CN116919983A - 一种用于治疗关节炎的基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合及其应用 - Google Patents

一种用于治疗关节炎的基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种用于治疗关节炎的基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合，所述药物组合包含：(1)乙烯基官能化透明质酸或其钠盐；和(2)巯基官能化透明质酸或其钠盐。所述两种官能化修饰的透明质酸或其钠盐可以通过硫醇点击化学在注射入损伤治疗部位的同时原位交联形成水凝胶三维立体网络结构，该水凝胶能够直接或作为载体用于治疗关节炎、特别是骨关节炎。

Description

一种用于治疗关节炎的基于官能化透明质酸或其钠盐的药物 组合及其应用
技术领域
本发明涉及医学领域，具体而言，本发明涉及一种基于官能化透明质酸的药物组合及其在关节炎治疗中的应用。
背景技术
关节炎，尤其是骨关节炎是一种常见的退行性关节疾病，多发生于负重关节部位，如膝关节、髋关节、肩关节及跖趾关节等部位。骨关节炎患者多为50岁以上老年人，常见临床表现为关节疼痛、肿胀、软骨磨损、骨刺增生等，严重者可出现关节变形及活动受限，极大影响患者生活品质。随着人口老龄化及肥胖率的不断加剧，骨关节炎的发病率也在持续上升，据统计，2015年全国骨关节炎患者已达1.5亿，并有年轻化的趋势，关节炎的治疗成为亟待解决的重大问题。
目前临床上对于骨关节炎的治疗多侧重于保守治疗，以缓解炎症反应、减轻疼痛、改善关节功能及延缓病情发展为宗旨，结合运动、理疗、药物治疗及外科手术等综合治疗。常用的药物治疗包括镇痛剂、非甾体抗炎药、糖皮质激素及关节腔内注射透明质酸等多糖类润滑保护剂。
近年来，透明质酸注射液因其成分接近于天然关节滑液，并可有效起到缓冲润滑效果而备受关注。然而纯天然透明质酸体内代谢周期过短，为减缓透明质酸在体内的降解速度，维持较好的缓冲、润滑效果，对透明质酸进行适当的化学改性或与其他材料配伍制成交联型水凝胶制剂成为未来发展趋势。通过引入小分子交联剂，或对透明质酸分子进行化学修饰后交联形成水凝胶支架体系，具有较好的物理稳定性和机械强度。然而，现有制备透明质酸水凝胶的化学方式存在多种局限性和安全隐患，如使用具有安全隐患的小分子交联剂、透明质酸化学修饰效率低、凝胶制备临床操作过程过于繁复等。
近年来，随着各种新技术的开发，局部给予抗炎、止疼药物，细胞治疗及基因治疗等关节炎最新治疗逐步开发，但如何保证药物、基因产品的局部缓释及作用、提高细胞存活率及定向分化等催化了对递送媒介的需求。为更好地配合药物、细胞及基因治疗等需求，可原位交联的透明质酸水凝胶体系将为相关治疗提供更好的介质选择。这种生物相容性良好，可通过高修饰度的功能化透明质酸自身交联，或与其他组分结合制备的水凝胶体系。相较于市面常见的预交联体系，原位交联水凝胶体系更易于结合活性物质进行治疗，便于临床上对不同活性物质种类、使用浓度、治疗用量等的调整。该体系为开发可注射透明质酸关节滑液补充剂、治疗关节炎新疗法的辅助介质提供新的研究方向。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供一种针对关节炎、特别是骨关节炎的透明质酸水凝胶系统，该水凝胶系统可在注射入关节腔内后匹配缺损形状并原位发生交联，由此增加关节腔内润滑度、减缓关节磨损、缓解关节疼痛、促进软骨再生等。
针对上述目的，本发明的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合，所述药物组合包含：
(1)乙烯基官能化透明质酸和/或其钠盐；
(2)巯基官能化透明质酸和/或其钠盐。
在本发明提供的药物组合中，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐中部分重复单元侧链所含的-COOH或-OH被修饰为-COOR或-OR，R为-R1-C(O)-CH＝CH2，其中：
R1为化学键；
