムサイクラーは、StepOne plus system(Applied Biosystems)を用いて実施した。HAS2遺伝子発現は、内因性対照であるBアクチンに対して正規化された比較CT(ΔΔCT)実験における変化倍数として計算された。分析はStepOne(Applied Biosystems)ソフトウェアを用いて行った。図5Aは、HA粒子が市販の処理と比較してsGAGレベルを劇的に改善することを示す。
図5Bは、ある範囲の濃度が、長鎖HAの産生に重要な酵素であるHAS2遺伝子の産生を増加させることをqPCRを用いて実証する。図5の両方のグラフをまとめると、粒子が尿路上皮細胞におけるHA及びsGAGのバイオアベイラビリティを増大させていることが実証される。
280〜300gの体重の3匹のメスのSprague Dawleyラットを安楽死させ、膀胱を摘出した。次いで、膀胱組織を水平に半分に切断し、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)で3回すすぎ、引き伸ばし、そして固体アガロース上に基底部側を下にして4つの角に固定し、そして尿路上皮を培地にさらした。次いで外植片を硫酸プロタミン10mg/mlに1時間さらし、次いでPBSで洗浄し、次いで細胞培地又はHA粒子で覆い、さらに3日間培養した。
3日後、収穫した膀胱を4%のパラホルムアルデヒドで一晩固定した。次いで組織をパラフィン包埋し、切片化し(5μm)そしてヘマトキシリン及びエオシンで染色した。組織外植片を取り出し、アガロース側底側を下にして安定化させ、尿路上皮を培地にさらした。
図6では、硫酸プロタミンにさらされていない組織(正常)、HA粒子にさらされた組織(HA粒子)、及び硫酸プロタミンに1時間さらされた組織(硫酸プロタミン)を示す。これは、硫酸プロタミンが尿路上皮組織をどのように分解したかを示す(青い矢印)。HA粒子で処理された組織は、正常組織及び硫酸プロタミン組織の両方と比較して、より厚い尿路上皮でより大きな組織完全性を保持していた(青い矢印)。
HAの粘度の役割を解明するために、粘度の変化が尿路上皮細胞に対する生物学的効果の変化と相関するかどうかを調べた。正常条件下で、sGAGならびに尿路上皮細胞上のIL-6及びIL-8発現に対する1mg/ml、3mg/ml、9mg/ml及び15mg/mlのHAゲルの効果を調べた。sGAG分泌に対するHAゲルの粘度の影響を調べた(図7A)。HAゲルの粘度が増加してもsGAG分泌が増加しないことを観察した。IL−8分泌に対するHAゲルの粘度の影響を調べた(図7B)。HAゲルの粘度を増加させると、IL−8分泌が増加することを観察した。IL−6分泌に対するHAゲルの粘度の影響を調べた(図7C)。HAゲルの粘度を増加させると、IL−6分泌が増加することを観察した。
ヒアルロナン溶液のレオロジー測定は、直径60 mmの平行プレート形状を使用してDiscovery Series Rheometerで行い、この選択した形状は感度とサンプル容量のバランスをとるように選択した。ヒアルロナン溶液(1、3、9、15mg/ml)をボルテックスした後、各サンプルを底部プレートに直接載せ、次いで上部プレートを500μmの測定ギャップまで下げた。測定パラメータは、振幅掃引及び周波数掃引によって予備実験において線形粘弾性領域内にあると決定された(図8)。貯蔵弾性率(G’)、損失弾性率(G’’)がプラトーに達するまで測定を続けた。弾性率(G’、G’’)及び複素粘度(η*、Pa.s)は、振幅掃引(1hzの周波数で0.1〜10%のひずみ)及び時間掃引(1Paストレスで、5分間の0.1Hz周波数)を用いて動的振動モードで37℃で得た。
MCP−1、IL−6及びIL−8上のヒアルロナンゲル中のヒアルロナン粒子濃度の評価(図9)。ヒト尿路上皮細胞HTB2を、10%ウシ胎児血清(FCS)及び1%ペニシリン/ストレプトマイシンを添加したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)からなる基本培地中でプラスチック上で増殖させた。細胞を80〜90%コンフルエントになるまで増殖させ、すべての実験の前にハンクス平衡塩類溶液(HBSS)ですすいで3回洗浄した。HTB−2細胞をHBSS及びトリプシン−EDTA溶液を用いて洗浄し、0.25%を10分間添加し、1000rpmで10分間遠心分離した。次に細胞を分割し、1ウェルあたり50,000細胞で48ウェルプレートに播種した。細胞を基礎培地中で24時間増殖させた。実験は異なる条件で行われた。H2O2処理細胞:48ウェルプレート中の細胞単層を化学的に剥離し、ヒアルロナン介入の適用前に1時間過酸化水素(基礎培地中1%のH2O2)を用いて炎症を起こさせた。48ウェルプレート中の硫酸プロタミン(PS)処理細胞単層を、HA介入の前に硫酸プロタミン(100ng/ml)を用いて1時間化学的に剥離した。48ウェルプレート中のTNFα処理細胞単層を、HA介入の前に1時間TNFα(10ng/ml)を用いて炎症を起こさせた。基本条件:48ウェルプレート培地中の細胞単層を基本培地と交換した。HA介入:細胞をHBSSで洗浄した。Cystistat(登録商標)(0.8mg/ml)又は対照(基礎培地)又はHA溶液(1mg/ml、3mg/ml、9mg/ml、15mg/ml)をウェルに2時間添加し、次いでHBSSで洗浄し、そして基礎培地と24時間交換した。細胞上清を除去し、−20℃で保存した。
炎症性サイトカインに対する3mg/mlのヒアルロナンの効果(図10)(A)24時間にわたるHTB-2細胞から分泌されたIL-6レベルに対する、3mg/mlのHA濃度での粒子対ゲルの異なる比率の比較。(B)24時間にわたるHTB-2細胞から分泌されたIL-8レベルに対する、3mg/mlのHA濃度での粒子対ゲルの異なる比率の比率の比較。(C)24時間にわたるHTB-2細胞から分泌されたMCP-1レベルに対する、1mg/mlのHA濃度での粒子対ゲルの異なる比率の比較。
