JP2016516833A - 生分解性サーファクタント、調製法およびその使用 - Google Patents

生分解性サーファクタント、調製法およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、フェニルアラニン基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーを提供する。このブロックコポリマーは、式（Ｉ）によって示され、ここでＲは、アシルアミン基であり、ａ＝１１−４５５、ｂ＝３−３００であり、かつエトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントおよびポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの分子量はそれぞれ、５００〜２００００および５００〜５００００にわたる。ブロックコポリマーの調製法および使用もまた提供される。【選択図】図１

Description

本発明は、生分解性コポリマー、調製法、およびサーファクタント中でのその使用に関連する、生分解性物質の技術分野に属する。具体的には、本発明は、アミノ酸基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー、調製法およびその使用に関する。
サーファクタントとは一般には、水溶液中で凝集体またはミセルを形成するための方向を有する、親水性基（頭部）および疎水性基（尾部）の両方を含むことによって定義される。サーファクタントの両親媒性特性は、２つの液体の間または液体と固体物質との間の表面張力または界面張力を有意に低下する。化学的および物理学的な作用によって生じるそれらの機能的な特性、例えば、保湿、固着防止、乳化／解乳化、発泡／消泡、可溶化、分散、浄化、消毒および帯電防止のおかげで、サーファクタントは、広くかつ実際的に応用されており、従って、多様な有用性を有するファインケミカルのエンジニアリング剤となる。
サーファクタントは、半世紀以上にわたって開発されてきた。サーファクタントは最初は、界面活性剤に用いられ、それらは、現在のファインケミカルエンジニアリングの全ての分野に応用されている。サーファクタントは、化粧品産業では急激に発展されており、化粧品成分の最も重要な構成要素となっており、製剤化、製造、輸送および用法を含めて化粧品において重要な役割を果たす。消費者の感覚的な需要を一貫して最終的に満足するための理想的な性能の化粧品を得るために、人々は流体力学的特性のパラメーターを厳密に制御しなければならない。
しかし、現在のほとんどのサーファクタントは、種々の程度に皮膚を刺激し、皮膚アレルギーの急性症状をも生じさせる。サーファクタントの溶解、浸潤および反応性は、粘膜の刺激作用を誘導し得、直接の原因は、サーファクタントの浸潤した残留物であるということが一般には受け入れられている。
Ｍｅｈｌｉｎｇおよび共同研究者らは、赤血球試験、雌鶏卵テスト−絨毛尿膜（ｈｅｎ’ｓ ｅｇｇ ｔｅｓｔ−ｃｈｏｒｉｏａｌｌａｎｔｏｉｃ ｍｅｍｂｒａｎｅ（ＨＥＴ−ＣＡＭ）、Ｓｋｉｎｅｔｈｉｃ眼組織モデル、および２４時間皮膚パッチテスト（ＥＣＴ）などの種々の方法を用いることによって、サーファクタントの眼および真皮（皮膚）の刺激性を研究した。この結果によって、ココ−グルコシド、ラウリルＤ−グルコシド、ラウリルグルコースカルボキシラート、ドデシルポリ（オキシエチレン）硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、および他の被試験刺激物サーファクタントは、潜在的に軽度、中度または重度の刺激をも生じさせ得ることが示される。
塩素化有機サーファクタントおよびフェノールサーファクタントは、動物モデルにおいて胎児および腫瘍の形成に欠陥を生じ得る。例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムは、経皮的に（皮膚を通じて）吸収されて、慢性症状、例えば、肝臓障害、および脾臓委縮を生じ得、そしてこれらのサーファクタントは、催奇性であり、かつ発癌性である。
低分子ポリエチレンオキシドは、非イオン性サーファクタントに属し、これは、変異原性であるとみなされ、従って安全性の懸念をもたらす。例えば、エチレンオキシド（ＥＯ）との付加反応を行う場合、過剰なエチレンオキシドは、未反応のエチレンオキシド、低分子のポリエチレンおよび１，４−ジオキサン（ジエチルジオキシドによって環化された）を生じる。
皮膚接触を通じた潜在的な危険性に加えて、サーファクタントは、環境的に危険であり得る。なぜならサーファクタントは、汚れた洗浄水とともに排水管に放出されるからである。ノニルフェノールエトキシラート（ＮＰＥ）、ジエタノールアミン（ＤＥＡ）および直鎖アルキルベンゼン／直鎖アルキルベンゼンスルホナート（ＬＡＢ／ＬＡＳ）を含む現在広範に用いられている種々のサーファクタントのバイオセーフティーの懸念は、未解決の問題として存在している。現在の欧州の標準によれば、環境的に安全なサーファクタントは、平均９０％の生分解性、および８０％の初期生分解性を有する必要がある。
上記に鑑み、公的環境意識が啓発され、またバイオセーフティー基準が高められることによって、化粧品産業は、サーファクタントを注意深く選択しなければならない。規制および環境保護の問題がサーファクタントの開発をますます制限していることが認識されており、これは、ヒトの身体に適用される製品を供給する化粧品産業に対して大きく影響する。
従って、人々は皮膚に対する刺激性が低く、（催奇形性、変異誘発性および発癌性を含む）毒性が無く、生分解性であるサーファクタントを探索している。
本発明の局面は、アミノ酸で構造的にキャップされているサーファクタントを提供することであり、従って、本発明によるサーファクタントは、現在の市販のサーファクタントに代わり、広範に応用され得る。
上述の局面を達成するために、本発明は、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントおよびポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントを有しているブロックコポリマーを提供し、そしてこのブロックコポリマーは、アミノ酸基でキャップされており、かつ下の式（Ｉ）によって示される。