R1为-(CH2)m-O-，其中m＝1-5，并且(CH2)m中的任一个CH2任选地被-OH取代；或
R1为-C(O)-(CH2)p-C(O)-O-(CH2)m-O-，其中p＝1-3，m＝1-5，并且(CH2)m中的任一个CH2任选地被-OH取代。
优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐中重复单元侧链所含的-COOH修饰为所述-COOR；或者，重复单元侧链所含的-OH修饰为所述-OR。优选地，m＝2-3。优选地，p＝2-3。
更优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐的分子量为10-2000kDa，优选200-800kDa，更优选400-600kDa，进一步优选400-500kDa，例如450kDa。
根据本发明的具体实施方式，在本发明提供的药物组合中，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐包含如下任一所示的结构：
在本发明提供的药物组合中，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐中部分重复单元侧链所含的-COOH或-OH被修饰为-COOR’或-OR’，R’为-R2-C(O)-(CH2)q-S-(CH2)t-SH，其中q＝1-3，t＝1-5，并且(CH2)q和(CH2)t中的任一个或多个CH2任选地被-OH、-NH2或-CH3取代，并且其中：
R2为化学键；或
R2为-(CH2)y-O-，其中y＝1-5，且(CH2)y中的任一个CH2任选地被-OH取代。
优选地，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐中重复单元侧链所含的-COOH修饰为所述-COOR’；或者，重复单元侧链所含的-OH修饰为所述-OR’。优选地，q＝2-3。优选地，t＝3-4。优选地，y＝2-3。
更优选地，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐的分子量为10-2000kDa，优选200-800kDa，更优选400-600kDa，进一步优选400-500kDa，例如450kDa。
根据本发明的具体实施方式，在本发明提供的药物组合中，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐包含如下任一所示的结构：
优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和/或所述巯基官能化透明质酸或其钠盐为冷冻干燥的，或者在溶液中。进一步优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和/或所述巯基官能化透明质酸或其钠盐为在水、生理盐水或缓冲盐溶液(例如渗透压在270-350mOsm/L范围内的缓冲盐溶液)中的溶液形式，所述缓冲盐溶液例如柠檬酸盐、甲酸盐、乙酸盐、邻苯二甲酸盐、枸橼酸盐、磷酸盐缓冲液。
根据本发明的具体实施方式，以质量(g)体积(ml)比浓度计，所述乙烯基官能化透明质酸溶液的浓度为0.5-2％、优选1％-2％；和/或，以质量(g)体积(ml)比浓度计，所述巯基官能化透明质酸溶液的浓度为0.5-2％、优选1％-2％。
根据本发明的具体实施方式，所述药物组合包含质量比为1:0.1至0.1:1、优选1:1的所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和所述巯基官能化透明质酸或其钠盐。
进一步地，在本发明提供的基于官能化透明质酸的药物组合中还包含用于治疗关节炎的其他药物，例如干细胞或抗炎药。其中所述抗炎药可以为非甾体类抗炎药(如COX-2抑制剂)、阿片类药物等。所述其他药物可在乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和所述巯基官能化透明质酸或其钠盐原位交联之前，与二者中的任一种混合。
