JP2021031453A - 炎症性サイトカイン産生抑制材、ヒアルロン酸誘導体、及び、ヒアルロン酸誘導体の製造方法。 - Google Patents
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Abstract
Description
非特許文献2に記載されたような天然物より単離した多糖類は抗炎症性を示すものもあるが、その効果は弱く、また、大量生産することは困難である。
非特許文献3に記載された高分子量体のヒアルロン酸は低分子量体と比較して抗炎症性を示すが、その効果は微弱で、不十分である。
[2] 上記特定ヒアルロン酸誘導体が、後述する式1で表される繰り返し単位を有するヒアルロン酸誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、エステル、若しくは、グルコシドである[1]に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[3] 上記R2がアミノ基である、[2]に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[4] 上記アミノ基の含有量が、0.10mmol/g以上である、[3]に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[5] 上記アミノ基の含有量が、0.40mmol/g以上である、[3]に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[6] 上記アミノ基の含有量が、0.50mmol/g以上である、[3]に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[7] 上記アミノ基の含有量が、1.10mmol/g以下である、[2]〜[6]のいずれかに記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[8] マクロファージに作用して炎症性サイトカインの産生を抑制する、[1]〜[7]のいずれかに記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[9] 水を含有するハイドロゲルである、[1]〜[8]のいずれかに記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
[10] 後述する式1で表される繰り返し単位を有するヒアルロン酸誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、エステル、若しくは、グルコシド。
[11] 上記R2がアミノ基である、[10]に記載のヒアルロン酸誘導体。
[12] 上記アミノ基の含有量が、0.10mmol/g以上である、[11]に記載のヒアルロン酸誘導体。
[13] 上記アミノ基の含有量が、0.40mmol/g以上である、[11]に記載のヒアルロン酸誘導体。
[14] 上記アミノ基の含有量が、0.50mmol/g以上である、[11]に記載のヒアルロン酸誘導体。
[15] 上記アミノ基の含有量が、1.10mmol/g以下である、[11]〜[14]のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体。
[16] アルコールを含有する水溶液中で、カルボキシ基の活性化剤の存在下で、ヒアルロン酸又はその塩と後述する式A1で表される化合物とをアミド化反応によって結合させることを含む、[11]〜[15]のいずれかに記載のヒアルロン酸誘導体を製造するための、ヒアルロン酸誘導体の製造方法。
以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
なお、本明細書において、「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
また、本明細書において、「(メタ)アクリレート」はアクリレート及びメタクリレートの双方、又は、いずれかを表し、「(メタ)アクリル」はアクリル及びメタクリルの双方、又は、いずれかを表す。また、「(メタ)アクリロイル」はアクリロイル及びメタクリロイルの双方、又は、いずれかを表す。
本発明の実施形態に係る炎症性サイトカイン産生抑制材(以下、単に「本抑制材」ともいう。)は、有効成分として、ヒアルロン酸誘導体と、後述する式A1で表される化合物(以下、「特定アミン」ともいう。)と、を含有する(特定混合物である)か、又は、後述する式A2で表される基を有する特定ヒアルロン酸誘導体を含有する。本抑制材は、後述する実施例に記載したとおり、マクロファージに作用して炎症性サイトカインの産生を抑制する作用を有する。
