CN112831562A - 一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合、试剂盒 - Google Patents
一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合、试剂盒 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合、试剂盒。所述生物标志物组合包括12种基因，分别为：CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1。本发明构建并验证了由12个基因组成的预测肝癌患者切除术后复发风险的模型。另外，通过分析转录组数据获得的结果为肝癌复发的生物标记物提供了新的研究方向，并为肝癌患者的个体化治疗提供了新的可能性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医学检测技术领域，特别是涉及一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合、试剂盒。
背景技术
肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，其发病率与病死率分别排名第六位与第四位。据统计，我国每年肝癌的发病人数以及肝癌致死的人数均超过全球发病及死亡人数的50％。肝癌常见的治疗方法为手术切除，然而肝癌患者的术后复发率极高，术后5年内的复发率高达60％-70％。肝癌的高复发性是肝癌患者术后预后差的主要原因。因此，预测肝癌患者切除术后的复发风险，对复发风险高的肝癌患者进行及早鉴定，对其采取重点检测并实施早期干预，可延长肝癌患者术后的预后。
高通量测序技术发展使得测序的费用和时间大大缩短，极大提高了分子层面数据的可获取性与可利用性。对测序数据进行分析，寻找与肝癌发生发展相关的分子生物标志物，并建立相应的预测模型，可为临床诊断与治疗提供帮助，具有一定的应用价值。
公开号为CN102298053A的发明申请公开了一种检测肝细胞肝癌患者接受切除术后复发风险的多抗体试剂盒，所述试剂盒具有8个可分别单独用于免疫组化检测的第一抗体，所述的8个第一抗体所检测的蛋白分子分别为：CD80，B7-DC，HLA-DR，FasL，Bcl-2，CK19，Ki-67和Cyclin D1。
公开号为CN110189824A的发明申请公开了一种原发性肝癌根治切除术的预后情况分组方法、装置和系统，基于细胞角蛋白19(CK19)和磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3(GPC3)的联合检测、肿瘤个数和脉管瘤栓为指标的对拟行或已行肿瘤根治性切除术的原发性肝癌患者的术后复发风险进行评估的方法。
发明内容
本发明中，发明人从TCGA公共数据库中肝癌病人的RNA-Seq的基因表达数据及临床数据出发，从转录组中获得一种12-基因表达模型，该模型可预测肝癌患者的复发风险，有助于临床对肝癌患者的治疗指导。
一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合，所述生物标志物组合包括12种基因，分别为：CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1。
其中，切除术使用的手术切除方式为R0切除。
一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的试剂盒，包括：用于分别检测个体中CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1共12种基因表达水平的检测试剂。
检测试剂包括用RT-PCR、基因表达系列分析、表达序列标签、基因芯片或者转录组测序方法检测各基因表达水平的试剂。也就是说，只要是能够用于检测基因表达水平的方法都可以使用。
优选的，使用RT-PCR检测基因表达水平，所述的试剂盒，包括：
(1)用于提取样本中总mRNA的mRNA提取试剂；
(2)用于将mRNA逆转录成cDNA的逆转录试剂；
(3)分别用于定量扩增各基因的引物对。
一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的基因表达模型，所述基因表达模型中共包括12种基因，分别为：CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1，
肝癌患者切除术后复发风险使用风险评分risk score评价，risk score越大复发风险越高，
Coefi是各基因的权重系数，CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1的权重系数Coefi分别为：-0.00117、-0.004281、0.002896、0.0002259、-0.01273、0.00004612、0.00312、-0.001144、-0.0121、-0.004479、-0.00003394、0.0004408，
xi是各基因的表达量，n是基因的数量，n取值12。
上述权重系数的具体数值由转录组测序方法检测各基因表达水平后通过曲线拟合获得。
优选的，切除术使用的手术切除方式为R0切除。
本发明的有益效果：
本发明构建并验证了由12个基因组成的预测肝癌患者切除术后复发风险的模型。另外，通过分析转录组数据获得的结果为肝癌复发的生物标记物提供了新的研究方向，并为肝癌患者的个体化治疗提供了新的可能性。
附图说明
图1显示了在肝癌复发与未复发组中差异表达的基因集。(A)edgeR包分析得到的差异表达基因的火山图。X轴：log2(FC)；Y轴：-log10(P value)。(B)DESeq包分析得到的差异表达基因的火山图。(C)“edgeR”和“DESeq”分析得到的差异表达基因的维恩图交叉分析。“edgeR”包分析得到199个差异基因，“DESeq”包分析得到了204个差异基因，两者交集之后得到60个重合的差异基因。
图2显示了随机森林训练后得到的各基因重要度。(A)随机森林训练后，平均精度减少量由高到低的前20个基因。(B)随机森林训练后，平均基尼系数减少量由高到低的前20个基因。
图3显示了预测肝癌患者切除术后复发风险的基因表达模型的预测效果。(A)用训练数据拟合该模型的ROC曲线。(B)训练数据风险评分高低和术后复发与否的瀑布图。(C)用验证数据拟合该模型的ROC曲线。(D)验证数据风险评分高低和术后复发与否的瀑布图。