优选地，所述干细胞为人或其他哺乳动物来源的间充质干细胞，例如脂肪组织来源间充质干细胞、脐带来源间充质干细胞、骨髓来源间充质干细胞、胎盘来源间充质干细胞、牙髓来源间充质干细胞，更优选脂肪组织来源间充质干细胞、脐带来源间充质干细胞。根据本发明的具体实施方式，所述干细胞为脂肪组织来源间充质干细胞。优选地，所述非甾体类抗炎药物为双氯芬酸钠。
或者，本发明提供的基于官能化透明质酸的药物组合可以与用于治疗关节炎的其他药物联合使用。
又一方面，本发明提供所述药物组合在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
优选地，所述关节炎为骨关节炎。其中，所述骨关节炎具有关节部位疼痛、关节活动受限、关节软骨过度磨损等症状。优选地，所述药物为注射剂，优选为关节腔注射剂。
相对于现有技术，本发明提供了一种基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合，其包含分别由乙烯基与巯基官能化修饰的透明质酸或其钠盐。所述两种官能化修饰的透明质酸或其钠盐可以通过硫醇点击化学在注射入损伤治疗部位的同时原位交联形成水凝胶三维立体网络结构。实验证明，该原位交联形成的水凝胶在体外酶解时间要明显长于天然非交联透明质酸，动物实验数据可证实原位交联水凝胶较非交联产品体内维持效果更长。因此，该原位交联型透明质酸水凝胶系统借由交联型透明质酸水凝胶稳定的三维空间结构一方面可以减缓其在体内的降解速率，另一方面提供接近于正常关节滑液的力学性能，进而实现骨关节炎的治疗。
并且，本发明的药物组合为原位交联型，在保证成胶速度的同时未使用有毒小分子交联剂/引发剂或紫外照射等辅助成胶手段，操作便利。此外，所形成的原位交联型水凝胶具有天然透明质酸粘弹性好、缓冲性好的优势，同时兼具交联型透明质酸快速交联、降解速度慢的优势，特别是可借由交联型透明质酸的稳定的三维空间结构减缓材料在体内的降解速度，保有接近于正常关节滑液的力学性能，增加关节腔内润滑度、减缓关节磨损、缓解关节疼痛、促进软骨再生等。
并且，本发明提供的基于官能化透明质酸的药物组合不仅可以直接用于骨关节炎的治疗，还可进一步结合生物活性因子(包括且不限于关节炎治疗用药物、干细胞、生物活性蛋白及DNA/RNA分子等)等其他新型治疗手段，作为药物、细胞及基因产品等的有效递送介质，确保这些有效成分的原位缓释，进一步提升治疗效果。
附图说明
图1：原位交联型透明质酸水凝胶在电镜下的结构(500X)。
图2：脂肪间充质干细胞在原位交联型透明质酸水凝胶内培养28天时的细胞活性。
图3：含或不含双氯芬酸钠的原位交联型透明质酸水凝胶的体外缓释曲线。
图4：兔膝关节炎模型注射生理盐水、阿尔治、A1-B1、A2-B2、A3-B3五周后兔膝关节大体图。
具体实施方式
本发明提供的药物组合为分别制备的乙烯基与巯基官能化修饰透明质酸，二者分装，用于制备可原位交联的水凝胶注射制剂。
此外，本发明提供的药物组合中还可进一步结合新型治疗手段，作为药物、基因产品、细胞等递送媒介。
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品或根据已拥有专利进行合成获得。
实施例中，以如下所示的化合物A1、A2、A3作为药物组合中乙烯基官能化透明质酸的示例：
以如下所示的化合物B1、B2、B3作为药物组合中巯基官能化透明质酸的示例：
以如下所示的化合物A4、A5和B4、B5分别作为两种官能化透明质酸的对照示例：
实施例1原位交联型透明质酸水凝胶制备
将450kDa分子量的乙烯基官能化透明质酸A1、A2、A3、A4、A5及巯基官能化透明质酸B1、B2、B3、B4、B5分别按质量体积浓度(w/v)0.5％、1.0％及2.0％百分比称取溶解于生理盐水中。然后将对应数字编号的乙烯基化透明质酸溶液与巯基化透明质酸溶液以相同质量比混合并分别获得终浓度为0.5％、1％、2％的原位交联型透明质酸水凝胶，分别命名为A1-B1、A2-B2、A3-B3、A4-B4和A5-B5组。
实施例2原位交联型透明质酸水凝胶的流变力学性能测试
参考人体内关节滑液的固有力学性能，水凝胶弹性模量的最佳范围为100-500Pa，水凝胶粘性模量的最佳范围为30-100Pa。
