JP2016513721A - 高薬物含有ブプレノルフィンマイクロスフェア及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
スフェア懸濁液製剤を調製すること、を含む。
マイクロスフェアの質量に対して少なくとも約20%の活性剤の薬物含有量を有する、徐放性の、注射可能なブプレノルフィンマイクロスフェア製剤、及びそれの製造方法が提供される。
種々の溶媒中のブプレノルフィンの溶解性は、20mLのガラスバイアル中にブプレノルフィン0.5gを添加し、そして、溶解性が視覚的な観察により達成されるまで、溶媒の体積を増加して、それを溶かすことによって、決定された。DCMは第一溶媒として使用され、そして共溶媒としてBzOHが使用される。その後、溶媒系中で薬物の溶解性がポリマーの導入によって損なわれないことを確認するために、D,L−PLAの当量が、各バイアルに添加された。下記表1に示すように、DCMへのBzOHの添加は約6倍のブプレノルフィンの溶解性を増加した。
ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤は、一般に、連続W/O乳化溶媒抽出方法を使用して調製され得る。一般に、分散相は、DCM等の第一溶媒及びBzOH等のブプレノルフィンの溶解性を増加させることができる共溶媒中に、ポリマーを溶解させることにより提供される。次いで、ブプレノルフィンは、ポリマー溶液に添加され、そして溶解するまで混合される。次いで、分散相は、(パール(Pall)社から市販されているEMFLON等の)0.2ミクロン滅菌PTFE又はPVDFメンブランフィルタを使用して濾過され、そして、定められた流速で、インラインの(英国 ウォーターサイド、シルバーソンマシーンズ(Siverson Machines)社から市販されている)シルバーソンホモジナイザーのようなホモジナイザー中に圧送される。
ために好ましいことがある。
一般に、分散相中の溶媒は、マイクロスフェアを形成するために抽出しなければならない。共溶媒を使用せずに、分散相中に溶解したブプレノルフィンを維持するために必要なDCMの量は、特に高い目標含有量のマイクロスフェアを達成するために、非常に多い。そのため、共溶媒を用いて作られたマイクロスフェア組成物と比較して、必要な連続相の量は非常に多くなる。例えば、上述したように、ジクロロメタン中のブプレノルフィンの溶解度は0.022g/gです。DCM:BzOHの2:1混合物の使用により、ブプレノルフィンの溶解度は、約6倍の0.125g/gに増加する。したがって、共溶媒の取込みは、必要な連続相の量を約6倍減少させ、そして、連続相及び分散相の体積を低く維持しながらより大きなバッチサイズを可能にさせる。
が必要であった。溶解性を達成するために、第一バッチと比較してさらに多くの溶媒、約120.0gのDCM、約25.0gDCM/BzOHが第二バッチに必要とされ、したがって第一バッチの粘度よりも低い第二バッチの粘度が作られた。分散相の粘度はマイクロスフェアの最終サイズ及びサイズ分布に影響を与えるので、高いホモジナイザー速度が、同じ粒径を維持しようとして第一バッチに使用された。
ブプレノルフィンは、遊離塩基(即ちアルカロイド)の形態又は塩形態(例えば、塩酸塩)で存在することができる。遊離塩基形態としての又は塩形態としてのブプレノルフィ
ン薬の選択は、薬剤カプセル化及び薬剤放出持続時間に影響を与える。ブプレノルフィン塩酸塩は、水により溶けやすく、したがってO/W乳化によるカプセル化は高い目標薬物含有量で特に興味深い。適切な溶媒系を選択することにより、ブプレノルフィン塩酸塩マイクロスフェアは、実施例に示される通り、19%の薬物含有量及び76%のカプセル化効率で製造された。ブプレノルフィン遊離塩基は、より少ない水溶解性であり、そして47%に達する薬物含有量を有するマイクロスフェアは、94%薬物カプセル化効率を達成した。
ブプレノルフィン(塩基形態)は、種々の目標薬物含有量を使用してPLGAマイクロスフェア中にカプセル化された。目標薬物含有量25質量%を有する第一バッチのために、17.6質量%ポリマー溶液が、DCM及びBzOHの2:1混合物17.5g中に50:50PLGA(0.34dL/gの固有粘度を有するエボニック社から市販されているRG503H)3.75gを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン1.25gが、分散相を形成するためにポリマー溶液に添加され、そして溶解された。
ブプレノルフィン(遊離塩形態)は、様々な分子量を有するポリマーを使用してPLGAマイクロスフェア中にカプセル化された。ポリマーの分子量は、その固有粘度(ηinhdL/g)により特徴づけられる。低ポリマー分子量を用いて第一バッチを調製するた