式Ｉでは、Ｒは、アシルアミン基であり、ａは１１〜４５５の整数、好ましくは２０〜２００の整数であり、かつｂは３〜３００の整数、好ましくは５〜５０の整数であり、このブロックコポリマーの平均分子量は１０００〜７００００、好ましくは２０００〜２００００にわたっており、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの平均分子量は、５００〜２００００、好ましくは１０００〜５０００にわたっており、かつポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの平均分子量は、５００〜５００００、好ましくは１０００〜１００００にわたっている。
本発明の一実施形態によれば、上記のブロックコポリマーのＲは、下の式（ＩＩ）によって示される。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、上記のブロックコポリマーのＲ１は、ＰｈＣＨ２または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
本発明の別の局面は、上記の式（Ｉ）によって示されるブロックコポリマーを調製する方法を提供することであって、ここで、Ｒは、アシルアミン基であり、ａは１１〜４５５の整数、好ましくは２０〜２００の整数であり、ｂが３〜３００の整数、好ましくは５〜５０の整数であり、このブロックコポリマーの平均分子量が１０００〜７００００、好ましくは２０００〜２００００に及んでおり、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜２００００、好ましくは１０００〜５０００に及んでおり、かつポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜５００００、好ましくは１０００〜１００００に及んでいる。
この方法は、以下の工程、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーおよびアミノ酸を蒸留水中に溶解して、希釈標準溶液を形成する工程と、縮合剤をこの希釈標準溶液中に添加して、室温で４〜４８時間反応させて生成物溶液を得る工程と、この生成物溶液を濾過して、濾液を得る工程と、極性の有機溶媒を用いてこの濾液を抽出すること、および非極性の有機溶媒によってこの濾液を沈殿させることによって沈殿物を得る工程と、この沈殿物を乾燥させて、最終生成物を得る工程とを包含する。メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー：アミノ酸：縮合剤のモル比は、１：１〜１０：０．１〜１０、好ましくは１：１〜３：０．１〜１の範囲に及ぶ。
本発明の一実施形態によれば、上記縮合剤は３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン（ＥＤＣ）である。
本発明の一実施形態によれば、上記のようなブロックコポリマーのＲ１は式（ＩＩ）によって示され、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）によって提示される上記のようなブロックコポリマーのＲ１は、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。
本発明の一実施形態によれば、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーは、以下の工程を包含する方法によって調製されてもよい。メトキシポリ（エチレングリコール）およびＤ，Ｌ−ラクチドを一緒に乾燥フラスコ中に添加し、ここでメトキシポリ（エチレングリコール）対Ｄ，Ｌ−ラクチドの重量比が１：１である工程と、ジクロロメタン中に溶解された０．１ｇ／ｍＬの第一スズオクトアートをこのフラスコに添加する工程であって、ここでジクロロメタン中に溶解された第一スズオクトアートの重量がメトキシポリ（エチレングリコール）またはＤ，Ｌ−ラクチドのいずれかの重量に対して１／２０００〜１／５００であり、反応混合物を形成する工程と、この反応混合物を８０〜１００℃まで加熱して、メトキシポリ（エチレングリコール）を溶解する工程と、この反応混合物を少なくとも１時間撹拌および真空引きする工程であって、この間大気が代替的に窒素で３回置き換えられる工程と、このフラスコを真空中で密閉して重合化反応を１３０〜１５０℃で、油浴中で、３．５〜２４時間行う工程と、この混合物を冷却して、密閉されたフラスコを破壊して固体を得る工程と、この固体をジクロロメタンで溶解して、粗溶液を形成し、この粗溶液をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して沈殿物を得る工程と、この沈殿物を乾燥して、所望のブロックコポリマーを得る工程。
本発明の一実施形態によれば、上記のメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー：アミノ酸：縮合剤のモル比は、１：３：１の範囲である。
本発明の一実施形態によれば、上記の極性の有機溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群より選択され、ここでジクロロメタンが好ましい。
本発明の一実施形態によれば、上記の非極性の有機溶媒は、ジエチルエーテル、石油エーテルおよびｎ−ヘキサンからなる群より選択され、ここでジエチルエーテルが好ましい。
本発明の別の目的は、サーファクタントのためのアミノ酸基でキャップされた上記のメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーの使用を提供することである。
本発明の更に別の目的は、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーであって、このブロックコポリマーが、下の式（Ｉ）によって示されることを特徴とする。