将按照实施例1中制备的水凝胶样品在室温置于流变仪上，在固定频率模式(1-20Hz)下采用流变仪进行蠕动扫描，检测获得水凝胶的弹性模量及粘性模量的数值(Pa)。结果见表1。
表1.原位交联型透明质酸水凝胶的流变力学性能测试结果
根据表中数据可知，由乙烯基官能化和巯基官能化透明质酸构成的水凝胶组合A1-B1、A2-B2及A3-B3在不同使用浓度下均可获得与关节滑液力学性能类似的流变力学属性。而A4-B4组别中的1.0％和2.0％及A5-B5组别中的0.5％、1.0％则超过或低于关节滑液的固有力学性能区间而不适用于关节炎的治疗。
实施例3原位交联型透明质酸水凝胶的溶胀性能测试
为防止水凝胶体系体内溶胀过度导致对周围组织的压迫，水凝胶溶胀率的最佳范围为100-120％。
选择实施例2中流变性能达标的水凝胶组别样品，待完成交联后进行称量，记录初始重量(W0)，随后将水凝胶样品浸润在等渗磷酸盐缓冲液中，并置于37℃环境下进行恒温震荡孵育(约150rpm)。24小时后将水凝胶样品取出称重(Wt)，计算水凝胶溶胀率(Wt/W0x100％)。结果见表2。
表2.原位交联型透明质酸水凝胶的溶胀性能测试结果
根据表中所得数据可知，在浓度为0.5％时，四种透明质酸水凝胶的溶胀均超过了溶胀最佳范围上限120％，除此之外A5-B5组2％的溶胀率也高于这一上限，因此被认为不适合于关节腔注射使用。而A1-B1、A2-B2及A3-B3组内的1％和2％浓度水凝胶的溶胀均符合最佳使用溶胀范围，故均为理想溶胀性能样品。
实施例4原位交联型透明质酸水凝胶体外降解
为确保水凝胶在体内发挥有效作用时间，本体系设计水凝胶的预期体外降解时间为6-12个月。
将实施例2和3中符合要求的新鲜水凝胶样品置于带半透膜的通透性隔离腔中进行称量，记录初始重量(W0)，随后将装有水凝胶样品的隔离腔浸润在磷酸盐缓冲液中，并置于37℃环境下进行恒温震荡孵育(约150rpm)。于固定时间点取出隔离腔称重(Wt)，直至水凝胶完全降解(Wt-W0＝0)，记录降解周期。结果见表3。
表3.原位交联型透明质酸水凝胶的体外降解测试结果
实验结果显示A3-B3在1.0％的质量体积浓度下所获得的水凝胶在5个月时便完全降解，略低于预期体外降解时间的下限6个月。除此之外，其余组别的水凝胶的降解时间均符合预期，并随着水凝胶浓度的升高而延长。相同的2％浓度下，A1-B1和A2-B2的体外降解时间最长。
实施例5原位交联型透明质酸水凝胶的电镜结构
在扫描电镜下观察制得的原位交联型透明质酸水凝胶。
将按照实施例1中制备的水凝胶样品(A2-B2，1％，w/v)沿矢状面切成薄片(≤1mm)，置于SEM检测碳纤维膜上，使用液氮快速冷冻1分钟后冻干处理24小时。冻干样品经喷金处理后于扫描电镜下观察水凝胶切片的内部结构。结果见图1。
实施例6原位交联型透明质酸水凝胶包裹干细胞
于洁净台内收集脂肪来源间充质干细胞并进行细胞计数，分别使用生理盐水以1％的浓度配制巯基官能化透明质酸B1、B2和B3，并用其重悬细胞，获得2x106/mL细胞悬液。取等量乙烯基官能化透明质酸溶液(A1、A2、A3)(1％，w/v)与细胞悬液混合均匀，制成细胞浓度为1x106/mL的水凝胶细胞结合物。混合均匀后于5-10分钟内转移至细胞培养器具中进行体外培养。
结果表明，脂肪来源间充质干细胞在三种水凝胶体系内培养28天后均可保持较高的细胞活性。此外，原位交联型透明质酸水凝胶体系也可证实可在体外培养过程中促进脂肪来源间充质干细胞持续增殖。结果见图2。
实施例7原位交联型透明质酸水凝胶包裹膝关节抗炎药
取300mg双氯芬酸钠充分溶解于6mL注射用生理盐水中(5％，w/v)。之后分别使用1mL双氯芬酸钠溶液以1％浓度溶解巯基官能化的透明质酸B1、B2、B3及乙烯基官能化的透明质酸A1、A2、A3。然后将对应数字编号的官能化透明质酸溶液以相同质量比混合并分别获得含5％双氯芬酸钠药物浓度的原位交联型透明质酸水凝胶A1-B1、A2-B2和A3-B3。使用以上所得水凝胶样品进行药物体外释放实验，以验证原位交联型透明质酸水凝胶对药物的包裹及缓释作用。
使用高效液相色谱(HPLC)对药物释放进行跟踪检测。实验步骤如下：
