JP2016511821A5

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Publication number: JP2016511821A5
Application number: JP2015549231A
Authority: JP
Filing date: 2012-12-03
Publication date: 2016-06-23
Anticipated expiration: 2032-12-03

Claims

複数の癌患者および非患者の事例の生物学的試料から低質量イオン（low-mass ion）のピーク強度（peak intensity）を検出して前記低質量イオンの質量スペクトルを検出する低質量イオン検出部と、
前記低質量イオンの質量スペクトル・パターンを比較分析し、癌の診断情報を判定する癌の診断部と、
前記癌診断部から判定された癌の診断情報を出力可能な形式に切り換えて表示するディスプレイ部を含む癌診断装置。
前記癌の診断部は、
訓練候補集合である前記癌患者および非患者の事例の前記質量スペクトルをソートする第1の整列手段と、
ソートされた前記質量スペクトルに対して生物統計学的分析を実行し、判別スコアを計算する第1の判別スコアの計算手段と、
前記第1の判別スコアの計算手段の判別スコアに基づいて感度（sensitivity）と特異度（specificity）を計算し、これを基準に第1の訓練集合を選定し、低質量イオン別の因子負荷量（factor loading）を計算する因子負荷量の計算手段と、
候補条件を満たす候補の低質量のイオンの中、判別性能をベースにして癌診断用低質量イオンを選択する癌診断イオンの選定手段と、
判別対象の生物学的試料の低質量イオンの質量スペクトルを前記第1の訓練集合にソートする第2の整列手段と、
前記判別対象の低質量イオンのピーク強度と前記因子負荷量から判別スコアを計算する第2の判別スコアの計算手段と、
前記第2の判別スコアの計算手段の判別スコアに応じて前記判別対象を癌の陽性または陰性と判定する癌の判定手段を含むことを特徴とする請求項１に記載の癌診断装置。
前記第1の判別スコアの計算手段は、
前記訓練候補集合の前記低質量イオンの質量スペクトルの前記ピーク強度を正規化（normalization）する正規化モジュールと、
前記正規化したピーク強度をスケーリング（scaling）するスケーリング・モジュールと、
前記スケーリングされたピーク強度に対して、前記生物統計学的分析を実行し、前記判別スコアを計算する判別スコアの計算モジュールを含み、
前記判別スコアの計算モジュールは、
主成分分析ベースの線形判別分析（principal component analysis-based linear discriminant analysis、PCA-DA）を使用して前記生物統計学的分析を行い、
前記主成分分析ベースの線形判別分析によって得られた因子負荷量と前記スケーリングされたピークの強度を共に使用して前記判別スコアを計算することを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記第2の判別スコアの計算手段は、
前記判別対象の前記低質量イオンの質量スペクトルの前記ピーク強度を正規化（normalization）する正規化モジュールと、
前記正規化したピーク強度をスケーリング（scaling）するスケーリング・モジュールと、
前記スケーリングされたピーク強度と前記因子負荷量を通じて前記判別スコアを計算する判別スコアの計算モジュールを含み、
前記判別スコアの計算モジュールは、
前記癌診断用の低質量イオンの前記スケーリングされたピーク強度と前記因子負荷量を通じて前記判別スコアを計算することを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記スケーリング・モジュールは、
パレート・スケーリングを実行することを特徴とする請求項３または４に記載の癌診断装置。
前記癌診断用のイオン選定手段は、
前記選択された前記第1の訓練集合から候補条件を満たす候補の低質量イオンを候補イオン集合として選択する候補イオン集合の選択手段と、
前記選択された前記候補イオン集合の前記候補低質量イオンの個別または組み合わせ別の判別性能をベースにして癌診断用の低質量イオンを最終イオン集合として選択する最終イオン集合選択手段を含むことを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記最終イオン集合選択手段の前記判別性能の基準は、
前記候補低質量イオン中、感度と特異度の和が基準値よりも大きいイオンを選択するか、または前記候補低質量イオンで構成されている組み合わせ別の感度と特異度の和が比較対象の組み合わせの中で最大の組み合わせを選択する第1の基準と、
前記候補低質量イオンの組み合わせの中で、前記候補低質量イオンの数が比較対象の組み合わせの中で最も少ない組み合わせを選択する第2の基準と、