式中、Ｒが２−アミノ−３−フェニルプロパナール基であり、ａがメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの数であり、かつ１１〜４５５の整数、好ましくは２０〜２００の整数であり、ｂがポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの数であり、かつ３〜３００の整数、好ましくは５〜５０の整数であり、このブロックコポリマーの平均分子量が１０００〜７００００、好ましくは２０００〜２００００の範囲であるブロックコポリマーを提供することである。このブロックコポリマーは、３．５〜４ｐｐｍのシグナル位置でのメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントに相当する１つのピークと、それぞれ１〜２ｐｐｍおよび５〜５．５ｐｐｍの２つのシグナル位置でのポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントに相当する２つのピークと、それぞれ７〜７．５ｐｐｍ、３〜３．５ｐｐｍおよび４．５〜５ｐｐｍの３つのシグナル位置で２−アミノ−３−フェニルプロパナール基に相当する３つのピークとを含む、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネント、ポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントおよび２−アミノ−３−フェニルプロパナール基に相当する、１Ｈ−ＮＭＲ測定における少なくとも３つのピークを有する。
本発明は、ブロックコポリマーをキャップするために用いられるアミノ酸を限定せず、任意の種類および等級のアミノ酸が用いられてもよい。
本発明は、剤および溶媒の供給源を限定せず、任意の種類および等級の市販の剤および溶媒が用いられてもよい。
現在の技術と比較して、本発明は、以下の利点および利益を有している物質を提供する。
本発明は、他の種類の化学的に合成されたサーファクタントと比較して、環境適合性、非毒性および分解性に対してより優れた能力を有する物質を提供する。従って、これはより環境に優しい。従来のＭＰＥＧ−ＰＬＡ物質と比較して、本発明は、より優れた生体適合性を有する物質を提供し、この利点は、その材料が高濃度で用いられる場合に特に有意であり、このことは、本発明による材料が日常のパーソナルボディケア製品についての理想的な選択であることを意味する。
従来のジブロックコポリマーと比較して、本発明によるトリブロックコポリマーは、よりカプセル化された成分を担持し得る。従って、より多様であるかまたは富化された機能的成分を、本発明による物質を用いることによって、日常のパーソナルケア製品に加えてもよい。これは最終的には、それらの製品の市場競争力を増強する。
実施例１によるブロックコポリマーの分布および分子量を示しているゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）のクロマトグラムである。多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、両方ともこのブロックコポリマーの優れた純度を示している。 実施例１によるブロックコポリマーのＨ１ ＮＭＲスペクトルを示す。 実施例１によるブロックコポリマーおよび従来のＭＰＥＧ−ＰＬＡの細胞毒性アッセイの実験結果を示す。 実施例１によるブロックコポリマーおよび従来のＭＰＥＧ−ＰＬＡの細胞毒性アッセイの実験結果を示す。 実施例２によるブロックコポリマーの分布および分子量を示しているゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）のクロマトグラムである。多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、両方ともこのブロックコポリマーの優れた純度を示している。 実施例３によるブロックコポリマーの分布および分子量を示しているゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）のクロマトグラムである。多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、両方ともこのブロックコポリマーの優れた純度を示している。
本発明の他の特徴および利点は、非限定的な実施例によって示され、添付の図面を参照してなされる以下の説明を読めばさらに明らかになる。
詳細な説明に明示的に特定しない限り、技術用語は下のとおり定義する。
「アミノ酸」とは、アミン基およびカルボン酸官能基を有している有機化合物として一般に定義される。具体的には、ヒトの身体には約２０の一般的なアミノ酸があり、これには限定するものではないが、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、システイン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンが挙げられる。
アミノ酸は、生体機能性のタンパク質高分子の単位分子であり、また栄養源でもある。アミノ酸は容易に利用可能であり、かつ使用することが安全である。
本発明に記載されるアミノ酸基は、対応するアミノ酸由来の官能基として定義され、その単純化した式は、提示可能であり、下の式（ＩＩ）のとおりであり得る。
式（ＩＩ）はまた、アシルアミン基であって、Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２の群から選択される。さらに具体的には、Ｒ１がＨである場合、ブロックコポリマーのアミノ酸基はグリシン（ＧｌｙまたはＧ）である。Ｒ１がＣＨ３である場合、ブロックコポリマーのアミノ酸基はアラニン（ＡｌａまたはＡ）である。Ｒ１が（ＣＨ３）２ＣＨである場合、そのブロックコポリマーのアミノ酸基はバリン（ＶａｌまたはＶ）である。Ｒ１がＰｈＣＨ２である場合、そのブロックコポリマーのアミノ酸基はフェニルアラニン（ＰｈｅまたはＦ）である。そしてＲ１が（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である場合、そのブロックコポリマーのアミノ酸基は（ＡｒｇまたはＲ）である。