また、本抑制材は、ヒアルロン酸誘導体、及び/又は、特定ヒアルロン酸誘導体を含有するため、ヒドロゲルを形成でき、投与が必要な部位にシリンジ等の器具を用いて注入することができる(インジェクタブルである)。
本抑制材の第1の実施形態は、ヒアルロン酸誘導体と、特定アミンとを含有する特定混合物である。以下では、特定混合物が含有するヒアルロン酸誘導体、及び、特定アミンについて詳述する。
上記特定混合物は、下記式A1で表される特定アミンを含有する。特定混合物中における特定アミンの含有量としては特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する炎症性サイトカイン産生抑制材が得られる点で、一般に、特定混合物の全質量に対して、1〜50質量%が好ましい。なお、特定混合物は、特定アミンの1種を単独で含有してもよく、2種以上を含有していてもよい。特定混合物が、2種以上の特定アミンを含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。
なかでも、より優れた炎症性サイトカイン産生抑制効果を有する炎症性サイトカイン産生抑制材が得られる点で、2価の飽和炭化水素基の炭素数としては10個以下が好ましく、8個以下がより好ましく、5個以下が更に好ましく、4個以下が特に好ましく、3個以下が最も好ましい。下限としては特に制限されないが、1個以上が好ましく、2個以上がより好ましい。
L3としては、3価の炭化水素基(炭素数1〜10が好ましい。なお、炭化水素基は、芳香族炭化水素基でもよく脂肪族炭化水素基でもよい。)、又は、3価の複素環基(5員環〜7員環の複素環基が好ましく、例えば、トリアジン環、及び、イソシアヌレート環等)が挙げられ、炭化水素基にはヘテロ原子(例えば、−O−)が含まれていてもよい。L3の具体例としては、グリセリン残基、トリメチロールプロパン残基、フロログルシノール残基、及びシクロヘキサントリオール残基等が挙げられる。
また、L3としては以下の式で表される基も挙げられる。
なお、L4の好適形態としては、4価の炭化水素基(炭素数1〜10が好ましい。なお、炭化水素基は、芳香族炭化水素基でもよく脂肪族炭化水素基でもよい。)、4価の複素環基(5〜7員環の複素環基が好ましい)が挙げられ、炭化水素基にはヘテロ原子(例えば、−O−)が含まれていてもよい。L4の具体例としては、ペンタエリスリトール残基、及びジトリメチロールプロパン残基等が挙げられる。
なお、L5の好適形態としては、5価の炭化水素基(炭素数2〜10が好ましい。なお、炭化水素基は、芳香族炭化水素基でもよく脂肪族炭化水素基でもよい。)、又は、5価の複素環基(5〜7員環の複素環基が好ましい)が挙げられ、炭化水素基にはヘテロ原子(例えば、−O−)が含まれていてもよい。L5の具体例としては、アラビニトール残基、フロログルシドール残基、及び、シクロヘキサンペンタオール残基等が挙げられる。
なお、L6の好適形態としては、6価の炭化水素基(炭素数2〜10が好ましい。なお、炭化水素基は、芳香族炭化水素基でもよく脂肪族炭化水素基でもよい。)、又は、6価の複素環基(6〜7員環の複素環基が好ましい)が挙げられ、炭化水素基にはヘテロ原子(例えば、−O−)が含まれていてもよい。L6の具体例としては、マンニトール残基、ソルビトール残基、ジペンタエリスリトール残基、ヘキサヒドロキシベンゼン、及び、ヘキサヒドロキシシクロヘキサン残基等が挙げられる。
また、M1が7価以上の基である場合には、式3BRC〜式6BRCで表した基を組み合わせた基を用いることができる。
式A1′中、p′は1以上の整数であり、M12は、単結合、又は、p′+1価の基である。R22は特定置換基を表し、好適形態はすでに説明したR2と同様である。M12としては、すでに説明したM1と同様の基が挙げられ、好適形態も同様である。
特定アミンとしては特に制限されないが、例えば、以下の式で表される化合物が使用できる。
上記特定混合物は、ヒアルロン酸誘導体を含有する。特定混合物中におけるヒアルロン酸誘導体の含有量としては特に制限されないが、より優れた本発明の効果を有する炎症性サイトカイン産生抑制材が得られる点で、一般に特定混合物の全質量に対して、0.01〜10質量%が好ましい。なお、特定混合物は、ヒアルロン酸誘導体の1種を単独で含有してもよく、2種以上を含有していてもよい。組成物が、2種以上のヒアルロン酸誘導体を含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。
ヒアルロン酸誘導体としては特に制限されないが、後述する特定ヒアルロン酸誘導体が好ましい。
本発明の第2の実施形態に係る炎症性サイトカイン産生抑制材は、下記式A2で表される基を有するヒアルロン酸誘導体を(有効成分として)含有する。
なお、式A2中のL1、L2、L3、R2、M1、p、及び、qとしては、式A1における各記号と同義であり、好適形態も同様である。