1.样品制备：
如上制备的实验组：
1)实验组A1-B1：含双氯芬酸钠的A1-B1原位交联型透明质酸水凝胶
2)实验组A2-B2：含双氯芬酸钠的A2-B2原位交联型透明质酸水凝胶
3)实验组A3-B3：含双氯芬酸钠的A3-B3原位交联型透明质酸水凝胶
实施例1中制备的空白组：
4)空白组A1-B1：A1-B1原位交联型透明质酸水凝胶
5)空白组A2-B2：A2-B2原位交联型透明质酸水凝胶
6)空白组A3-B3：A3-B3原位交联型透明质酸水凝胶
各取100uL刚混合完成的实验组及空白组的水凝胶样品分装入1.5毫升离心管内，静置10-15分钟成胶后备用。
2.实验分组：
实验样品共30份，其中每个实验组、空白组各5份。
3.样品的采集与检测
实验样品成胶后分别加入PBS(1mL/管)，置于37℃恒温摇床中以50转/分钟孵育。于预定样品采集时间点将样品管中上清液取出，替换新鲜PBS(1mL/管)，取得上清液过滤后使用HPLC检测其中药品含量。
4.结果
体外缓释实验结果证实，原位交联透明质酸水凝胶可有效控制药物释放速度，药物可在30天内持续缓慢释放。其中实验组A1-B1的双氯芬酸钠释放量最高，A2-B2次之，A3-B3最低。结果见图3。
实施例8原位交联型透明质酸水凝胶结合干细胞治疗关节软骨损伤
1.样品制备：
如实施例6制备的实验组：
1)实验组A1-B1：0.3mL原位交联型水凝胶(1％，w/v)结合脂肪来源间充质干细胞(1x106/mL)
2)实验组A2-B2：0.3mL原位交联型水凝胶(1％，w/v)结合脂肪来源间充质干细胞(1x106/mL)
3)实验组A3-B3：0.3mL原位交联型水凝胶(1％，w/v)结合脂肪来源间充质干细胞(1x106/mL)
4)阳性对照组：0.3mL阿尔治
5)阴性对照组：0.3mL生理盐水
2.实验动物分组：
取健康新西兰白兔30只，体重约2kg，随机分为5组，每组6只。
3.骨关节炎模型的制备与给药
通过前交叉韧带横断制造关节炎病变模型，在造模完成后第四周时对实验组兔关节腔分别注射上述样品0.3mL，对照组兔关节腔连续五周每周给予0.3mL阿尔治，阴性对照组兔关节腔连续五周每周给予0.3mL生理盐水，期间持续观察动物。
4.样本的采集与检测
注射样品、阿尔治或生理盐水5周后处死动物，取关节部位组织进行大体观察、评价，进行关节组织固定，制作石蜡切片，分别进行HE及番红固绿染色并于光镜下观察评估关节软骨损伤修复程度。
5.结果见图4：
1)根据OARSI宏观评分，实验组及空白组均与阴性对照组有差异，其中实验组A1-B1、A2-B2、A3-B3及对照组均与阴性对照组有显著差异，证实实施例原位交联型水凝胶结合干细胞对软骨损伤的治疗效果表现优秀。
2)关节组织切片染色结果显示，实验组A1-B1、A2-B2、A3-B3及对照组与阴性对照组对比均有显著差异。结果显示实验组A1-B1、A2-B2、A3-B3较对照组及阴性对照组在软骨层厚度、结构、细胞形态等方面均有更好的疗效，对缓解软骨退行性变，促进软骨再生修复有明显效果。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明做出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。

Claims (12)

1.一种基于官能化透明质酸或其钠盐的药物组合，所述药物组合包含：
(1)乙烯基官能化透明质酸或其钠盐；和
(2)巯基官能化透明质酸或其钠盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐中部分重复单元侧链所含的-COOH或-OH被修饰为-COOR或-OR，R为-R1-C(O)-CH＝CH2，其中：
R1为化学键；
R1为-(CH2)m-O-，其中m＝1-5，并且(CH2)m中的任一个CH2任选地被-OH取代；或