本発明に記載される「ブロックコポリマー」とは、コポリマーが共有結合によって連結される２つ以上のホモポリマーサブユニットを含むことを意味する。このブロックコポリマーは、種々のポリマーの有利な特性を統合して、さらに優れた機能的なポリマー物質を得る。このブロックコポリマーは、以下の特徴を有する。制御可能な分子量、分子量の狭い分布、所望のブロックコンポーネントを有する明示可能な分子構造。さらに、特定の構造のブロックコポリマーは通常、このブロックポリマーに単純な直鎖構造、ならびにランダムコポリマーおよびホモポリマーの混合物とは識別可能な他の特徴を与える。従って、これによって、生物医学、建築学およびケミカルエンジニアリングの分野におけるブロックポリマーの応用が広くなる。
本発明に記載される「極性の有機溶媒」とは、有意な電荷極性を有している溶媒を意味し、これには限定するものではないが、以下が挙げられる。ジクロロメタン、酢酸エチル、クロロホルム、およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）。
本発明に記載される「非極性の有機溶媒」とは、有意な電荷極性を有していない溶媒を意味し、これには限定するものではないが、以下が挙げられる。エチルエーテル、ｎ−ヘキサン、およびシクロヘキサン。
本発明に記載される「縮合剤」とは、限定するものではないが、以下を含む反応を触媒する、エステル化反応のための触媒を意味する。ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、濃硫酸、濃塩酸、４−メチルベンゼンスルホン酸（ＰＴＳＡ）および二塩化スルフィニル（ＳＯＣｌ２）。
本発明に記載の「室温」とはまた、もとの温度または正常な温度として記載されており、実際の温度は、環境に依存する。一般には、室温とは、典型的なまたは好適な室内温度を意味し、小さい範囲の温度、約２５℃または絶対温度で３００Ｋ（約２７℃）を意味する。
詳細な説明に明示的に特定しない限り、実験または実施形態の実施例で用いられる全ての試薬および物質は、通常の市場で市販されている。
本発明の１つの好ましい実施形態では、ＭＰＥＧとも呼ばれるメトキシポリ（エチレングリコール）は、水性の環境における優れた溶解度、保湿能、潤滑性を有し、それは生物学的に不活性であり、かつヒトの身体に刺激がない。これらの穏やかな特徴によって、メトキシポリ（エチレングリコール）は、化粧品産業および製薬産業において広範に用いられる。最終製品の粘度、吸湿性および構造を改変するために種々の等級の種類のメトキシポリ（エチレングリコール）が利用される。
比較的低分子量（例えば、分子量＜２０００）を有するメトキシポリ（エチレングリコール）生成物は、保湿剤およびペースト剤としてコンシステンシーを改変するために適切に用いられる。従って、それらの低分子製品は、軟膏、クリーム、ローション、練り歯磨き、シェービングクリームなどを製造するのに広く用いられる。
比較的高分子量のメトキシポリ（エチレングリコール）生成物は、リップスティック、脱臭剤、石鹸、シェービングクリーム、ファンデーションクリーム、種々の化粧品などを製造するのに適切に用いられる。界面活性剤を製造するのに用いる場合、それらの高分子の製品は、懸濁剤として、および増粘剤として用いられる。製薬産業で用いられる場合、それらの高分子の製品は、エマルジョン、香油、軟膏、洗浄剤および坐剤の基剤として用いられる。
本発明の１つの好ましい実施形態では、ポリ（ラクチド）とも呼ばれるポリ乳酸（ＰＬＡ）は、乳酸由来のポリマーである。ポリ乳酸は、以下の利点に基づいて一群の「環境にやさしい（ｇｒｅｅｎ）ポリマー」となる。ポリ乳酸の供給源は天然に豊富である。ポリ乳酸は再生可能である。ポリ乳酸の製造過程は通常、環境汚染がない。生成物のポリマーは生分解性である。さらに、理想的な生体適合性、光沢度、透明性、操作感覚および耐熱性などの他の優れた特性。
ポリ乳酸には、優れた適合性および分解性という特徴があり、医療分野および製薬分野で広範に応用される。例えば、ポリ乳酸は、単回使用の生体吸収性の構造のための使い捨て可能な注入装置を製造するために用いられる。そして低分子のポリ乳酸は、徐放性の薬物キャリアとして用いられる。
本発明は、アミノ酸基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーを提供する。このブロックコポリマーは、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントおよびポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントを有し、下の式（Ｉ）によって示される。
式（Ｉ）によれば、Ｒはアシルアミン基であり、ａはメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの数であり、かつａは１１〜４５５の整数、好ましくは２０〜２００の整数であり、かつｂはポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの数であり、かつｂは３〜３００の整数、好ましくは５〜５０の整数であり、ブロックコポリマーの平均分子量は、１０００〜７００００、好ましくは２０００〜２００００に及んでおり、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの平均分子量は５００〜２００００、好ましくは１０００〜５０００に及んでおり、かつポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの平均分子量は５００〜５００００、好ましくは１０００〜１００００に及んでいる。
好ましくは、Ｒは式（ＩＩ）によって示される。
好ましくは、式（ＩＩ）のＲ１は、Ｈ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２である。異なるＲは、非極性のアミノ酸（グリシン、アラニン、バリンおよびフェニルアラニン）および塩基性のアミノ酸（アルギニン）などの、識別できる特徴の異なるアミノ酸に由来する。
アミノ酸基でキャップされたブロックコポリマーの調製。
