JP2016518374A - クロストリジウム・ディフィシルワクチン及び使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35U.S.C.§119(e)の下、2013年4月22日出願の米国仮出願第61/814,740号の利益を主張し、当該仮出願の全内容は、本明細書に完全に記載されたのと同様に本明細書に参照により援用される。
C.ディフィシルVPI 10463(630株と同一の配列を有するTcdBを産生する)及びC.ディフィシルリボタイプ027は、TcdBHIST及びTcdBHVの2種の毒素がそれぞれ精製された、ソース(source)として使用された。TcdBHVは、配列番号1のアミノ酸配列(図7)を有する。
C.ディフィシルは、既に記載されたように透析法を用いて培養され、そして、TcdBが、サイログロブリンアフィニティクロマトグラフィーの逐次工程、及び、その後の20mMTris−HCl、20mMCaCl2、pH8.0における陰イオン交換(Q-Sepharose)及び高分解能陰イオン交換(Mono-Q)クロマトグラフィーにより単離され、TcdAが除去された。精製工程の後、ブラッドフォード法(Bradford method)によるタンパク質の決定、SDS−PAGEによる270kDaのシングルバンドの可視化、及びLC/MS/MS分析(オクラホマ大学ヘルスサイエンスセンター)を行い、タンパク質の性質を確認した。
TcdBHIST及びTcdBHV最低致死用量における差異を決定するために、100μlのTcdBHIST又はTcdBHVのリン酸緩衝生理食塩水での希釈液100μlが27ゲージの針でBALB/cJマウスの尾部に静脈内注射された。20匹のマウスが、4匹ずつの群で、2μg、1μg、500ng、100ng、及び50ngの用量でTcdBHISTを投与された。更に20匹のマウスが、200ng、100ng、50ng、25ng、及び12.5ng用量のTcdBHVを投与された(n=4)。動物は、チャレンジ後、毒素作用及び致死率のために7日間までモニターされ、顕著に苦しんでいる又は瀕死の状態の場合、と殺された。生存は、GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA)においてカプラン・マイヤー分析を使用してグラフ化された。
1日目に、ウサギは完全フロイントアジュバント中のTcdBのCTD断片0.1mgで免疫され、そして、14日目、21日目、及び49日目に、完全フロイントアジュバント中の0.1mgで追加免疫された。血液試料は、0日目、35日目、及び56日目に採取された。これらの実験は、Cocalico Biologicals Inc.(Reamstown, PA)により実施された。
動物の血清における抗体反応を測定するために、直接抗原ELISA(Direct antigen ELISAs)が使用された。ポリスチレンプレートのウェルあたり、1μgの精製されたTcdB又はCTD断片が、4℃で一晩コートされた。プレートは、洗浄され、そしてPBS中の0.1%BSAで、1時間、室温でブロックされた。そして、0.1%BSA含有PBS−Tween中に1:100及び1:1000で希釈されたウサギの血清は、トリプリケート(3回繰り返し)で添加され、室温で2〜3時間インキュベートされた。プレートは、PBS−Tweenで洗浄され、1:5,000に希釈されたアルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗ウサギIgG(Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc)と、室温で3時間インキュベートされ、その後、洗浄され、そして、p−ニトロフェニルホスファート基質(Sigma)で発色させた。プレートを、Tecanインフィニットプレートリーダー(Tecan Group, Ltd.)を使用して405nmで測定した。プレートは、ポジティブコントロールがOD1.0に達した場合プレートは測定され、ネガティブコントロールがOD2.0を超えた場合アッセイは無効であると考慮される。
細胞を、10%FBS(ATCC)含有DMEM又はF12−K(ATCC)中に、ウェルあたり1〜2×104細胞の密度で、96ウェルプレートに播種した。内皮細胞におけるTcdB感受性測定のために、各ウェルに対し、トリプリケートでTcdBHIST又はTcdBHVの希釈液が添加され、そして、細胞は、24時間インキュベートされ、生存率はCCK−8(Sigma)で測定された。TcdBの中和を測定するために、CTDに対しウサギで産生された血清、又はトキソイドに対するマウス血清の1:10希釈液が、F12−K培地(ATCC)中で、37℃で1時間、TcdBHIST又はTcdBHVと共に事前にインキュベートされた。CHO細胞は、毒素/抗血清混合物、又は毒素単体で処理され、37℃で24時間インキュベートされた。細胞は、細胞円形化(cell rounding)について2〜4時間後に顕微鏡下で分析され、そして24時間後に、CCK−8分析を用い、製造者の指示書に従って細胞生存率が測定された。
