JP2005517436A5

JP2005517436A5 -

Info

Publication number: JP2005517436A5
Application number: JP2003569803A
Authority: JP
Filing date: 2003-02-20
Publication date: 2006-09-21

Claims

ＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）により血管内皮成長因子レセプター（ＶＥＧＦｒ）ＲＮＡの切断を指示する化学的に合成された二本鎖短干渉核酸（ｓｉＮＡ）分子であって，
ａ．前記ｓｉＮＡ分子の各鎖は１８−２４ヌクレオチドの長さであり；
ｂ．前記ｓｉＮＡ分子の一方の鎖は前記ＶＥＧＦｒＲＮＡに対してｓｉＮＡ分子がＲＮＡ干渉によりＶＥＧＦｒＲＮＡの切断を指示するのに十分な相補性を有するヌクレオチド配列を含み，および前記ｓｉＮＡ分子は２０％の修飾ヌクレオチドを含み；および
ｃ．前記修飾ヌクレオチドは，未修飾ｓｉＲＮＡ分子と比較して，前記ｓｉＮＡ分子がＲＮＡｉを媒介する能力を保持している，
ことを特徴とするｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子がリボヌクレオチドを含まない，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子がリボヌクレオチドを含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記化学的に修飾されたヌクレオチドが２’−デオキシヌクレオチドを含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記化学的に修飾されたヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロヌクレオチドを含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記化学的に修飾されたヌクレオチドが２’−Ｏ−メチルヌクレオチドを含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記化学的に修飾されたヌクレオチドがホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記化学的に修飾されたヌクレオチドが無塩基成分を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記無塩基成分が５’または３’末端キャップ成分であり，反転デオキシ無塩基成分を含む，請求項８記載のｓｉＮＡ分子。
５’または３’末端にグリセリル成分を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記二本鎖ｓｉＮＡ分子の一方の鎖はＶＥＧＦｒ遺伝子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含み，前記二本鎖ｓｉＮＡ分子の第２の鎖は前記ＶＥＧＦｒＲＮＡのヌクレオチド配列またはその一部と実質的に類似するヌクレオチド配列を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
ｓｉＮＡ分子の各鎖は約１９−約２３ヌクレオチドを含み，各鎖は他方の鎖のヌクレオチドに相補的な少なくとも約１９ヌクレオチドを含む，請求項１１記載のｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子はＶＥＧＦｒ遺伝子のヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス領域を含み，前記ｓｉＮＡはさらにセンス領域を含み，前記センス領域は，前記ＶＥＧＦｒ遺伝子のヌクレオチド配列またはその一部と実質的に類似するヌクレオチド配列を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域および前記センス領域は約１９−約２３ヌクレオチドを含み，および前記アンチセンス領域はセンス領域のヌクレオチドに相補的な少なくとも約１９ヌクレオチドを含む，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子はセンス領域およびアンチセンス領域を含み，前記アンチセンス領域はＶＥＧＦｒ遺伝子によりコードされるＲＮＡのヌクレオチド配列またはその一部に相補的なヌクレオチド配列を含み，および前記センス領域は前記アンチセンス領域に相補的なヌクレオチド配列を含む，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子は２つの別々のオリゴヌクレオチドフラグメントから組み立てられ，一方のフラグメントは前記ｓｉＮＡ分子のセンス領域を含み，第２のフラグメントは前記ｓｉＮＡ分子のアンチセンス領域を含む，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記センス領域がリンカー分子を介してアンチセンス領域と連結されている，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記リンカー分子がポリヌクレオチドリンカーである，請求項１７記載のｓｉＮＡ分子。
前記リンカー分子が非ヌクレオチドリンカーである，請求項１７記載のｓｉＮＡ分子。
センス領域中のピリミジンヌクレオチドが２’−Ｏ−メチルピリミジンヌクレオチドである，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
センス領域中のプリンヌクレオチドが２’−デオキシプリンヌクレオチドである，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
センス領域中に存在するピリミジンヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオチドである，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記センス領域を含むフラグメントが，前記センス領域を含むフラグメントの５’末端，３’末端，または５’末端および３’末端の両方に末端キャップ成分を含む，請求項１６記載のｓｉＮＡ分子。
前記末端キャップ成分が反転デオキシ無塩基成分である，請求項２３記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域のピリミジンヌクレオチドが２’−デオキシ−２’−フルオロピリミジンヌクレオチドであり，前記アンチセンス領域のプリンヌクレオチドが２’−Ｏ−メチルプリンヌクレオチドである，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域中に存在するプリンヌクレオチドが２’−デオキシ−プリンヌクレオチドを含む，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域が前記アンチセンス領域の３’末端にホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域が前記アンチセンス領域の３’末端にグリセリル修飾を含む，請求項１３記載のｓｉＮＡ分子。
前記ｓｉＮＡ分子の２つのフラグメントのそれぞれが２１ヌクレオチドを含む，請求項１６記載のｓｉＮＡ分子。
ｓｉＮＡ分子の各フラグメントの約１９ヌクレオチドがｓｉＮＡ分子の他方のフラグメントの相補的ヌクレオチドと塩基対形成しており，ｓｉＮＡ分子の各フラグメントの少なくとも２つの３’末端ヌクレオチドがｓｉＮＡ分子の他方のフラグメントのヌクレオチドと塩基対形成していない，請求項２９記載のｓｉＮＡ分子。
ｓｉＮＡ分子の各フラグメントの２つの３’末端ヌクレオチドのそれぞれが２’−デオキシ−ピリミジンである，請求項３０記載のｓｉＮＡ分子。
前記２’−デオキシ−ピリミジンが２’−デオキシ−チミジンである，請求項３１記載のｓｉＮＡ分子。
ｓｉＮＡ分子の各フラグメントの２１ヌクレオチドすべてがｓｉＮＡ分子の他方のフラグメントの相補的ヌクレオチドと塩基対形成している，請求項３１記載のｓｉＮＡ分子。
アンチセンス領域の約１９ヌクレオチドがＶＥＧＦｒ遺伝子によりコードされるＲＮＡのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成している，請求項３１記載のｓｉＮＡ分子。
アンチセンス領域の２１ヌクレオチドが，ＶＥＧＦｒ遺伝子によりコードされるＲＮＡのヌクレオチド配列またはその一部と塩基対形成している，請求項３１記載のｓｉＮＡ分子。
前記アンチセンス領域を含むフラグメントの５’末端が任意にリン酸基を含んでいてもよい，請求項１６記載のｓｉＮＡ分子。
許容しうる担体または希釈剤中に請求項１記載のｓｉＮＡ分子を含む医薬組成物。
前記ＶＥＧＦｒＲＮＡがＶＥＧＦｒ１ＲＮＡである，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記ＶＥＧＦｒＲＮＡがＶＥＧＦｒ２ＲＮＡである，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。
前記ＶＥＧＦｒＲＮＡがＶＥＧＦｒ３ＲＮＡである，請求項１記載のｓｉＮＡ分子。