具体的には、本発明の一実施形態によれば、用いられるアミノ酸は、フェニルアラニンであり、従って、アミノ酸キャッピングのブロックコポリマーは、フェニルアラニン由来である。実施例１によるブロックコポリマー生成物は、本明細書において以降ではＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅと呼ばれる。
２０００の分子量を有する１０ｇのメトキシポリ（エチレングリコール）（本明細書において以降では「ＭＰＥＧ」）、１５ｇのＤ，Ｌ−ラクチド、０．１５ｍＬの第一スズオクトアート（ジクロロメタン中に溶解）を、乾燥重合化フラスコ中に添加する。この混合物を８０℃に加熱し、減圧下で５時間乾燥し、次いでこの重合化フラスコを密閉する。１３０℃で１５時間重合化反応を行い、次いで重合化フラスコを壊して固体を得る。この固体をジクロロメタンで溶解して、粗溶液を形成する。ジエチルエーテルで粗溶液を沈殿させる。前に記載のとおりこの溶解および沈殿の工程を３回繰り返して、メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）（本明細書において以降では「ＭＰＥＧ−ＰＬＡ」）を得る。ＭＰＥＧ−ＰＬＡの分子量は、２００〜２００００におよぶ。
４ｇのＭＰＥＧ−ＰＬＡ、０．４９５ｇのＬ−フェニルアラニン、０．１９ｇの縮合剤ＥＤＣ（モル比は１：３：１である）を秤量して、５０ｍＬの蒸留水に溶解する。塩酸を用いることによってｐＨ値を５．０に調節し、その反応を室温で３６時間行う。反応した溶液を５０ｍｌのジクロロメタンによって繰り返し３回抽出し、有機相をプールして、溶媒の一部容積を取り出し、次いで残留した反応溶液をエチルエーテルによって沈殿させて、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅの所望の生成物である白色固体を得た。収率は、４．０２ｇ（９６．５％）である。
ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅの所望の生成物を、核磁気共鳴分光分析法（ＮＭＲ）、赤外分光法（ＩＲ）およびゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法によって特徴付けて、空間構造、分子量および多分散性を含むそれらの物理的特性を決定する。所望の生成物の構造的な特徴の結果を、それぞれ図１および図２に示す。
ＧＰＣの結果によれば、所望の生成物の多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、それらの特徴によって、この所望の生成物の純度が優れていることが示されている。
実施例１の所望の生成物は、特定のメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーである。ブロックコポリマーの構造的特徴は、ＮＭＲによって決定し、その結果を図２に示す。具体的には、Ｈ１−ＮＭＲを特徴付けに応用し、この方法に関連する詳細は、本発明の分野では周知である。従って、この方法の手順は、本明細書においては詳述しない。要するに、この構造的特徴は、化学的シフトおよびカップリング定数のパラメーターによって主に特徴付けられる。この化学的シフトは共鳴する核の特定の電気的環境を反映し、得られた共鳴周波数は、Ｈ１−ＮＭＲスペクトルにおける種々の吸収ピークでプロファイリングされる。
吸収ピーク（本明細書において以降では「ピーク」）の間の相違は、化学的シフトによって反映され、通常は、百万分の一（ｐｐｍ）で表現され、特定の式で算出される。カップリング定数は、ピークの形状に有意に影響し、例えば、マルチピークの輪郭は通常は、異なる官能基の相互作用に関する。カップリング定数は、スピンカップリングのレベルを反映し、分子の接続性についての情報を提供する。カップリング定数は通常は、「Ｊ」で示され、ヘルツ（Ｈｚ）で表現される。
ＮＭＲデータを分析するために、ピークの強度は重要な情報を提供する。具体的には、同じ電子環境における原子の核は、ＮＭＲスペクトルにおける同じピークで反映されており、そしてピークの強度（積分で算出される）が分析されて核の数が推定され、最終的にはアッセイされた分子の構造が明らかになる。
実施例１による所望の生成物の構造的特徴の結果を示している図２について述べる。ブロックポリマーの同じコンポーネントに寄与するピークは、同じ記号（ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ）で示されており、ピークは化学シフトによってｐｐｍの単位で明示的に記載される。
３．５〜４のシグナル位置のピーク「ａ」は、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントに相当し、ピーク「ｅ」および「ｆ」は、それぞれ１〜２、５〜５．５のシグナル位置で、ポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントに相当する。ピーク「ｂ」、「ｃ」、および「ｄ」はそれぞれ、７〜７．５、３〜３．５および４．５〜５のシグナル位置でフェニルアラニン成分に相当する。
しかし、本発明の他の実施形態によれば、化学シフトのピークも同様にピーク形状も、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの数、ポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの数および異なるアミノ酸基に応じて対応して変化する。これらのピーク特徴を用いて、本発明の他の実施形態によって得られる他のブロックコポリマーを特徴付ける。
サーファクタントの特性を試験するために、６０ｍＬの水および８ｍＬのヘキサデカンを１２ｃｍの培養皿に添加し、ヘキサデカンを広げて、水の表面上に油膜を形成する。水の中に実施例１の定量された生成物を溶解して、３０％の水溶液を形成し、次いでこの溶液をヘキサデカン油膜の中心に滴下すると、油が放射状に広がることが観察される。この現象によって、実施例１で得られた生成物がサーファクタントの特徴を有することが実証される。