前記候補低質量イオンの組み合わせの真陽性（true positive）事例の最小判別スコアと真陰性（ture negative）事例の最大判別スコアの差が比較対象の組み合わせの中で一番大きな組み合わせを選択する第3の基準とを含み、
前記判別スコアは、前記候補低質量イオンのスケーリングされたピーク強度と前記因子負荷量を使用して計算され、癌の陽性または陰性を表すことを特徴とする請求項６に記載の癌診断装置。
前記最終イオン集合選択手段は、
前記候補イオン集合に含まれた前記候補低質量イオンを前記感度が前記特異度よりも高い高感度低質量イオンを含み、前記高感度低質量イオンを前記感度と前記特異度の和の降順でソートした高感度集合[Sns1、Sns2、Sns3 ... SnsI]と、前記特異度が前記感度よりも高い高特異度低質量イオンを含み、前記高特異度低質量イオンを前記感度と前記特異度の和の降順でソートした高特異度集合[Spc1、Spc2、Spc3 ... SpcJ]に区分するイオン区分モジュールと、
前記高感度集合で上位階層のL個の前記高感度低質量のイオン[Sns1、Sns2、Sns3 ... SnsL]と、前記高特異度の集合で上位階層のL個の前記高特異度低質量イオン[Spc1、Spc2、Spc3 ... SpcL]のうち2つ以上の低質量イオンで構成される候補組み合わせの中、前記第1の基準、前記第2の基準および前記第3の基準のうち、少なくとも一つ以上による前記判別性能の基準により選択された組み合わせをバイオ・マーカーのグループに選定するバイオ・マーカーのグループの予備選定モジュールと、
前記バイオ・マーカーのグループと、前記高感度集合から下位の階層のM個の前記高感度低質量のイオンと、前記高特異度の集合から下位の階層のM個の前記高特異度低質量イオンのうちの少なくとも一つ以上の低質量イオンを前記バイオ・マーカーのグループに追加された候補の組み合わせのうち、前記第1の基準、前記第2の基準および前記第3の基準のうち、少なくとも一つ以上による前記判別性能の基準によって選択された組み合わせを、前記バイオ・マーカーのグループに再選定するバイオ・マーカーグループの再選定モジュールと、
前記高感度集合および前記高特異度の集合に下位の階層の低質量イオンが存在しなくなるまで、前記再選択過程を繰り返し、前記バイオ・マーカーのグループを最終選定するバイオ・マーカーのグループ最終選定モジュールと、
前記候補イオン集合において、前記バイオ・マーカーのグループ最終選定モジュールから得られた前記バイオ・マーカーのグループに選定完了した組み合わせの低質量イオンを除いた残留候補イオンの集合を対象に、前記三つのバイオ・マーカーのグループの選択過程を反復実行し、追加のバイオ・マーカーのグループを選定するが、前記高感度集合、または前記高特異度の集合に、前記L個未満の質量イオンが残るまで前記追加のバイオ・マーカーのグループをさらに選定するバイオ・マーカーのグループの追加選定モジュールと、
前記バイオ・マーカーのグループと前記追加のバイオ・マーカーの組み合わせのうち、真陽性および真陰性判定の正確さ（accuracy）を基準に上位階層のK個のバイオ・マーカーグループの組み合わせの低質量イオンを前記癌診断用低質量イオンに選択する癌診断用低質量イオンの最終選択モジュールとを含むことを特徴とする請求項７に記載の癌診断装置。
前記Lの値は2であり、前記Mの値は1であり、前記Kの値は1〜3のいずれかの自然数であることを特徴とする請求項８に記載の癌診断装置。
前記最終イオン集合選択手段は、
前記第1の訓練集合について、独立的な第2の訓練集合を前記第1の訓練集合に追加した訓練集合を対象に低質量イオン選択過程を進行することを特徴とする請求項６に記載の癌診断装置。
前記因子負荷量の計算手段は、
前記ソートされた質量スペクトルに対して生物統計学的分析を実行し、前記生物統計学的分析の結果を基に、前記癌患者および非患者事例の中で訓練条件を満たす訓練事例を第1の訓練集合として選択する第1の訓練集合選択手段を含み、
前記第1の訓練集合から因子負荷量を計算することを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
候補イオン集合の選択手段は、
前記訓練事例のそれぞれに対する前記低質量イオンの前記ピーク強度と、前記生物統計学的分析を通じて得られた前記低質量イオン別の因子負荷量の積の絶対値が閾値T1よりも大きい第1の低質量イオンを前記訓練事例別に選択する第1の低質量イオン選択モジュールと、
前記第1の低質量イオンのうち、前記訓練事例の全体の閾値T2パーセント以上の事例において共通に表れる第2の低質量イオンを前記候補イオンの集合として選択する候補イオン集合の予備選択モジュールと、
前記第2の低質量イオンを利用し、前記訓練事例別に癌の陽性または陰性を表す判別スコアを計算し、前記判別スコアに基づく感度と特異度を計算する感度と特異度の計算モジュールと、