透過性試験:T84単層を横切る経上皮電気抵抗(TEER)及びFITC-デキストラン(4kDa)フラックスを6時間にわたって測定し、FITC-デキストラン(4kDa)の明らかな透過係数(Papp)を計算した。これらの研究は、バリア効果をもたらし、膀胱壁の透過性を減少させるためのHAゲル中のHA粒子の有効性を検証している(図11)。
N-3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド;NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド(EDC/NHS)は溶液のpHの変化に感受性はないので、その代わりに(4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリン)(DMTMM)を使用することによって架橋度を高めることができることが見出された(図12)。DMTMM(b)を用いた場合の3.15ppmにおけるより広いシグナルは、より高度の架橋を示唆する。
図13に示すように、次のことが確認された。
・ DMTMMは、EDC/NHSよりもポリマーを架橋するのにより効率的な試薬であった。
・ 無架橋試薬を用いない対照反応は、精製後にNMRスペクトルにおいてヒアルロン酸ナトリウムについてのピークのみを明らかにしたので、精製方法もより効率的であった。
前述の説明は、本発明の現在好ましい実施形態を詳述している。これらの説明を考慮すると、当業者にはその実施における多数の修正及び変形が想起されると予想される。それらの修正及び変形は、添付の特許請求の範囲内に包含されることが意図されている。
Claims (62)
- 哺乳動物において間質性膀胱炎を治療する方法において使用するためのヒドロゲル組成物であって、ヒドロゲルマトリックス中に分散及び懸濁された架橋高分子量ヒアルロナン粒子を含み、ヒトにおける直接膀胱点滴注入のために製剤化される、ヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、直接膀胱点滴注入により前記ヒトに投与される、請求項1に記載の使用のための、請求項1に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が、前記膀胱の尿路上皮層の修復/再生を促進するためのバリア効果を提供する、請求項1又は2に記載の使用のための、請求項1に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が炎症性サイトカイン産生を抑制する、請求項1、2又は3に記載の使用のための、請求項1に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲル組成物が前記膀胱壁の透過性を低下させる、請求項1〜4のいずれかに記載の使用のための、請求項1に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲルマトリックスがヒアルロナンである、請求項1〜5に記載の使用のための、請求項1に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒドロゲルマトリックスが架橋高分子量ヒアルロナンである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項4に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HA粒子がナノサイズの粒子、又はナノサイズのHA粒子の凝集体、又はそれらの組み合わせである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜7のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- HA粒子対ヒドロゲルマトリックスの重量比が約1:10〜10:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜8のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- HA粒子対ヒドロゲルマトリックスの重量比が約1:2〜2:1である、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜9に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HAが架橋部分で化学的に架橋されている、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜10のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記架橋部分が官能化エチレングリコールである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜11のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記官能化エチレングリコールがPEG-アミンである、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜12のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HAがEDC/NHS又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル))-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)化学で架橋されている、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜13のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記組成物が週に1回、4〜12週間投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜14のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記組成物が8F又は10Fカテーテルによって投与される、請求項1〜5のいずれかに記載の使用のための、請求項1〜15のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 