実施例１によって得られる生成物である、フェニルアラニン基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーをさらに用いて、細胞生存度および増殖を評価するための比色分析を用いることによって細胞傷害性を決定する。このアッセイは、刺激（例えば、医薬および照射）があるかどうかを決定するためにインビトロで広範に用いられる、ＭＴＴとも呼ばれる（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）またはチアゾリルブルーテトラゾリウムブロミドの比色的な特徴に基づく。この原理は、正細胞中のコハク酸デヒドロゲナーゼが、外因性のＭＴＴを減少して、青または紫の外観を有する不溶性のホルマザンを形成し得、次にこのホルマザンが細胞の内側に沈着する（ただし死細胞は還元活性がない）ことに基づく。
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、細胞の内側に沈着したホルマザンを溶解し得、溶解したホルマザンの量は、生細胞の量を反映する比色メーターまたはＥＬＩＳＡリーダーを用いて特定の吸収で光学密度（ＯＤ）を検出することによって測定され得る。ＯＤ値が強いほど、生細胞の活性は優れていることを示しており、このことは、刺激または被試験剤が細胞に対して毒性が少ないことを意味する。
具体的には、このアッセイは以下の工程を包含する。
第一に、１０％のウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ培地中でＬ−０２細胞（ヒト肝臓細胞）を培養して、Ｌ−０２細胞を９６ウェルプレート中に播種して、さらに２４時間インキュベートする。フェニルアラニン基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーを、連続的な濃度（１０〜１０００μｇ／ｍＬ）で、培養培地（１０％ＦＢＳ含有のＤＭＥＭ培地）中で希釈して懸濁する。そしてこの懸濁された培地をプレートのウェルにロードして、さらに２４時間インキュベーションする。次いで、ＭＴＴアッセイを行って、ブロックコポリマーの細胞傷害性を決定する。さらに具体的には、このアッセイ工程は以下を包含する。
１８０μＬのＤＭＥＭ培養培地を各々のウェルにロードし、次いで２０μＬ／ウェルのＭＴＴ溶液を添加し、その混合物を穏やかに混合して、４時間インキュベートする。ＭＴＴを含有する培地を吸引して取り出し、各々のウェルに２００μＬを添加する。このプレートをシェーカー（１００ｒｐｍに設定）上に置いて、３７℃で１０分間インキュベートする。最終的に、ＯＤ値は５７０ｎｍの吸収をＥＬＩＳＡリーダーで測定する。
各々の実験を６回繰り返し、コントロール群の結果を１００％の細胞生存度として定義する。ＭＰＥＧ−ＰＬＡをまた、前に記載のとおりＭＴＴアッセイを行うために用いて、細胞の細胞傷害性に対するＭＰＥＧ−ＰＬＡおよびＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅの影響を、表１および図３Ａおよび図３Ｂに示されるとおり、並べて比較する。アッセイ結果のＯＤ値を算出して、パーセンテージで表し、細胞生存度（％）を決定する。
上記の結果の観点から、フェニルアラニン基でキャップされたメトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーの生体適合性は、アミノ酸キャップなしの従来のＭＰＥＧ−ＰＬＡよりも優れており、この現象は特に、ＭＰＥＧ−ＰＬＡおよびＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅが高濃度でアッセイされる場合に著しい。さらに、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅの生体適合性は、任意の公知のサーファクタント生成物よりも優れている。
本発明は、毒性を大きく低減し、サーファクタントの生分解性を改善するためにアミノ酸でブロックコポリマーをキャッピングするという理想的な解決法を提供することが明らかである。
アミノ酸基でキャップされたブロックコポリマーの調製。
具体的には、本発明の別の実施形態によれば、用いられるアミノ酸は、アルギニンであり、従って、アミノ酸キャッピングのブロックコポリマーは、アルギニン由来である。実施例２によるブロックコポリマー生成物は、本明細書において以降では、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｒｇと呼ばれる。
ＭＰＥＧ−ＰＬＡは、実施例１に以前に記載のとおり調製される。
４ｇのＭＰＥＧ−ＰＬＡ、１．３９４ｇのＬ−アルギニン、０．１９ｇの縮合剤ＥＤＣ（モル比は１：３：１である）を秤量して、５０ｍＬの蒸留水に溶解する。塩酸を用いることによってｐＨ値を５．０に調節し、その反応を室温で２４時間行う。反応した溶液を５０ｍｌの酢酸エチルによって繰り返し３回抽出し、有機相をプールして、溶媒の一部容積を取り出し、次いで残留した反応溶液をエチルエーテルによって沈殿させて、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｒｇの所望の生成物である白色固体を得た。収率は、４．０６ｇ（９０．９％）である。
ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｒｇの所望の生成物を、ＮＭＲ、ＩＲおよびＧＰＣ法によって特徴付けて、空間構造、分子量および多分散性を含むそれらの物理的特性を決定する。所望の生成物の構造的な特徴の結果を、それぞれ図４に示す。
ＧＰＣの結果によれば、所望の生成物の多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、それらの特徴によって、この所望の生成物の純度が優れていることが示されている。
サーファクタントの特性を試験するために、６０ｍＬの水および８ｍＬのヘキサデカンを１２ｃｍの培養皿に添加し、ヘキサデカンを広げて、水の表面上に油膜を形成する。水の中に実施例２の定量された生成物を溶解して、２０％の水溶液を形成し、次いでこの溶液をヘキサデカン油膜の中心に滴下すると、油が放射状に広がることが観察される。この現象によって、実施例２に従って得られた生成物がサーファクタントの特徴を有することが実証される。