前記感度が閾値N3よりも小さいか、または前記特異度が閾値N4よりも小さい場合、前記T1および前記T2のうち少なくとも一つを変更し、前記過程を繰り返し、前記候補イオン集合として選択する候補イオン集合最終選択とを含むことを特徴とする請求項１１に記載の癌診断装置。
前記閾値T1は0.1であり、
前記閾値T2は50であり、
前記閾値N3とN4は0.9であることを特徴とする請求項１２に記載の癌診断装置。
前記第1の訓練集合選択手段は、
前記生物統計学的分析の結果に応じた感度が閾値（threshold）N1以上であり、特異度が閾値N2以上の時の癌患者および非患者の事例を前記第1の訓練集合として設定し、
前記閾値N1とN2は、1であることを特徴とする請求項１１に記載の癌診断装置。
前記癌の判定手段は、
前記判別スコアに応じて前記判別対象を癌の陽性または陰性と判定するが、
前記判別スコアが、基準値Sよりも大きい場合は、陽性であるとして前記判別対象の癌の情報を判断し、前記判別スコアが基準値Sよりも小さい場合は、陰性であるとして前記判別対象の癌の情報を判断し、
前記判別対象の生物学的試料を反復測定して検出した複数の前記低質量イオンの質量スペクトルについて計算された複数の前記判別スコアの平均値で前記判別対象の前記癌の情報を判断し、
前記基準値Sは0であることを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記低質量イオンの質量値は、18.0260、22.9797、74.0948、76.0763、102.0916、105.1078、106.0899、107.0477、118.0822、123.0395、137.0423、137.0729、147.0573、147.1058、169.0653、181.0656、190.0849、191.0848、191.3324、195.0785、212.3195、231.0667、235.0053、256.0939、266.9557、267.9501、288.2033、291.0997、295.0663、300.1297、301.1269、316.2288、317.2311、335.1862、340.2241、343.2451、345.2583、357.0666、357.2784、366.2310、368.2551、369.3302、377.0570、379.1438、379.4765、383.0529、384.1745、388.2688、401.0531、423.0313、428.1878、454.2090、465.3014、466.1923、468.1851、469.2831、477.1721、478.1678、480.1715、482.3220、483.3258、496.8683、497.7636、503.8719、508.3407、510.3265、512.3119、513.3177、518.2931、518.8555、519.2967、519.8598、525.3449、534.2739、537.2800、538.3306、540.2629、540.8144、542.8457、544.8692、548.2856、566.8375、581.1957、582.1888、583.2242、656.0270、667.3291、709.3519、710.3581、711.3617、712.3683、713.3798、991.6196、992.6209、1016.6113、1020.4817、1206.5305、1207.5571、1465.6184、1466.6096、1467.5969、2450.9701、2451.9662、及び2452.9546m/z（ただし、誤差範囲は±0.1m/z）からなるグループから選択された複数の質量値であることを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記癌診断用イオン選定手段は、
複数の大腸癌患者および非患者の事例を、複数の大腸癌患者の事例と複数の健常者の事例で構成される第1種の判別事例と、前記複数の大腸癌患者事例と複数の大腸癌以外の癌患者の事例で構成される第2種の判別事例とに区分し、
前記第1種の判別事例と前記第2種の判別事例に対してそれぞれ実行され、
前記癌診断用低質量イオンが、前記第1種の判別事例の第1種の大腸癌診断用低質量イオンと、前記第2種の判別事例に対する第2種の大腸癌診断用低質量イオンに区分されることを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記判別スコアは、前記第1種の低質量イオンによる第1種の判別スコアと前記第2種の低質量イオンによる第2種の判別スコアを含み、
前記第1種の判別スコアがCS11より大きく、前記第2種の判別スコアがCS21よりも大きい場合には、前記判別対象を大腸癌陽性と判断し、前記第1種の判別スコアがCS12よりも小さいか、または前記第2種の判別スコアがCS22よりも小さい場合には、前記判別対象を大腸癌陰性と判断し、
前記CS11、CS12、CS21およびCS22は0であることを特徴とする請求項１７に記載の癌診断装置。