式A2′中、p′は1以上の整数であり、M12は、単結合、又は、p′+1価の基である。R22は特定置換基を表し、好適形態はすでに説明したR2と同様である。M12としては、すでに説明したM1と同様の基が挙げられ、好適形態も同様である。また、式A2′中、*は結合位置を表す。
なかでも、より優れた本発明の効果を有する炎症性サイトカイン産生抑制材が得られる点で特定ヒアルロン酸誘導体は、下記式1で表される繰り返し単位を有するヒアルロン酸誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、エステル、若しくは、グルコシドであることが好ましい。
特定ヒアルロン酸誘導体は、上記式1で表される二糖の繰り返し単位(以下、「単位」ともいう。)におけるD−グルクロン酸の6位の炭素に式A2で表される基が導入された構造を有する。
特定ヒアルロン酸誘導体における式1で表される単位の含有量としては特に制限されないが、本ヒアルロン酸誘導体の全繰り返し単位を100モル%としたとき、0.1〜99モル%が好ましく、1〜90モル%がより好ましい。
特定置換基の含有量の測定方法としては、例えば、アミノ基であれば、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸を用いた比色試験により求めることができる。
なお、特定ヒアルロン酸誘導体中におけるカルボキシ基の量は、水酸化ナトリウム水溶液を用いた電位差測定による中和滴定により求めることができる。
特定ヒアルロン酸誘導体の製造方法としては特に制限されないが、より簡便に特定ヒアルロン酸誘導体が製造できる点で、アルコールを含有する水溶液中で、カルボキシ基の活性化剤の存在下で、ヒアルロン酸又はその塩(以下「ヒアルロン酸等」ともいう。)と後述する式A1で表される化合物(以下、「特定アミン」ともいう。)とをアミド化反応によって結合させることを含む、特定ヒアルロン酸誘導体の製造方法が好ましい。
上記製造方法は、言い換えれば、カルボキシ基の活性化剤と、式A1で表される特定アミンと、ヒアルロン酸等と、アルコールと、水とを含有する反応溶液を調製して反応させ、ヒアルロン酸誘導体を得る、ヒアルロン酸誘導体の製造方法である。
以下では、上記反応溶液が含有する各成分について詳述する。
ヒアルロン酸等としては、ヒアルロン酸(HA)、又は、その塩を使用できる。ヒアルロン酸塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩、及び、テトラアルキルアンモニウム塩(例えば、テトラブチルアンモニウム(TBA)塩)等が挙げられ、例えば、医薬品として繁用されているナトリウム塩をテトラブチルアンモニウム(TBA)塩などのテトラアルキルアンモニウム塩に変換して使用することができる。HA、又は、薬学的に許容される塩は、鶏冠及び豚皮下等の生物由来のものを抽出する方法、生物発酵法等の各種公知の方法を用いて製造することができる。また、市販のものを購入して(例えば、電気化学工業株式会社、株式会社資生堂、生化学工業株式会社、R&D system社等から)使用することもできる。
HAの分子量としては特に制限されないが、数平均分子量として10万〜300万が好ましく、60万〜120万がより好ましい。
なお、反応溶液は、ヒアルロン酸等の1種を単独で含有してもよく、2種以上を含有していてもよい。反応溶液が、2種以上のヒアルロン酸等を含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。
カルボキシ基の活性化剤としては特に制限されないが、カルボジイミド化合物を含有ことが好ましい。カルボジイミド化合物としては、例えば、EDC(1−ethyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimidehydrochloride)、EDCと類似した構造を有する1−alkyl−3−(3−dimethylaminopropyl)carbodiimides、ETC(1−ethyl−3−(3−(trimethylammonio)propyl)carbodiimide)、及び、CMC(1−cyclohexyl−3−(2−morpholinoethyl)carbodiimide)等が挙げられる。
一般に、ヒアルロン酸を分散させた水溶液中にアルコールを添加すると、ヒアルロン酸が凝集し、典型的には粒子状になることが知られており、アミド化反応の進行が不均一となりやすいと考えられてきた。そのため、アミド化反応をより均一に進行させる観点では、反応溶液中にアルコールを添加することはこれまで、検討されてこなかった。
上記の機序は必ずしも明らかではないが、反応溶液中にアルコールが存在すると、ヒアルロン酸等の分子間/分子内の水素結合がより阻害される結果、特定置換基が導入されやすくなったためと考えられる。