アミノ酸でキャップされたブロックコポリマーの調製。
具体的には、本発明の別の実施形態によれば、用いられるアミノ酸は、アラニンであり、従って、アミノ酸キャッピングのブロックコポリマーは、アラニン由来である。実施例３によるブロックコポリマー生成物は、本明細書において以降では、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｌａと呼ばれる。
ＭＰＥＧ−ＰＬＡは、実施例１で前述のとおり調製される。
４ｇのＭＰＥＧ−ＰＬＡ、０．２４ｇのアラニン、０．１９ｇの縮合剤ＥＤＣ（モル比は１：３：１である）を秤量して、５０ｍＬの蒸留水に溶解する。塩酸を用いることによってｐＨ値を５．０に調節し、その反応を室温で２４時間行う。反応した溶液を５０ｍｌのクロロホルムによって繰り返し３回抽出し、有機相をプールして、溶媒の一部容積を取り出し、次いで残留した反応溶液をエチルエーテルによって沈殿させて、ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｌａの所望の生成物である白色固体を得た。収率は、３．９５ｇ（９６．８％）である。
ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｌａの所望の生成物を、ＮＭＲ、ＩＲおよびＧＰＣ法によって特徴付けて、空間構造、分子量および多分散性を含むそれらの物理的特性を決定する。所望の生成物の構造的な特徴の結果を、それぞれ図５に示す。
ＧＰＣの結果によれば、所望の生成物の多分散性指数（ＰＤＩ）は１．０５であり、ピーク形状はほぼ対称であり、それらの特徴によって、この所望の生成物の純度が優れていることが示されている。
サーファクタントの特性を試験するために、６０ｍＬの水および８ｍＬのヘキサデカンを１２ｃｍの培養皿に添加し、ヘキサデカンを広げて、水の表面上に油膜を形成する。水の中に実施例２の定量された生成物を溶解して、１５％の水溶液を形成し、次いでこの溶液をヘキサデカン油膜の中心に滴下すると、油が放射状に広がることが観察される。この現象によって、実施例３に従って得られた生成物がサーファクタントの特徴を有することが実証される。
１ ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ｐｈｅの合成過程については実施例１を参照のこと
２ 完全な名称：アロエ・バルバデンシス（Ａｌｏｅ ｂａｒｂａｄｅｎｓｉｓ）抽出物（ＣＡＳ：８５５０７−６９−３）
３ ＣＡＳ：３６１４５９−３８−３／８，ＥＶＯＮＩＫ−ＤＥＧＵＳＳＡが製造（商品名：ＴＥＧＯＳＯＦＴ（登録商標）ＧＭＣ ６）
４ ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｒｇの合成過程については実施例２を参照のこと。
５ ＭＰＥＧ−ＰＬＡ−Ａｌａの合成過程に関しては実施例３を参照のこと。
６ ＣＡＳ：１１０６１５−４７−９（Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．Ｌｔｄが製造）
７ 供給業者：ＧＡＴＴＥＦＯＳＳ（商品名：ＧＥＬＵＣＩＲＥ ４４／１４）
上述の処方物の実施例は、界面活性剤を生成するための本発明によるブロックコポリマーの使用を示す。実施例４〜６によって１００を超える被験ユーザーで行われた臨床研究の結果に基づいて、本発明によるブロックコポリマーによって処方された生成物の浄化能力および皮膚快適性のレベルを含む全体的な能力は優れている。そしてＰＡＮＴＥＮＥ、ＢＥＥ ＦＬＯＷＥＲおよびＴ ＪＯＹのような現在ポピュラーな市販の製品と匹敵する。
研究結果の観点では、上述の有利な特徴（例えば、低い毒性および良好な生分解性）に加えて、本発明によるブロックコポリマーは、消費者の需要を完全に満たし、かつさらにビジネスの機会を獲得するために種々の洗浄剤に処方されるべきサーファクタントとして広範に用いられ得る。
本発明は、上記の好ましい実施形態を開示したが、本発明は上記の好ましい実施形態に限定されるものではない。当業者は、本発明の技術的解決法の状況の範囲から逸脱することなく、上記の方法および技術を利用して、本発明の変更、改変、置き換え、組み合わせおよび簡略化をなすために本発明の内容および多数の可能な技術的解決法を、等価な実施形態として明らかにすることができる。従って、本発明の単純な改変に基づいて、上述の実施例でなされた任意の技術的な問題に関する事例、等価なバリエーションおよび改変は、全てこの実際的な新規な技術的解決法の内容から逸脱することなく、本発明の範囲内におさまる。

Claims (13)

  1. メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントおよびポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントを有しているブロックコポリマーであって、アミノ酸基でキャップされており、下の式（Ｉ）によって示され、
    式中、Ｒがアシルアミン基であり、ａが１１〜４５５の整数であり、かつｂが３〜３００の整数であり、該ブロックコポリマーの平均分子量が１０００〜７００００に及んでおり、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜２００００に及んでおり、かつポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜５００００に及ぶことを特徴とする、ブロックコポリマー。
  2. 請求項１に記載のブロックコポリマーであって、式中Ｒが、下の式（ＩＩ）によって示され、
    式中、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であることを特徴とする、ブロックコポリマー。
  3. 請求項２に記載のブロックコポリマーであって、式中Ｒ１がＰｈＣＨ２または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であることを特徴とする、ブロックコポリマー。
