JP2016513950A - オフターゲットプロファイルの改善されたオリゴマー - Google Patents
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Abstract
Description
・低親和性領域、
・高親和性領域、
・高親和性領域中のモノマーは、低親和性領域に用いられるモノマーよりも、RNAと塩基対を形成したオリゴマーの融解温度(すなわち親和性)を上昇させ、上記融解温度の上昇は、同じ(塩基)配列のDNAモノマーを代わりに使用した場合と比較したものであること
からなるRNAに結合可能なオリゴマーを提供する。
本発明の第1の態様は、10〜40個のモノマーからなるオリゴマーであって、
・低親和性領域、
・高親和性領域、
・高親和性領域中のモノマーは(全体として)、低親和性領域に用いられるモノマー(全体として)よりも、相補的RNAと塩基対を形成したオリゴマーの融解温度(すなわち親和性)を上昇させ、上記融解温度の上昇は、同じ(塩基)配列のDNAモノマーを代わりに使用した場合と比較したものであること、
・および、低親和性領域または高親和性領域は5〜12個の連続するモノマー、例えば5〜10個、5〜9個、5〜8個、6〜10個、7〜10個、8〜10個、6〜9個または6〜8個の連続するモノマーからなり、他の領域は連続しているか、または上記5〜12個のモノマーの領域に隣接する2つのサブ領域からなること
を含む(より好ましくは、これらからなる)RNAに結合するオリゴマーである。
別の実施形態において、低親和性領域は、好ましくはDNA、RNA、モルホリノ、ホスホルアミデート、FANA、PNA、UNA、2’MOE、2’Fおよび2’O−メチルのうちから選択される、2種類のモノマーのみを含む。
相補的RNAに対するオリゴマーの全体的な親和性(融解温度によって表される)は、そのオリゴマーの長さおよび親和性増大(場合によっては低下)モノマーの含有量に依存する。本発明の目的は、意図した標的に対する十分な親和性を有し、かつ、意図した標的に対し、同一の配列(つまり共通配列)を共有する他の標的に対するよりも向上した選択性および/または効力を発揮するように、オリゴマーを設計することにある。
一実施形態において、低親和性領域は高親和性領域よりも短い。別の実施形態において、低親和性領域は高親和性領域よりも長い。
上述したように、低親和性領域では、tmに対し強い効果および/または穏やかな効果を有するモノマーの密度が高親和性領域におけるよりも低いことが好ましい。
好ましい実施形態において、低親和性領域は、2’4’−BNA、PNA、2’MOEおよび2’Fのうちから選択されるいずれの親和性増強モノマーも含まない。
別の実施形態において、低親和性領域は、2’4’BNAモノマーではない少なくとも5個の連続するモノマー、例えば6個または7個の連続するモノマーを含む。
さらに別の実施形態において、低親和性領域の5’末端および低親和性領域の3’末端はいずれもBNAモノマーではない。さらに好ましくは、低親和性領域の5’末端の2個のモノマーおよびそのモノマーの5’末端の2個のモノマーはいずれもBNAモノマーではない。この特徴は、本発明のオリゴマー内の低親和性領域を決定するのにさらに役立つ。
本発明のオリゴマーは、mRNAや非コードRNAのような標的RNAへの結合に有用であり、高親和性領域を介するよりも低親和性領域を介して、オフターゲット結合を生じる傾向が少ないという利点を有する。
以下、本発明のオリゴマーの非自明な特徴および使用についてさらに説明する。
本発明のオリゴマーは、典型的には立体的遮断剤である。すなわち、標的RNAの分解を仲介することなく標的RNAに結合する。立体的遮断オリゴヌクレオチドは当分野において十分に説明されており、例えばスプライススイッチングオリゴヌクレオチドおよびマイクロRNA阻害剤として使用されている。当業者には既知であるように、大部分の人工ヌクレオチドモノマーはRNase Hをリクルートさせないため、多くのモノマーを立体的遮断オリゴヌクレオチドの設計に使用することができる。例えば「アンチセンスドラッグ技術、原理、戦略および応用(Antisense Drug Technology,Principles,Strategies and Applications)」、第2版、スタンレー・クルック編、第93頁の2−O−Me、2−O−メトキシエチル(MOE)、および2−O−アミノプロピル、ホスホルアミデート、およびメチルホスホン酸誘導体、ならびにロックド核酸(LNA/2’4’−BNA)、ペプチド核酸(PNA)、およびモルホリノベースのオリゴマーに関する記述を参照されたい。また、これらのモノマーの混合物もRNase Hをリクルートさせない。RNase Hのリクルートは一般に少なくとも5個の連続するDNAモノマーを必要とし、ほとんどの場合、6、7または8個の連続するモノマーが使われる。したがって、好ましい実施形態において、本発明のオリゴマーは連続するDNAモノマー、例えば5、6、7または8個の連続するDNAモノマーを含まない。
別の実施形態において、オリゴマーはFANAモノマーを含まない。
別の実施形態において、オリゴマーはPNAモノマーを含まない。
別の実施形態において、オリゴマーは2’MOEモノマーを含まない。
別の実施形態において、オリゴマーは2’Fモノマーを含まない。
さらに別の実施形態において、オリゴマーはホスホルアミデートモノマーを含まない。
好ましい標的RNAおよび配列