炭素数が1〜4個のアルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、2−メトキシプロパノール、及び、2−メトキシ−2−プロパノール等の1価のアルコール(モノオール);エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−ブタンジオール、1,3−ブタンジオール、1,4−ブタンジオール、2,3−ブタンジオール、2−メチル−1,2−プロパンジオール、1,4−ブチンジオール、及び、ジエチレングリコール等の2価のアルコール(ジオール);グリセリン、1,2,4−ブタントリオール、及び、エリスリトール等のポリオールが挙げられる。
反応溶液は、アルコールの1種を単独で含有してもよく、2種以上を含有していてもよい。反応溶液が、2種以上のアルコールを含有する場合には、その合計含有量が上記数値範囲内であることが好ましい。
反応溶液は上記以外の成分を含有してもよい。上記以外の成分としては、例えば、反応補助剤、及び、pH調整剤等が挙げられる。
また、本製造方法は、反応後の反応溶液を精製する工程を更に有していてもよい。精製方法としては特に制限されないが、透析、及び/又は、凍結乾燥等が挙げられる。
本抑制材は、実施例で示すとおり、マクロファージに作用して炎症性サイトカインの産生を抑制可能である。また、本ヒアルロン酸誘導体は、炎症抑制材としても使用できる。
実施例で示すとおり、本抑制材が水を含有する場合、ハイドロゲルが形成され、上記ハイドロゲルはチキソトロピー性を有し、シリンジ等で注入するのに適した特性を有している。上記ハイドロゲルを注入すると、患部の炎症が抑制され、治癒が促される。
また、再生医療分野において、細胞移植の際の細胞の足場材料としても使用することができる。本抑制材に移植細胞を内包して移植することで、ホストの免疫細胞の攻撃(免疫拒絶反応)から保護することができる。
また、美容分野において、スキンケア剤の添加剤として用いることで、過剰な炎症反応を抑制することができる。さらに、美容整形外科領域におけるヒアルロン酸注射の代替物として用いることで、炎症を抑えることができる。
本発明の実施形態に係るハイドロゲル(以下、「本ハイドロゲル」ともいう。)は、本抑制材と水とを含有するハイドロゲルである。特に制限されないが、本ハイドロゲルは、常温常圧において、流動性の無いことが好ましい。
本ハイドロゲルは本抑制材と水とを含有し、水の含有量としては特に制限されず、用途に応じて適宜調整できる。一般に、水の含有量としては、ハイドロゲルの全質量の1〜99質量%が好ましく、80〜99質量%がより好ましい。
先ず、原料セルロースを水に分散させ、分散液を得る。上記分散液に、セルロース中のグルコース単位の量(k)を100モル%としたときに50〜200モル%の過ヨウ素酸ナトリウム(NaIO4)を添加し、遮光しながら、40〜60℃で2〜6時間撹拌することによって、アルデヒド化セルロースを生成する。
本ハイドロゲルは、その他の成分を含有していてもよく、デリバリーしたい各種薬剤、及び、タンパク質等を配合し、これらの局所デリバリー担体、又は、徐放性デリバリー担体として使用してもよい。
薬剤としては、例えば炎症薬、抗血栓薬、抗生物質、線維芽細胞増殖因子、血管内皮細胞増殖因子、及び、肝細胞増殖因子等の成長因子が挙げられる。
また、ワクチンとして、ウイルスや癌の抗原タンパク質を担持することで、ワクチンキャリアとして使用してもよい。
1価の置換基Wとしては特に制限されないが、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ノニル基、ドデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基、及び、エイコシル基等の炭素数1〜20のアルキル基;シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロノニル基、シクロドデシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基等の炭素数3〜20のシクロアルキル基;
エテニル基、プロペニル基、3−ブテニル基、2−ブテニル基、2−ペンテニル基、2−ヘキセニル基、2−ノネニル基、及び、2−ドデセニル基等の炭素数2〜20のアルケニル基;
フェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、4−メチルフェニル基、4−エチルフェニル基、4−プロピルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−ブチルフェニル基、4−t−ブチルフェニル基、4−ヘキシルフェニル基、4−シクロヘキシルフェニル基、4−アダマンチルフェニル基、及び、4−フェニルフェニル基等の炭素数6〜20のアリール基;