R1为-C(O)-(CH2)p-C(O)-O-(CH2)m-O-，其中p＝1-3，m＝1-5，并且(CH2)m中的任一个CH2任选地被-OH取代。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合，其特征在于，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐中重复单元侧链所含的-COOH修饰为所述-COOR；或者，重复单元侧链所含的-OH修饰为所述-OR；
优选地，m＝2-3；优选地，p＝2-3；
更优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐的分子量为10-2000kDa，优选200-800kDa，更优选400-600kDa，进一步优选400-500kDa，例如450kDa；
更优选地，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐包含如下任一所示的结构：
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐中部分重复单元侧链所含的-COOH或-OH被修饰为-COOR’或-OR’，R’为-R2-C(O)-(CH2)q-S-(CH2)t-SH，其中q＝1-3，t＝1-5，并且(CH2)q和(CH2)t中的任一个或多个CH2任选地被-OH、-NH2或-CH3取代，并且其中：
R2为化学键；或
R2为-(CH2)y-O-，其中y＝1-5，且(CH2)y中的任一个CH2任选地被-OH取代。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐中重复单元侧链所含的-COOH修饰为所述-COOR’；或者，重复单元侧链所含的-OH修饰为所述-OR’；
优选地，q＝2-3；优选地，t＝3-4；优选地，y＝2-3；
更优选地，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐的分子量为10-2000kDa，优选200-800kDa，更优选400-600kDa，进一步优选400-500kDa，例如450kDa；
更优选地，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐包含如下任一所示的结构：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和/或所述巯基官能化透明质酸或其钠盐为冷冻干燥的，或者在溶液中。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和/或所述巯基官能化透明质酸或其钠盐为在水、生理盐水或缓冲盐溶液中的溶液形式。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合，其特征在于，以质量(g)体积(ml)比浓度计，所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐在溶液中的浓度为0.5-2％、优选1％-2％；和/或，以质量体积比浓度计，所述巯基官能化透明质酸或其钠盐在溶液中的浓度为0.5-2％、优选1％-2％。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合包含质量比为1:0.1至0.1:1、优选1:1的所述乙烯基官能化透明质酸或其钠盐和所述巯基官能化透明质酸或其钠盐。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合，其特征在于，所述药物组合还包含用于治疗关节炎的其他药物；
优选地，所述其他药物为干细胞或抗炎药；优选地，所述抗炎药为非甾体类抗炎药或阿片类药物。
11.权利要求1至10中任一项所述的药物组合在制备用于治疗关节炎的药物中的用途。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述关节炎为骨关节炎，优选具有关节部位疼痛、关节活动受限、关节软骨过度磨损等症状；
优选地，所述药物为注射剂，优选为关节腔注射剂。
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