RNA結合タンパク質およびRNA(例えばmRNAまたはマイクロRNA)のような細胞内巨大分子の結合部位は、同じ細胞内巨大分子の他の結合部位との間で共通する配列をしばしば含む。そのような配列は本願においてコンセンサス配列と称される。上述したように、本発明の目的の一つは、意図した標的(RNA)への標的化の点で、意図した標的と配列を共有する他のRNAに対するよりも、向上した(または低下した)選択性を有するオリゴマーを提供することにある。好ましい実施形態において、共通配列はRNA結合タンパク質またはRNAの結合部位であり、また、共通配列はコンセンサス配列によって表されてもよい。
したがって、好ましい実施形態において、本発明のオリゴマーは、配列番号1〜2042のいずれかの1〜7、2〜7、1〜8または2〜8番目の位置と相補的なRNA配列に結合可能な低親和性領域、または、配列番号1〜2042のいずれかの1〜7、2〜7、1〜8または2〜8番目の位置を含むRNA配列に結合可能な低親和性領域を含む。ただし、これらの位置は5’末端から数えたものである。コンセンサス配列に結合可能な領域は、アンチコンセンサス配列と称される場合があり、したがってオリゴマーの低親和性領域に含まれるか、またはオリゴマーの低親和性領域と同一である。この実施形態において、同じファミリーの他のマイクロRNAに対して1つのマイクロRNAを標的とする時、または同じマイクロRNAの他の結合部位に対して1つのマイクロRNA結合部位を標的とする時、オリゴマーは選択性を向上させる。
さらに別の実施形態において、オリゴマーは配列番号1〜2041のいずれにも(その全長にわたって)相補的ではない。
・少なくとも25%のBNAモノマーを含む高親和性領域
・25%未満のBNAモノマーを含む6〜10個の連続したモノマーからなる低親和性領域であって、低親和性領域の5’末端の2個のモノマーおよび低親和性領域の3’末端の2個のモノマーが非BNAモノマーである低親和性領域
・およびオリゴマーは5個の連続したDNAモノマーからなる領域を含まないこと
からなる。
好ましくは、高親和性領域中のBNAモノマーの密度は、低親和性領域中のBNAモノマーの密度よりも少なくとも2倍高い。より好ましくは、上記密度は少なくとも3倍高く、例えば4倍または5倍高い。
高親和性領域は、好ましくは少なくとも33%(高親和性領域中の3個のモノマーにつき1個のBNAモノマー)、50%(2個のモノマーにつき1個のBNA)、67%(3個のモノマーにつき2個のBNA)、(4個のモノマーにつき3個のBNA)75%または100%のBNAモノマーを含む。
関連する実施形態において、オリゴマー低親和性領域は8〜10個の連続するモノマーからなり、オリゴマーの残りのモノマーはBNAモノマーである。
オリゴマーは12〜18個のモノマーまたは13〜17個のモノマーからなるものであってもよい。
実施例1
本実施例では、様々なオリゴマーについて、意図した標的への、ならびにオフターゲットRNAへの親和性を測定した。最後に、コンセンサス配列からなる標的RNAへのオリゴマーの親和性を測定した。
低塩での測定値については、tm値はLNAモノマーの含有量と良く相関しており、ここでも、1個のUNAモノマーが親和性を顕著に低下させることが分かる。
5’ACACUCCA
同じ設計原理を用いて、コンセンサス配列を含む他の標的配列に対するアンチセンスオリゴマーを設計すれば、概して特異性を向上させることができる。
Claims (10)
- RNAに結合する10〜20個のモノマーからなるオリゴマーであって、
・少なくとも25%のBNAモノマーを含む高親和性領域、
・25%未満のBNAモノマーを含む6〜10個の連続したモノマーからなる低親和性領域であって、低親和性領域の5’末端の2個のモノマーおよび低親和性領域の3’末端の2個のモノマーが非BNAモノマーである低親和性領域、
・およびオリゴマーは5個の連続したDNAモノマーからなる領域を含まないこと
からなるオリゴマー。 - 高親和性領域中のBNAモノマーの密度は、低親和性領域中のBNAモノマーの密度よりも少なくとも3倍高い、請求項1に記載のオリゴマー。
- 低親和性領域はBNAモノマーを全く含まない、請求項1に記載のオリゴマー。
- 高親和性領域は少なくとも50%のBNAモノマーを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 少なくとも1つのヌクレオチド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項1〜4のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 低親和性領域が8〜10個の連続するモノマーからなり、オリゴマーの残りのモノマーがBNAモノマーである、請求項1〜5のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- オリゴマーの5’末端およびオリゴマーの3’末端の両方がBNAモノマーである、請求項1〜6のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 12〜18個のモノマーからなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- 低親和性領域はマイクロRNAのシード配列と塩基対を形成可能であるか、またはマイクロRNAのシード配列のRNA相補体と塩基対を形成可能である、請求項1〜8のいずれか一項に記載のオリゴマー。
- マイクロRNAがヒトマイクロRNAである、請求項1〜9のいずれか一項に記載のマイクロRNA。
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