フェニルメチル基、1−フェニレンエチル基、2−フェニルエチル基、1−フェニル−1−プロピル基、1−フェニル−2−プロピル基、2−フェニル−2−プロピル基、3−フェニル−1−プロピル基、4−フェニル−1−ブチル基、5−フェニル−1−ペンチル基、及び、6−フェニル−1−ヘキシル基等の炭素数7〜20のアラルキル基;
これら水素原子の少なくとも一部がハロゲン原子(フッ素、塩素、及び、臭素が好ましい)で置換された基;及び、
メトキシ基、エトキシ基、及び、プロポキシ基等のアルコキシ基;
メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、n−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボ二ル基、n−ブトキシカルボニル基、及び、t−ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;等が挙げられる。
また、以下の実施例で説明する図面中のグラフにおけるエラーバーは、いずれも標準偏差を意味する。
表1に示すヒアルロン酸誘導体、HA1〜6を合成した。未修飾ヒアルロン酸(反応前のヒアルロン酸)は、HA0とした。
まず、250mgの鶏冠由来ヒアルロン酸(分子量60〜120万)を撹拌子で撹拌しながら50mLの2−モルホリノエタンスルホン酸緩衝液に溶解し、分散液を得た。次に、分散液にヒアルロン酸中のD−グルクロン酸単位の量(n)を100モル%としたときに10〜200モル%のエチレンジアミン(EDA)及び1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)と終濃度10mMのN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を添加し、撹拌そた。そこに、緩衝液の20%〜130%(体積)のエタノールを添加し、20〜30℃で2〜6時間撹拌することによって、ヒアルロン酸誘導体を合成した。次に透析膜(分子量分画:3500〜15000Da)を用いた透析によって未反応物を除去し、凍結乾燥することで、ヒアルロン酸誘導体の乾燥粉末を得るた。アミノ基の量は、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸を用いた比色試験により求め、またカルボキシ基の定量は、電位差測定による中和滴定により求めた。
ヒアルロン酸誘導体の構造を同定するため、1H核磁気共鳴分光(1H NMR)法とフーリエ変換赤外分光(FT−IR)法による測定を実施した。図1には、ポリエチレンイミンを導入したヒアルロン酸誘導体(表2中の「PHEIA10」)の1H NMRスペクトルを示した。なお、図1中、「HA」はヒアルロン酸、「PEIHA」は「PEIHA10」のそれぞれのスペクトルを表す。
粘弾性測定装置(「Rheoplus」、アントンパール社)を用いて、ヒアルロン酸誘導体水溶液の粘度を測定した。1質量%のHA3の水溶液(超純水、pH=7)100μLを粘弾性測定装置(レオメーター)のステージにのせ、直径10mmの治具で挟み込んだ。測定中、ステージの温度は25℃とした。結果を図3に示した。
また、未修飾ヒアルロン酸であるHA0の粘度と比較して、HA1及びHA2は粘度が上昇していた。これはヒアルロン酸の架橋によって高分子量化したためであると考えられる。一方で、HA3においては、粘度が低下しており、これはエチレンジアミンの導入に伴った分子内及び分子間での水素結合の低下によるものだと考えられる。
ヒアルロン酸は高濃度で水に溶解すると高粘性液体となる。HA3を5、7.5、10質量%で超純水に溶解し、100μLをレオメーターのステージにのせ、直径10mmの治具で挟み込んだ。測定中、ステージの温度は25℃とした。結果を図4及び図5に示した。
チキソトロピー性とは、せん断に対して粘度が低下し、負荷を止めると再び粘度が回復する性質のことであり、シリンジ等を用いたインジェクタブル材料に非常に適した性質である。
粘弾性測定装置を用いて、10質量%のHA3水溶液(超純水、pH=7)のひずみ変化に対するせん断弾性率の変化を測定した。測定中、ステージの温度は25℃、測定時の周波数は1Hzで実験を行った。直径10mmの円盤状の治具で固定しひずみを2分毎に1%、300%と変化させたときの弾性率を測定した。結果を図6に示した。
ヒアルロン酸誘導体の細胞毒性と細胞増殖への影響について、マウスマクロファージ様細胞(RAW264.7)を用いて評価した。RAW264.7細胞はRPMI1640培地(10%ウシ胎児血清、1%ペニシリンストレプトマイシン)を用いて37℃、5%CO2のインキュベーターで培養した。1×104個のRAW264.7細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。HA0、及び、HA3を細胞培養培地に0.3〜5mg/mLで溶解し、各ウェルに100μLずつ添加し、細胞生存率評価では3時間、細胞増殖試験では24時間培養した。