TcdBHISTからのCTD領域の長さをカバーする8アミノ酸により重複する358デカペプチドは、既に記載されるように、ポリエチレンピン上に共有結合的に合成され、改変ELISAアッセイによる抗体特異性のアッセイに使用される。室温で1時間、PBS中の3%ミルクでブロッキングを行い、ピンは、0.05%Tween含有3%ミルク−PBSで1:100に希釈した100μl/ウェルの血清中で、室温で2時間インキュベートされた。ピンは、PBS−Tween中で、軽く撹拌しながら8分間4回洗浄され、続いて、0.05%Tween含有3%ミルク−PBS中で、4℃で一晩、100μl/ウェルのアルカリホスファターゼにコンジュゲートした抗ウサギIgGの1:5,000希釈液とインキュベートした(Jackson ImmunoResearch Laboratories)。次に、前と同じように洗浄し、ピンELISAは、100mMグリシン、1mMMgCl2及び1mMZnCl2含有150mM炭酸バッファー(pH10.4)に溶解した、100μl/ウェルのp−ニトロフェニルホスファートの1mg/ml溶液を使用して発色させた。吸光度は、Tecanインフィニットプレートリーダー(Tecan Group, Ltd.)を使用して、405nmで測定され、そして、結果は、OD1.0を有する標準ポジティブコントロールペプチドにより標準化された。陽性のエピトープは、標準血清の平均値より高く、2より高い標準偏差を有する少なくとも2つの連続したペプチドとして定義されていた。
以前の研究において、我々は、TcdBHVが、TcdBHISTよりも細胞傷害性であり、ゼブラフィッシュの胚モデルにおいて、より広範な組織ダメージの原因となることを見出した;しかしながら、これがどのように致死用量に関連するのかは周知でない。本研究における第1組目の実験において、我々は、マウス全身性中毒モデルにおいて、TcdBHIST及びTcdBHVの致死用量を決定し、比較した。既に出版されたTcdBHISTについての220μg/kg(i.p.)という致死用量は、これらの処置のための毒素の濃度の範囲を確立するために使用されたが、我々が観察した、i.v.注射を介した致死性は、既に報告されていたよりも著しく高かった。結果として、TcdBHISTの2μg(結果を示さず)、1μg、及び500ngという初期用量は、予測したよりも著しく強力で、大変迅速に死亡をもたらした(図1A)。従って、残りのマウスは、TcdBHISTの、より低用量である100ng及び50ngに供された。TcdBHIST処置マウスの結果に基づき、TcdBHV群は、200ngの用量で開始し、12.5ngのTcdBHVまで、1:2希釈で継続した。マウスがTcdBHIST又はTcdBHVを投与された後、7日目まで経過観察され、そして、これらの実験の生存曲線は図1Bに示される。
ゼブラフィッシュモデルにおける我々の初期の知見と併せ、図1に示される結果は全て、TcdBHVがTcdBHISTよりも毒性があることを示している。最近の研究により、C.ディフィシルに感染した子ブタの血流に循環するTcdA及びTcdBが検出され、これは、毒素に対する抗体の受動投与によりブロックされ得る全身性作用に相関していた。これは、TcdBHVが、その高い有効性によって、TcdBHISTよりも更に深刻な全身性ダメージを引き起こすかどうかという疑問に我々を導いた。これを評価するため、マウスはTcdBHIST(50ngから1000ng)又はTcdBHV(12.5ngから200ng)を投与され、そして、組織病理が決定された。致死量より低用量の毒素が投与されたマウスからの組織及び器官の検査により、コントロールと異なる病理が示されなかった。一方、TcdBの致死用量により中毒になったマウスから得た、検査された主要器官の一部に、組織病理が見出された。TcdBHIST又はTcdBHVの何れかで処置されたマウスは、深刻な血だまり、実質細胞の喪失、及び出血の証拠を有する目立った肝臓ダメージを示した。より低い程度に、深刻な肝細胞の凝固壊死が観察され、そして、脾臓も、濾胞性壊死(follicular necrosis)及び生じる可能性のあるアポトーシス細胞と共に、出血の兆候を示した。更に、観察された全ての病理の重症度は、毒素の濃度よりも、毒素への曝露の時間の長さにより関連していた。図2Aは、ダメージが最低致死用量を受け、長期間生存したマウスにおいて最も深刻であることを説明する、TcdBHIST及びTcdBHV処置マウスからの代表的な肝臓切片を示す。