めに、20質量%ポリマー溶液が、DCM及びBzOHの2:1混合物15g中に50:50PLGA(固有粘度0.19dL/gを有する、エボニック社から市販されているRG502H)3.75gを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン1.25gが、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられそして溶解された。
ブプレノルフィン(遊離塩基形態)は、ポリマー鎖の端部キャップの変形を有するポリマーを用いてマイクロスフェアの二つのバッチにカプセル化しました。PLGAポリマーは、遊離カルボン酸末端基を有する非末端キャップされたものか、又はエステル化により末端キャップされているものであることができる。同様のポリマー分子量については、カルボン酸非末端キャップされたポリマーは、より親水性であり、従って、より疎水性のポリマーと比較して、水の浸透、そして最終的な加水分解及び分解が早く起こることを可能にする。
6ヶ月から1年にかけてのブプレノルフィンの持続放出は、特定の症状のために望ましいことがある。ブプレノルフィンの放出期間は、カプセル化したポリマーによって、主に制御することができる。PLGAポリマー群に関して、グリコール酸と比較して高い比率の乳酸を用いて作られたこれらは、(同じ分子量に関して)より長い放出を提供する。ま
た、ポリ乳酸(PLA)のみから合成されたポリマーは、最長の放出期間を提供する。ブプレノルフィンマイクロスフェアは、ポリ乳酸含有量の高いレベル(即ち、85及び100%)を有するPLGAを用いて調製された。
コモノマー割合もまた、カプセル化ブプレノルフィンのための放出速度に影響を与える。PLGAポリマー群に関し、グリコール酸と比較して高い割合の乳酸を有するこれらは、(同一分子量に関して)より長い放出を提供する。
0PLGAコモノマー割合を用い、20質量%ポリマー溶液は、DCM及びBzOHの2:1混合物15.0g中に50:50PLGA(0.19dL/gの固有粘度を有する、エボニック社から市販されているRG502H)3.75gを溶解することによって調製された。次いで、ブプレノルフィン1.25gは、分散相を形成するために、ポリマー溶液に加えられ、そして混合された。
Claims (19)
- カプセル化ポリマー、第一溶媒、分散相に溶解性を有するブプレノルフィンの薬学的有効量、及び分散相にブプレノルフィンの溶解性を増加することが可能な共溶媒を混合することにより、分散相を提供すること;
水溶液を含む連続相を提供すること;
連続相と分散相を混合すること;
患者に送達されるのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を調製すること、
を含む、高いブプレノルフィン薬物含有量を有する徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法。 - 前記カプセル化ポリマーがポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)及びポリ(L−ラクチド)からなる群から選択され、かつ、前記連続相が水及びポリビニルアルコールの水溶液を含む、請求項1記載の方法。
- 前記第一溶媒がジクロロメタンである、請求項1記載の方法。
- 前記共溶媒が、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、N−メチルピロリドン、及びエチルアセテートからなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ブプレノルフィンの量が、ブプレノルフィンの遊離塩基形態、ブプレノルフィンの塩形態、又はそれらの薬学的に許容可能な混合物を含み得る、請求項1記載の方法。
- 前記マイクロスフェア製剤のブプレノルフィン薬物含有量が、マイクロスフェアの約15質量%乃至マイクロスフェアの約55質量%である、請求項1記載の方法。
- 前記分散相のブプレノルフィンの増加した溶解性が、約0.02g/g乃至0.3g/gである、請求項1記載の方法。
- 約35%乃至約55%のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高濃度の2倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの濃度を生じせしめる初期バースト放出、を有する徐放性ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤であり、
該徐放性ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤が、請求項1、請求項2、請求項3、請求項4、請求項5、請求項6、又は請求項7記載の方法に従って製造される、
徐放性ブプレノルフィンマイクロスフェア製剤。 - カプセル化ポリマー、少なくとも一種の溶媒、及びブプレノルフィンの薬学的に有効量を含む分散相を提供すること;
水溶液を含む連続相を提供すること;
連続相と分散相を混合すること;及び
患者に送達するのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を提供すること、を含む工程により製造される、患者に注射するための徐放性マイクロスフェア製剤であり、
該マイクロスフェア製剤が、約35%乃至約55%のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高濃度の2倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し、そして
該ブプレノルフィンの量が、それが患者に注射された後、約1ヶ月で、但し2ヶ月未満
で、該マイクロスフェア製剤から実質的に放出される、
徐放性マイクロスフェア製剤。 - カプセル化ポリマー、少なくとも一種の溶媒、及びブプレノルフィンの薬学的に有効量を含む分散相を提供すること;
水溶液を含む連続相を提供すること;該分散相は、マイクロスフェア製剤を形成するために連続相と混合することができ;
連続相と分散相を混合すること; 及び
患者に送達するのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を提供すること、を含む工程により製造される、患者に注射するための徐放性マイクロスフェア製剤であり、
該マイクロスフェア製剤が、約35%乃至約55%のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高濃度の2倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し、そして
該ブプレノルフィンの量が、それが患者に注射された後、約2ヶ月で、但し3ヶ月未満で、該マイクロスフェア製剤から実質的に放出される、
徐放性マイクロスフェア製剤。 - カプセル化ポリマー、少なくとも一種の溶媒、及びブプレノルフィンの薬学的に有効量を含む分散相を提供すること;
水溶液を含む連続相を提供すること;該分散相は、マイクロスフェア製剤を形成するために連続相と混合することができ;
連続相と分散相を混合すること; 及び
患者に送達するのに適した薬学的に許容可能なマイクロスフェア製剤を提供すること、を含む、工程により製造される、患者に注射するための徐放性マイクロスフェア製剤であり、
該マイクロスフェア製剤が、約35%乃至約55%のブプレノルフィンの薬物含有量、及び徐放段階の間に観測されるブプレノルフィンの最高濃度の2倍よりも多くない初期放出段階中のブプレノルフィンの濃度を生じせしめる初期バースト放出速度を有し、そして
該ブプレノルフィンの量が、それが患者に注射された後、約3ヶ月以上で、但し9ヶ月未満で、該マイクロスフェア製剤から実質的に放出される、
徐放性マイクロスフェア製剤。 - 前記カプセル化ポリマーが、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)であり、かつ、約0.15乃至約0.40ηinhdL/gの固有粘度を有する、請求項9、請求項10又は請求項11に記載の製剤。
- 前記マイクロスフェア製剤が、約20μm乃至約45μmの平均粒径を有する、請求項9、請求項10又は請求項11記載の製剤。
- 前記少なくとも一種の溶媒がジクロロメタンである、請求項9、請求項10又は請求項11記載の製剤。
- 前記分散相が、更に第二溶媒を含んでなる、請求項9、請求項10又は請求項11記載の製剤。
- 前記第二溶媒が、ベンジルアルコール、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、エタノール、N−メチルピロリドン、及びエチルアセテートからなる群から選択される、請求項15記載の製剤。
- 前記第二溶媒が、ベンジルアルコール及びジメチルルスホキシドからなる群から選択される、請求項16記載の製剤。
- 前記第二溶媒がベンジルアルコールである、請求項17記載の製剤。
- 前記カプセル化ポリマーが、約50:50乃至約100:0の間の、乳酸とグリコール酸との比を有する、ポリ(D,L−ラクチド−コ−グリコリド)である、請求項9、請求項10、請求項11記載の製剤。
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