架橋ヒアルロナンヒドロゲルマトリックス中に分散及び懸濁された架橋ヒアルロナン粒子を含むヒドロゲル組成物であって、前記ヒアルロナンは高分子量ヒアルロナンであり、前記ヒドロゲルはヒトへの直接膀胱点滴注入用に製剤化されている、ヒドロゲル組成物。
- 前記HA粒子が、ナノサイズの粒子、又はナノサイズのHA粒子の凝集体、又はそれらの組み合わせである、請求項17に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ナノサイズのHA粒子が100〜900nmの平均粒径を有する、請求項18に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ナノサイズのHA粒子が400〜600nmの平均粒径を有する、請求項18に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記凝集体が500nm〜10ミクロンの平均寸法を有する、請求項18、19又は20に記載のヒドロゲル組成物。
- HA粒子対HAヒドロゲルマトリックスの重量比が約1:10〜10:1である、請求項17〜21のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- HA粒子対HAヒドロゲルマトリックスの重量比が約1:4〜4:1である、請求項22に記載のヒドロゲル組成物。
- HA粒子対HAヒドロゲルマトリックスの重量比が約1:2〜2:1である、請求項22に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HAが架橋部分で化学的に架橋されている、請求項17〜24のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記架橋部分が官能化エチレングリコールである、請求項25に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記官能化エチレングリコールがPEG-アミンである、請求項26に記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HAがEDC/NHS又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)化学で架橋されている、請求項25〜27のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 架橋剤対HAの前記比が1:1〜1:10(重量)である、請求項17〜28のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HA粒子の前記架橋部分が、前記HAヒドロゲルマトリックスの前記架橋部分とは異なる、請求項25〜29のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記ヒアルロナン(HA)が正に帯電している、請求項17〜30のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記HAがアミノプロピルイミダゾールで誘導体化されている、請求項31に記載のヒドロゲル組成物。
- 約0.1〜約10%のHA(重量%)を含む、請求項17〜32のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 約0.5%〜2%未満のHA(重量%)を含む、請求項33に記載のヒドロゲル組成物。
- 架橋ヒアルロナンヒドロゲルマトリックス中に分散及び懸濁された架橋ヒアルロナン粒子を含むヒドロゲル組成物であって、前記ヒアルロナンは高分子量ヒアルロナンであり、官能化PEG架橋剤で架橋されており、前記ヒドロゲルはヒトへの直接膀胱点滴注入用に製剤化されている、ヒドロゲル組成物。
- 前記HA粒子がナノサイズ粒子、又はナノサイズHA粒子の凝集体、又はそれらの組み合わせである、架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記ナノサイズHA粒子が100〜900nmの平均粒径を有する、請求項36に記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記ナノサイズHA粒子が400〜600nmの平均粒径を有する、請求項36に記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記凝集体が500nm〜10ミクロンの平均寸法を有する、請求項36〜38のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記HAが架橋部分で化学的に架橋されている、請求項36〜39のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記架橋部分が官能化エチレングリコールである、請求項40に記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記官能化エチレングリコールがPEG-アミンである、請求項41に記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記HAがEDC/NHS又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)化学で架橋されている、請求項40〜42のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 