次に、脳出血における差異との考え得る相関として、2つの形態のTcdBの内皮細胞株における毒性を決定するために実験が実施された。我々は、はじめに、内皮細胞が、細胞傷害性アッセイに通常使用される上皮細胞(例えば、CHO細胞)と比較して、TcdBに対して高い感受性を示すかどうかを決定することを望んだ。TcdBHIST及びTcdBHVに曝露されたラットの大動脈の内皮細胞(RAEC)は、細胞傷害性作用においてわずかな差異を示した(図3A)。1.41×10−11MというTcdBHISTのTCD50用量は、既に報告されたCHO細胞における2.53×10−11MのTcdBHISTの毒性と同等であったが、4.04×10−12というTcdBHVのTCD50用量は、CHO細胞に対する2.37×10−13というTCD50よりも高かった。TcdBHIST及びTcdBHVの病理における主要な差異が脳で生じたため、我々は、2つ形態のTcdBに対する感受性の差異について、ラットの脳の微小血管内皮細胞(RBMVEC)を試験した。興味深いことに、TcdBHISTについての1.34×10−11MというTCD50に対し、1.21×10−13MのTCD50により、RBMVECにおいてTcdBHVの細胞傷害性の有意な差が認められた(図3B)。これらのデータは、TcdBが、内皮細胞において細胞変性及び細胞傷害性作用を引き起こすこと、そして、RBMVECはTcdBHVに対して増加した感受性を有することを示す。
TcdBHIST及びTcdBHVを標的とする細胞及び器官における差異を更に研究するため、我々は、細胞相互作用の促進において重要と考えられるCTDに着目した。我々は、この領域が、細胞標的化において確かに重要あり、そして、この領域におけるTcdBHISTとTcdBHVとの配列の差異が、毒素間での細胞指向性及び動物の病理における違いの重要な因子であり得るという、仮説を立てた。我々は、また、これらの差異が、CTDにおいて、抗原性エピトープのプロフィールを変化させ得ること、そして、おそらくエピトープを中和させることを予測した。我々は、これらの両方の可能性に取り組むための一連の実験を設計した。
TcdBHV及びTcdBHISTとの間のエピトープの詳細な差異を検出するために、我々は、固相ELISAを使用して、特定領域の免疫原性の多様性をマッピングした。全体で、8残基で重複し、かつCTDHIST配列全体をカバーしている、358のデカマーペプチドが合成され、CTDHIST及びCTDHV血清に対する反応性が試験された。αCTDHISTにより認識されるペプチドと、αCTDHVにより認識されるペプチドとを比較し、我々は、2つの抗血清により認識されるペプチドのパターンにおける全体的な相違を見出した(図5)。αCTDHV血清により認識されない、又は反応性の低下を示した、約14領域が、分析により同定された。同定されたペプチドの大多数は、CTDの開始点及び終点に向かって、CROPドメインに位置している。加えて、αCTDHISTとαCTDHVの間で認識が異なるエピトープの多くは、CTDのはじめの7つの反復内に、連続して位置している。図5にまとめるように、3つのエピトープは、たった1つのアミノ酸により異なり、4つのエピトープは2つのアミノ酸により異なり、2つのエピトープは、3つのアミノ酸により異なり、3つのエピトープは4つのアミノ酸により異なり、そして、1つのエピトープは5つのアミノ酸により異なっていた。我々は、αCTDHVによるペプチド認識の低下を示したが、配列のバリエーションを有さない領域、並びに、αCTDHV単独により認識された様々なペプチド領域を同定した(図5)。これらのデータは、TcdBHVの配列のバリエーションが、抗体の直線状エピトープ認識に影響を与えること、そして、立体構造エピトープにおける差異に寄与する可能性を示唆する。