前記癌診断用イオン選定手段を用いて取得した大腸癌患者と健常者とを区分する低質量イオン群には、フィブリノーゲン（fibrinogen）、フィブリノーゲンα鎖（fibrinogen alpha chain）、またはトランスサイレチン（transthyretin）が含まれることを特徴とする請求項１７に記載の癌診断装置。
前記癌診断用イオン選定手段は
複数の乳癌患者および非患者の事例を、第1種の判別事例で構成するか、複数の乳癌患者および非患者の事例を、複数の乳癌患者の事例と複数の健常者の事例で構成される第2種の判別事例と、複数の乳癌患者事例と複数の乳癌以外の癌患者の事例で構成される第3種の判別事例とに区分し、
前記第1種の判別事例と、前記第2種の判別事例および前記第3種の判別事例に対してそれぞれ実行され、
前記乳癌診断用低質量イオンが、前記第1種の判別事例に対する第1種の乳癌診断用低質量イオンと、前記第2種の判別事例に対する第2種の乳癌診断用低質量イオンおよび前記第3種の判別事例に対する第3種の乳癌診断用低質量のイオンとに区分されることを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記判別スコアは、前記第1種の低質量イオンによる第1種の判別スコアであり、
前記判別スコアがBS11より大きい場合には、前記判別対象を乳癌陽性と判断し、
前記判別スコアがBS12よりも小さい場合には、前記判別対象を乳癌陰性と判断し、
前記BS11およびBS12は、0であることを特徴とする請求項２０に記載の癌診断装置。
前記判別スコアは、前記第2種の低質量イオンによる第2種の判別スコアと前記第3種の低質量イオンによる第3種の判別スコアを含み、
前記第2種の判別スコアがBS21より大きく、前記第3種の判別スコアがBS31よりも大きい場合には、前記判別対象を乳癌陽性と判断し、前記第2種の判別スコアがBS22よりも小さいか、または前記第2種の判別スコアがBS32よりも小さい場合には、前記判別対象を乳癌陰性と判断し、
前記BS21、BS22、BS31およびBS32は、0であることを特徴とする請求項２０に記載の癌診断装置。
前記胃癌診断用イオン選定手段は、
複数の胃癌患者および非患者の事例を、複数の胃癌患者の事例と複数の健常者の事例で構成される第1種の判別事例と、複数の胃癌患者事例と複数の大腸癌患者の事例で構成される第2種の判別事例と、複数の胃癌患者の事例と複数の乳癌患者の事例で構成される第3種の判別事例と、前記複数の胃癌患者の事例と複数の非ホジキンリンパ腫(non-Hodgkin lymphoma、NHL)患者の事例で構成される第4種の判別事例に区分するか、または
複数の胃癌患者と非患者の事例を、前記第1種の判別事例と前記複数の胃癌患者および健常者の事例と複数の大腸癌、乳癌および非ホジキンリンパ腫の患者の事例で構成される第5種の判別事例に区分し、
前記第1種の判別事例、前記第2種の判別事例、前記第3種の判別事例、前記第4種の判別事例および前記第5種の判別事例に対してそれぞれ行われ、
前記胃癌診断用低質量イオンが、前記第1種の判別事例の第1種の胃癌診断用低質量のイオン、前記第2種の判別事例の第2種の胃癌診断用低質量のイオン、前記第3種の判別事例の第3種の胃癌診断用低質量のイオン、前記第4種の判別事例の第4種の胃癌診断用低質量のイオンおよび前記第5種の判別事例の第5種の胃癌診断用低質量イオンに区分されることを特徴とする請求項２に記載の癌診断装置。
前記判別スコアは、前記第1種の低質量イオンによる第1種の判別スコア、前記第2種の低質量イオンによる第2種の判別スコア、前記第3の種低質量イオンによる第3種の判別スコアおよび前記第4種の低質量イオンによる第4種の判別スコアを含み、
前記第1種の判別スコアがGS11より大きく、前記第2種の判別スコアがGS21より大きく、前記第3種の判別スコアがGS31より大きく、前記第4種の判別スコアがGS41よりも大きい場合には、前記判別対象を胃癌陽性と判断し、
前記第1種の判別スコアがGS12より小さいか、または前記第2種の判別スコアがGS22より小さいか、または前記第3種の判別スコアがGS32より小さいか、または前記第4種の判別スコアがGS42よりも小さい場合には、前記判別対象を胃癌陰性と判断し、
前記GS11、GS12、GS21、GS22、GS31、GS32、GS41およびGS42は0であることを特徴とする請求項２３に記載の癌診断装置。
前記判別スコアは、前記第1種の低質量イオンによる第1種の判別スコアと前記第5種の低質量イオンによる第5種の判別スコアを含み、
前記第1種の判別スコアがGS11より大きく、前記第5種の判別スコアがGS51よりも大きい場合には、前記判別対象を胃癌陽性と判断し、前記第1種の判別スコアがGS12よりも小さいか、または前記第5種の判別スコアがGS52よりも小さい場合には、前記判別対象を胃癌陰性と判断し、
前記GS11、GS12、GS51およびGS52は0であることを特徴とする請求項２３に記載の癌診断装置。