架橋剤対HAの前記比が1:1〜1:10(重量)である、請求項40〜43のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記ヒアルロナン(HA)が正に帯電している、請求項36〜44のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記HAがアミノプロピルイミダゾールで誘導体化されている、請求項45に記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 医薬として使用するための、請求項17〜35のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 哺乳動物における炎症性疾患又は障害を治療する方法において使用するための、請求項17〜35のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 前記組成物が、直接膀胱点滴注入によって前記膀胱に任意に投与される、哺乳動物の間質性膀胱炎の治療方法に使用するための、請求項17〜35のいずれかに記載のヒドロゲル組成物。
- 医薬として使用するための、請求項36〜46のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 哺乳動物の炎症性疾患又は障害を治療する方法に使用するための、請求項36〜46のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 前記組成物が、直接膀胱点滴注入によって前記膀胱に任意に投与される、哺乳動物の間質性膀胱炎の治療方法に使用するための、請求項36〜46のいずれかに記載の架橋高分子量ヒアルロナン粒子。
- 架橋HA粒子を提供する工程、架橋HAヒドロゲルマトリックスを提供する工程、及び前記HA粒子を前記HAヒドロゲルマトリックスに共架橋することなく、前記架橋HAヒドロゲルマトリックス中に前記架橋HA粒子を分散及び懸濁させる工程を含む、ヒドロゲル組成物の製造方法。
- 前記HAが高分子量HAである、請求項53記載の方法。
- 前記HAが化学架橋剤で架橋されている、請求項53又は54に記載の方法。
- 前記HAが官能化エチレングリコールで架橋されている、請求項55に記載の方法。
- 前記官能化エチレングリコールがPEG-アミンである、請求項56に記載の方法。
- 前記架橋が、EDC/NHS又は4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロリド(DMTMM)化学を含む、請求項55〜57のいずれかに記載の方法。
- 架橋剤対HAの前記比が約1:1〜1:3である、請求項55〜58のいずれかに記載の方法。
- 前記HA分子に正味の正電荷を付与する部分で前記HAを誘導体化する工程を含む、請求項53〜59のいずれかに記載の方法。
- 前記HA分子に正味の正電荷を付与する前記部分が、アミノプロピルイミダゾールである、請求項60に記載の方法。
- 請求項53〜61のいずれかに記載の方法によって得られる、ヒドロゲル組成物。
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Citations (5)
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---|---|---|---|---|
JP2004519260A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-07-02 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 植込み型または挿入型治療剤送達機器 |
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---|---|---|---|---|
JP2004519260A (ja) * | 2000-07-13 | 2004-07-02 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 植込み型または挿入型治療剤送達機器 |
EP1837347A1 (de) * | 2006-03-22 | 2007-09-26 | BioPolymer GmbH & Co. KG | Quervernetzte Gele von Hyaluronsäure und deren Verwendung |
JP2010036032A (ja) * | 2008-08-01 | 2010-02-18 | Anteis Sa | 高い残留性及び容量を与える高い能力を有する注入可能なヒドロゲル |
JP2016518464A (ja) * | 2013-03-14 | 2016-06-23 | アナコティ リミテッド | ヒアルロン酸誘導体 |
US20160038643A1 (en) * | 2013-09-25 | 2016-02-11 | The University Of Kansas | Hydrogel precursors having nanoparticles |
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BIOMACROMOLECULES, vol. 16, JPN6021030473, 2015, pages 1714 - 1725, ISSN: 0004739671 * |
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