图4显示了高低风险评分组的预后情况。(A)训练数据高低风险评分组的Kaplan-Meier生存曲线。(B)验证数据高低风险评分组的Kaplan-Meier生存曲线。
图5显示了cox回归对于模型预测的复发风险评分的验证结果。(A)训练数据肝癌复发的单因素COX回归分析。(B)训练数据肝癌复发的多因素COX回归分析。(C)验证数据肝癌复发的单因素COX回归分析。(D)验证数据肝癌复发的多因素COX回归分析。
具体实施方式
实施例1
步骤一：数据收集与分析
1.收集患者样本
从癌症基因组图谱(TCGA)数据库中获得了肝癌患者的共407个mRNA测序数据以及对应的患者临床数据。将生存状态缺失的样本剔除，并选择手术切除方式为R0切除的样本，排除残余肿瘤细胞对于肿瘤复发的影响。按照患者结局时是否出现肝癌复发将样本分为肝癌复发组(n＝148)与肝癌未复发组(n＝158)。将患者对应的临床数据进行整理，包括患者的生存状态，总生存时间，性别，年龄，肿瘤分级，肿瘤TMN分期。将样本数据按照7∶3的比例随机分成训练数据(n＝215)与验证数据(n＝91)。
2.在肝癌中筛选差异表达基因(DEG)
为了鉴定关键的肝癌复发相关的基因，使用“edgeR”与“DESeq”R软件包鉴定了148个肝癌复发样品和158个肝癌未复发样品之间的DEG。采用错误发现率(FDR)＜0.05，|log2倍数变化(FC)|＞1作为筛选阈值。“edgeR”包分析得到199个DEG，“DESeq”包分析得到了204个DEG，两者交集之后得到60个重合的DEG。
3.计算差异基因(DEG)的重要度
采用随机森林算法，计算上述60个DEG对于肝癌复发的重要度，肝癌复发记为1，肝癌未复发记为0。根据60个基因(特征)的平均精度减少量(Mean Decrease Accuracy)与平均基尼值减少量(Mean Decrease Gini)来对DEG的重要度进行排序。平均精度减少量是将某个变量的取值变为随机数后随机森林预测准确性的降低程度，平均基尼值减少量是以基尼指数计算每个变量对分类树上每个节点观测值的异质性影响，两者值越大表示该变量的重要性越大。分别选择平均精度减少量与平均基尼值减少量排序前20的基因，取交集后，得到12个重合的基因，分别是CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM、SFRP1。
表1排序前20基因的重要度
步骤二：模型构建与验证
4.模型构建与验证
以筛选出的12个基因作为特征，使用训练数据，通过logistic回归构建预测肝癌患者切除术后的复发风险模型，所述肝癌患者切除术后复发风险评分以以下公式计算：
Coefi是各基因的权重系数，CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1的权重系数Coefi分别为：-0.00117、-0.004281、0.002896、0.0002259、-0.01273、0.00004612、0.00312、-0.001144、-0.0121、-0.0044/9、-0.00003394、0.0004408，
xi是各基因的表达量，n是基因的数量，n取值12。
生存分析验证了该模型的预后效果。生存分析使用X-tile软件寻找最佳阈值，最佳阈值定义为在Mantel-Cox检验中产生最大χ2的风险评分，通过Kaplan-Meier生存曲线评估高复发风险患者和低复发风险患者之间的生存和复发差异，然后使用对数秩检验进行比较。生存分析结果表明了高低风险组的预后存在显著效应。Cox回归可描述不随时间变化的多个特征对于在某一时刻死亡率的影响。单因素与多因素cox回归纳入的指标包括：riskscore，age，gender，grade，TMN stage。
使用验证数据验证预测肝癌患者切除术后的复发风险模型，验证数据的AUC＝0.7536。使用验证数据同样进行生存分析与单因素与多因素cox回归分析，进一步证实了该模型预测的风险评分的预后效果。
Claims (8)
1.一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的生物标志物组合，其特征在于，所述生物标志物组合包括12种基因，分别为：CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1。
2.如权利要求1所述的生物标志物组合，其特征在于，切除术使用的手术切除方式为R0切除。
3.一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的试剂盒，其特征在于，包括：用于分别检测个体中CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1共12种基因表达水平的检测试剂。
4.如权利要求3所述的试剂盒，其特征在于，检测试剂包括用RT-PCR、基因表达系列分析、表达序列标签、基因芯片或者转录组测序方法检测各基因表达水平的试剂。
5.如权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，包括：
(1)用于提取样本中总mRNA的mRNA提取试剂；
(2)用于将mRNA逆转录成cDNA的逆转录试剂；
(3)分别用于定量扩增各基因的引物对。
6.如权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，检测试剂包括用转录组测序方法检测各基因表达水平的试剂。
7.一种用于预测肝癌患者切除术后复发风险的基因表达模型，其特征在于，所述基因表达模型中共包括12种基因，分别为：CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1，
肝癌患者切除术后复发风险使用风险评分risk score评价，risk score越大复发风险越高，
Coefi是各基因的权重系数，CD79A、TMEM200C、AL138828.1、HHIP、CDH3、ELN、GULP1、PI15、SLC25A48、SELP、IGHM和SFRP1的权重系数Coefi分别为：-0.00117、-0.004281、0.002896、0.0002259、-0.01273、0.00004612、0.00312、-0.001144、-0.0121、-0.004479、-0.00003394、0.0004408，
xi是各基因的表达量，n是基因的数量，n取值12。
8.如权利要求7所述的基因表达模型，其特征在于，切除术使用的手术切除方式为R0切除。
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