また、コントロールとして、培地のみを加えたサンプル(コントロール)と炎症を惹起する細菌由来の毒素であるリポ多糖(LPS)を100ng/mLで添加したサンプルを用いた。
1×104個のRAW264.7細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。培地で5mg/mLに調製したHA0及びHA3に、LPSを添加し100ng/mLとした。
この溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。コントロールとして、培地のみを加えたサンプル(コントロール)とLPSを100ng/mLで添加したサンプルを用いた。
培養後の細胞の形態を位相差顕微鏡を用いて観察したところ、元々丸い形態であるRAW264.7細胞が、LPS刺激によって伸展している様子が観察された(図10)。HA0とLPSとを同時に添加したサンプルにおいては、細胞の形態に変化はなかった一方で、HA3を用いたサンプルにおいては、細胞の形態が丸く、コントロールに近い形態であった。このことから、HA3は炎症状態を緩和し、未刺激の状態へと近づける効果があることが分かった。
図11には、同様のサンプルの蛍光顕微鏡像から算出した接着面積を示した。図11の結果から、LPS+HA3は、LPSのみ、及び、LPS+HA0と比較して接着面積がより狭く、LPS刺激による伸展がより抑制されていることがわかった。
1×104個のRAW264.7細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。培地で5mg/mLに調製したHA0、及び、HA3に、LPSを添加し100ng/mLとした。この溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。コントロールとして、培地のみを加えたサンプル(コントロール)とLPSとを100ng/mLで添加したサンプルを用いた。
図14中、EDA−HAとあるのは、エチレンジアミンを用いたものであり、C4とあるのは、エチレンジアミンに代えて、1,4−ジアミノブタンを用いたものであり、PEIHAとあるのは、ポリエチレンイミンを用いたものである。
図14に示した結果から、式A1及びA2におけるL2の炭素数が3個以下である、EDA−HA、及び、PEIHAは、炭素数が4個であるC4と比較して、より優れた炎症性サイトカイン産生抑制効果を有していることがわかった。
なお、図14中の縦軸は、LPSにおけるTNF−αの産生量を1としたときの各試料のTNF−αの産生量を比で表している。
ヒアルロン酸誘導体を作製する際に添加するエタノールの量と抗炎症効果の関係について評価を行った。HA3を作製する条件において、エタノール量を0〜65mLまで変化させ、ヒアルロン酸誘導体を合成した。炎症性サイトカインの産生評価でしたのと同様の手法によって、TNF−αの産生量を定量した。
その結果、エタノールを添加しなかった場合にはほとんど抗炎症効果が見られず、50mLエタノールを添加した条件で最も高い抗炎症効果が見られた(図15)。
図17から、ヒアルロン酸が有するカルボキシ基に対する、ポリエチレンイミンが有するアミノ基の量(モル比)が0.5(50%)以上であると、より優れた炎症性サイトカイン産生抑制効果を有する特定ヒアルロン酸誘導体が得られることがわかった。
ヒアルロン酸に修飾する官能基の効果を評価するために、EDAの代わりに、エタノールアミンを修飾して抗炎症効果を評価した。エタノールアミンについては、30モル%のエタノールアミンを添加して、HA11を合成した。これらのヒアルロン酸誘導体を用いて、抗炎症性を評価した。結果を図19に示した。
上記の結果、HA11についても抗炎症効果が得られた。
3×104個のマウス骨髄由来マクロファージ(BMDM)細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。培地で5mg/mLに調製したHA0、及び、PEIHA10、又は、0.5mg/mLに調製したポリエチレンイミン(PEI300)に、LPSを添加し100ng/mLとした。この溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。
また、コントロールとして、LPSを100ng/mLで添加したサンプルを用いた。