TcdBHVのCTDが中和抗体作製のために不十分な標的であるという知見は、TcdBHVの全体的な免疫原性についての懸念を生じさせる。TcdBHIST及びTcdBHVの間のアミノ酸配列バリエーションの大多数は、CTDに生じ、よって、我々は、抗原としてホロ毒素を使用した抗体作製が、広範な中和に関しより高い可能性を有すると判断した。TcdBHIST及びTcdBHVの両方は、ホルムアルデヒドを使用して不活性化され、トキソイドBHIST及びトキソイドBHVが作製された。これらのトキソイドは、マウスと免疫するための抗原として使用され、TcdBに対する防御抗体として試験された。それに続く2回の追加免疫の後で、血清がマウスから採取され、中和作用がインビトロで試験された。図6Aにおけるデータは、トキソイドBHVに対するマウス抗血清が、TcdBHIST及びTcdBHVの両方の細胞傷害性作用に対し防御したこと、一方、TcdBHISTは交差中和せず、TcdBHISTで処置されたCHO細胞の細胞生存率のみを維持したことを示す。免疫されたマウスは、次に、TcdBHIST又はTcdBHVの2倍致死用量を使用し、インビボにおいてTcdBからの防御について試験された。インビトロでの中和データと一致して、トキソイドBHVで免疫された全マウスは、TcdBHIST及びTcdBHVの両方のi.v.チャレンジから完全に防御され(図6B及び6C)、すなわち、TcdBHVワクチンは、毒素/トキソイドが由来するC.ディフィシルの同種株に対する、並びに、C.ディフィシルの非関連異種株に対する、防御(交差中和)を与えることが可能であった。トキソイドBHISTによる免疫は、ほんの少しの、しかし顕著な防御効果を提供し、TcdBHISTを注射されたマウスにおける生存期間中央値を15時間から24時間に増加させたが、TcdBHVによるチャレンジを受けたマウスにおいて9時間から13時間に増加させるに留まった(図6B及び6C)。最終的に、トキソイドBHISTマウスは、TcdBHVの作用により死亡し、2匹のトキソイドBHISTマウスのみが、TcdBHISTから完全に防御された(図6B及び6C)。TcdBHVのCTDに対する抗血清は効果を示さなかったが、TcdBHVのトキソイド形態に対する抗体は成功裏に毒性を示し、TcdBHVに対する防御効果が存在し得ること、そして、重要な標的はCTD外であり得ることを示した。C.ディフィシル感染に対する防御特性に加え、TcdBHVのトキソイド形態も毒素の複数の形態に対する防御を示した。
Claims (17)
- クロストリジウム・ディフィシルに対する免疫応答を惹起させることにおいて有効なワクチン組成物であって、
(a)クロストリジウム・ディフィシルの高病原性株に由来する毒素、(b)前記毒素に由来するトキソイド、及び(c)前記毒素又は前記トキソイドの免疫原性断片のうちの少なくとも1つの免疫原として有効な量;及び
薬学的に許容可能な担体
を含み、
ワクチン組成物により惹起される免疫応答が、クロストリジウム・ディフィシルの高病原性株及び少なくとも1つの異種株に対して有効である、組成物。 - 高病原性株がリポタイプ027である、請求項1に記載の組成物。
- 毒素が毒素Bである、請求項1に記載の組成物。
- 毒素が組換えソースから発現される、請求項1に記載の組成物。
- 毒素が配列番号1、又はその免疫原性断片を含む、請求項1に記載の組成物。
- アジュバントを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1つの異種株が、VPI 10463株である、請求項1に記載の組成物。
- クロストリジウム・ディフィシルに対する、対象における免疫応答を刺激するための方法であって、前記対象に、請求項1に記載のワクチン組成物の、対象における免疫応答を誘導するために十分な量を投与することを含む方法。
- クロストリジウム・ディフィシルの高病原性株がリポタイプ027である、請求項8に記載の方法。
- 毒素が毒素Bである、請求項8に記載の方法。
- 毒素が組換えソースから発現される、請求項8に記載の方法。
- 毒素が配列番号1、又はその免疫原性断片を含む、請求項8に記載の方法。
- 組成物がアジュバントを更に含む、請求項8に記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1つの異種株が、VPI 10463株である、請求項8に記載の方法。
- 投与が、非経口投与、皮下投与、筋肉内投与、腹腔内投与、又は静脈内投与である、請求項8に記載の方法。
- クロストリジウム・ディフィシル感染を有する対象を処置する方法であって、
(a)クロストリジウム・ディフィシルの高病原性リポタイプ027株に由来する毒素B、
(b)前記毒素Bに由来するトキソイド、及び(c)前記毒素B又は前記トキソイドの免疫原性断片
のうちの少なくとも1つに対して作製された抗体の治療上有効量を、対象に投与することを含み、
抗体が、クロストリジウム・ディフィシルの高病原性リポタイプ027株、及び少なくとも1つの異種株に対し有効である、方法。 - クロストリジウム・ディフィシルの少なくとも1つの異種株が、VPI 10463株である、請求項16に記載の方法。
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