  4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載のブロックコポリマーを調製する方法であって、Ｒが、アシルアミン基であり、ａが１１〜４５５の整数であり、かつｂが３〜３００の整数であり、該ブロックコポリマーの平均分子量が１０００〜７００００に及んでおり、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜２００００に及んでおり、かつポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの平均分子量が５００〜５００００に及んでおり、かつ該方法が以下の工程、
    メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマーおよびアミノ酸を蒸留水中に溶解して、希釈標準溶液を形成する工程と、
    縮合剤を該希釈標準溶液中に添加して室温で４〜４８時間反応させて生成物溶液を得る工程と、
    該生成物溶液を濾過して、濾液を得る工程と、
    極性の有機溶媒を用いて該濾液を抽出すること、および非極性の有機溶媒によって該濾液を沈殿させることによって沈殿物を得る工程と、
    該沈殿物を乾燥させて、最終生成物を得る工程と、を包含し、
    メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー：アミノ酸：縮合剤のモル比は、１：１〜１０：０．１〜１０の範囲に及ぶことを特徴とする、方法。
  5. 請求項４に記載の方法であって、前記縮合剤が３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミンである、方法。
  6. 請求項４に記載の方法であって、Ｒが下の式（ＩＩ）によって示されるアシルアミン基であり、
    式中、Ｒ１がＨ、ＣＨ３、（ＣＨ３）２ＣＨ、ＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であることを特徴とする、方法。
  7. 請求項６に記載の方法であって、Ｒ１がＰｈＣＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２であることを特徴とする、方法。
  8. 請求項４に記載の方法であって、前記ブロックコポリマーが、以下の工程、
    メトキシポリ（エチレングリコール）およびＤ，Ｌ−ラクチドを一緒に乾燥フラスコ中に添加し、メトキシポリ（エチレングリコール）対Ｄ，Ｌ−ラクチドの重量比が１：１である工程と、
    ジクロロメタン中に溶解された０．１ｇ／ｍＬの第一スズオクトアートを該フラスコに添加する工程であって、ここでジクロロメタン中に溶解された第一スズオクトアートの重量がメトキシポリ（エチレングリコール）またはＤ，Ｌ−ラクチドのいずれかの重量に対して１／２０００〜１／５００であり、反応混合物を形成する工程と、
    該反応混合物を８０〜１００℃まで加熱して、メトキシポリ（エチレングリコール）を溶解する工程と、
    該反応混合物を少なくとも１時間撹拌および真空引きする工程であって、この間大気が代替的に窒素で３回置き換えられる工程と、
    該フラスコを真空中で密閉して重合化反応を１３０〜１５０℃で、油浴中で、３．５〜２４時間行う工程と、
    該混合物を冷却して、密閉されたフラスコを破壊して固体を得る工程と、
    該固体をジクロロメタンで溶解して、粗溶液を形成し、該粗溶液をジエチルエーテルで沈殿させ、濾過して沈殿物を得る工程と、
    該沈殿物を乾燥して、所望のブロックコポリマーを得る工程と、
    によって調製されることを特徴とする、方法。
  9. 請求項４に記載の方法であって、前記メトキシポリ（エチレングリコール）−ポリ（ラクチド）ブロックコポリマー：アミノ酸：縮合剤のモル比が、１：３：１の範囲である、方法。
  10. 請求項４に記載の方法であって、前記極性の有機溶媒が、ジクロロメタン、メタノール、クロロホルムおよびテトラヒドロフランからなる群より選択される、方法。
  11. 請求項４に記載の方法であって、前記非極性の有機溶媒が、ジエチルエーテル、石油エーテルおよびｎ−ヘキサンからなる群より選択される、方法。
  12. サーファクタントのための請求項１〜３のいずれかに記載のブロックコポリマーの使用。
  13. ブロックコポリマーであって、該ブロックコポリマーがメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントおよびポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントを有し、かつ下の式（Ｉ）、
    によって示されることを特徴とし、
    式中Ｒが２−アミノ−３−フェニルプロパナール基であり、ａがメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントの数であり、かつ１１〜４５５の整数であり、ｂがポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントの数であり、かつ３〜３００の整数であり、該ブロックコポリマーの平均分子量が１０００〜７００００の範囲であることを特徴とし、かつ、
    該ブロックコポリマーが、３．５〜４ｐｐｍのシグナル位置でのメトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネントに相当する１つのピークと、それぞれ１〜２ｐｐｍおよび５〜５．５ｐｐｍの２つのシグナル位置でのポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントに相当する２つのピークと、それぞれ７〜７．５ｐｐｍ、３〜３．５ｐｐｍおよび４．５〜５ｐｐｍの３つのシグナル位置で２−アミノ−３−フェニルプロパナール基に相当する３つのピークとを含む、メトキシポリ（エチレングリコール）ブロックコンポーネント、ポリ（ラクチド）ブロックコンポーネントおよび２−アミノ−３−フェニルプロパナール基に相当する、１Ｈ−ＮＭＲ測定における少なくとも３つのピークを有する、ブロックコポリマー。
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