3×104個のBMDMを96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。培地で調製したポリエチレンイミン(PEI300)、HA0、PEIHA10に、LPSを添加し100ng/mLとした。なお、PEI300とPEIHA10は、第一級アミノ基の量が0.3〜9mMとなるように溶液の濃度を調整した。HA0はPEIHA10と同じ質量%とした。この溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。コントロールとして、LPSを100ng/mLで添加したサンプルを用いた。培養後、WST−8法を用いて細胞生存率を評価した。
3×104個のBMDMを96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。培地で調製したPEIHA10またはPEI300とHAの混合物に、LPSを添加し100ng/mLとした。なお、PEI300とPEIHA10は、第一級アミノ基の量が0.3〜9mMとなるように溶液の濃度を調整した。HAの濃度はPEIHA10と同じ質量%とした。この溶液を各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。コントロールとして、LPSを100ng/mLで添加したサンプルを用いた。培養後、WST−8法を用いて細胞生存率を評価した。
ファゴサイトーシスとは、マクロファージなどの貪食細胞による貪食のことを指し、マクロファージが異物を除去するために行う。蛍光ビーズ(フルオレセインが微粒子に固定、粒径が100nm)を用いて、ヒアルロン酸誘導体がファゴサイトーシスに与える効果を調べた。1×104個のRAW264.7細胞を96ウェルプレートに播種し、24時間予備培養した。
培地で5重量%に調製したHA0及びHA3に、蛍光ビーズを添加し各ウェルに100μLずつ添加し、24時間培養した。コントロールとして、蛍光ビーズ懸濁液のみを加えたサンプル(コントロール)を用いた。培養後、リン酸緩衝液(PBS)によって各ウェルを洗浄し、蛍光顕微鏡によって観察した(図23上段、画像上、白く見える部分が蛍光染色された部分である)。
コントロールでは、各細胞に蛍光染色部分がみられるが、HA3添加試料では見られなかった。
ヒアルロン酸誘導体の細胞取り込みを評価するために、蛍光ラベル化HA3を作製した。HA3を合成する行程において、EDAを添加するときに、同時にフルオレセインアミン(0.02mmol)を添加した。フルオレセインアミンのアミノ基とヒアルロン酸のカルボキシ基が反応することで蛍光色素をヒアルロン酸に導入することができる。得られた蛍光HA3を培地に溶解し、0.6〜5mg/mLの濃度でRAW264.7(1×104個播種し24時間予備培養)に添加した。培養後、PBSで各ウェルを洗浄し、1%ドデシル硫酸ナトリウム/0.1MNaOHを100μL添加することで細胞を溶解し、蛍光マイクロプレートリーダーを用いて各ウェルの蛍光強度を算出した。その結果、蛍光HA3の濃度の増加に伴った取り込み量の増加が確認された(図24)。
ハイドロゲルの力学強度の向上を目的として、アルデヒド基を含むスルホン化ナノセルロース(sNC)を用いた。sNCのアルデヒド基とヒアルロン酸誘導体に導入したアミノ基は、イミン形成によって分子間で結合するため、sNCによってヒアルロン酸誘導体を架橋することが可能である。2質量%のsNC溶液(超純水、pH=8)と5質量%のHA3溶液(0.1Mホウ酸バッファー、pH=9)を50μLずつ素早く混合してハイドロゲルを作製し、その粘弾特性を粘弾性測定装置によって評価した。プレゲル溶液100μLを粘弾性測定装置のステージにのせ、直径10mmの円盤状の治具で固定し、25oC、ひずみ1%、周波数1Hzで測定を行った。その結果、溶液の貯蔵弾性率G′(中黒丸)が経時的に増加する様子が観察され、ゲル化が起きていることが確認された(図25)。およそ2時間後にはG′はプラトーに達し、イミン形成の反応が完了していると考えられる。なお、損失弾性率G″は図中、中白丸で示した。
Claims (16)
- ヒアルロン酸誘導体と、式A1で表される化合物と、を含有するか、又は、
式A2で表される基を有する特定ヒアルロン酸誘導体を含有する、炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 前記特定ヒアルロン酸誘導体が、下記式1で表される繰り返し単位を有するヒアルロン酸誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、エステル、若しくは、グルコシドである請求項1に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
(式1中、R1は式A2で表される基であり、式A2中、L1、L2、及び、L3はそれぞれ独立に、単結合、又は、2価の基を表し、R2はヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、カルボキシ基、スルホン酸基、及び、メルカプト基からなる群より選択される少なくとも1種の特定置換基を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、又は、前記特定置換基とは異なる1価の置換基を表し、M1は単結合、又は、p+q+1価の基を表し、M1が単結合のとき、pは1、qは0であり、M1がp+q+1価の基のとき、pは1以上の整数、qは0以上の整数を表し、複数あるL2、R2、L3、及び、Xは、それぞれ同一でも異なってもよく、*は結合位置を表す。) - 前記R2がアミノ基である、請求項2に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 前記アミノ基の含有量が、0.10mmol/g以上である、請求項3に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 前記アミノ基の含有量が、0.40mmol/g以上である、請求項3に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 前記アミノ基の含有量が、0.50mmol/g以上である、請求項3に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 前記アミノ基の含有量が、1.10mmol/g以下である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- マクロファージに作用して炎症性サイトカインの産生を抑制する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 水を含有するハイドロゲルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の炎症性サイトカイン産生抑制材。
- 下記式1で表される繰り返し単位を有するヒアルロン酸誘導体、又は、その薬学的に許容される塩、エステル、若しくは、グルコシド。
(式1中、R1は式A2で表される基であり、式A2中、L1、L2、及び、L3はそれぞれ独立に、単結合、又は、2価の基を表し、R2はヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、カルボキシ基、スルホン酸基、及び、メルカプト基からなる群より選択される少なくとも1種の特定置換基を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、又は、前記特定置換基とは異なる1価の置換基を表し、M1は単結合、又は、p+q+1価の基を表し、M1が単結合のとき、pは1、qは0であり、M1がp+q+1価の基のとき、pは1以上の整数、qは0以上の整数を表し、複数あるL2、R2、L3、及び、Xは、それぞれ同一でも異なってもよく、*は結合位置を表す。) - 前記R2がアミノ基である、請求項10に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記アミノ基の含有量が、0.10mmol/g以上である、請求項11に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記アミノ基の含有量が、0.40mmol/g以上である、請求項11に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記アミノ基の含有量が、0.50mmol/g以上である、請求項11に記載のヒアルロン酸誘導体。
- 前記アミノ基の含有量が、1.10mmol/g以下である、請求項11〜14のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体。
- アルコールを含有する水溶液中で、カルボキシ基の活性化剤の存在下で、ヒアルロン酸又はその塩と式A1で表される化合物とをアミド化反応によって結合させることを含む、請求項11〜15のいずれか1項に記載のヒアルロン酸誘導体を製造するための、ヒアルロン酸誘導体の製造方法。
(式A1中、L1、L2、及び、L3はそれぞれ独立に、単結合、又は、2価の基を表し、R2はヒドロキシ基、メチル基、アミノ基、カルボキシ基、スルホン酸基、及び、メルカプト基からなる群より選択される少なくとも1種の特定置換基を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、又は、前記特定置換基とは異なる1価の置換基を表し、M1は単結合、又は、p+q+1価の基を表し、M1が単結合のとき、pは1、qは0であり、M1がp+q+1価の基のとき、pは1以上の整数、qは0以上の整数を表し、複数あるL2、R2、L3、及び、Xは、それぞれ同一でも異なってもよい。)
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