JP2016510324A - 選択的細胞死誘発バイナリ−酵素系 - Google Patents
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Abstract
Description
含む融合タンパク質、またはそれをコード化する核酸あるいは他の配列に関係し、ENLYFQ(配列番号:6)またはENLYFQG(配列番号:7)は配列番号:2のN末端にリンクしている。対応する実施形態は配列番号:3、すなわちFLAG−タグ−ENLYFQ−配列番号:2で与えられる。他の融合タンパク質も対応する方法(例えば、HISタグその他)で調製でき、その場合、サンプルのFLAG−タグの代わりに任意のペプチド、例えば50から100のアミノ酸から成るペプチドが代用できる。
i)少なくとも1つのビヒクル内で一緒にまたは別々に導入される、
ii)腫瘍細胞に導入され、そこで発現する、
iii)不活性形のグランザイムBを生産し、腫瘍細胞の細胞死を誘発する。
pSTdna1023プラスミドの生成
タバコエッチ病ウイルスプロテアーゼ配列をpcDNA(登録商標)3.1(インビトロゲン社)に連結した。加えて、FLAG配列(MDYKDDDDKGDYKDDDDKGGGT)をN末端に2度クローン化した。
pcDNA(登録商標)3.1に基づく追加のプラスミドを以下の順序でクローン化した。つまり、クローン化は、TEV認識部位(配列番号:6)およびグランザイムB AA21−240の組み合わせで2度のFLAG配列(MDYKDDDDKGDYKDDDDKGGGT)(配列番号:9)にて行われた。
プラスミドpSTdna1024のアミノ酸セリン203をアラニン203で置換した。この変異体は特にグランザイムB活性を阻害する(「GrzB mut」)。
手順
1.HeLa細胞をダルベッコ変性イーグル培地(DMEM)を用いて5%CO2の下、摂氏37度で75%の集密になるまで培養した。
2.培地を慎重に吸引し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄した。
3.細胞はトリプシンEDTA(200mL/L)を用いて5分間消化し、ペトリ皿から分離した。消化はDMEMを添加することにより停止した。
4.細胞は500gで5分間遠心分離し、エレクトロポレーションのため1μgのプラスミドと一緒に培地(ロンザ社)に再懸濁した。次に、細胞はAmaxa(登録)Nucleofector(登録商標)IIエレクトロポレータを用いてエレクトロポレーションを行い、新鮮なDMEMに再懸濁した。
5.細胞は5%CO2の下、摂氏37度で4時間インキュベートした。
6.溶液A:1.5mLのチューブ中で1μgのプラスミドを100μLのOpti−MEM(登録)と混合した。
7.溶液B:1.5mLのチューブ中で8μLのリポフェクタミン(登録)を混合し、室温で5分間インキュベートした。
8.溶液Aと溶液Bをピペットで取り慎重に混合した。インキュベーション時間は室温で30分である。
9.細胞培地を慎重に吸引し、細胞をOpti−MEM(登録)で2度洗浄した。細胞は5%CO2の下摂氏37度で、3mLのOpti−MEM(登録)と一緒にインキュベートする。
10.ステップ8からの溶液AおよびBの混合液を30分間インキュベートし、次にABをピペットでOpti−MEM(登録)に移し、慎重に混合した。
11.細胞は5%CO2の下摂氏37度で5時間インキュベートした。
12.5時間後、5mLのDMEMを添加した。
Claims (11)
- 配列番号:2を含む不活性形のグランザイムBまたはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形、およびタバコエッチ病ウイルスプロテアーゼ(配列番号:4または配列番号:5)またはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形を含んでなる、医薬品。
- 前記不活性形のグランザイムBは、グランザイムB前駆体(配列番号:3)またはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬品。
- 前記不活性形のグランザイムBは、配列番号:2またはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形を含む融合タンパク質であり、配列番号:2またはその機能的変異形は、タバコエッチ病ウイルスプロテアーゼ(配列番号:4または配列番号:5)またはその機能的変異形による開裂で得られることを特徴とする、請求項1に記載の医薬品。
- 配列番号:2を含む不活性形のグランザイムBまたはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形、およびタバコエッチ病ウイルスプロテアーゼまたはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形を含む医薬品であって、前記不活性形のグランザイムBは、配列番号:2またはそれをコード化する核酸またはそのいずれかの機能的変異形を含む融合タンパク質であり、配列番号:2またはその機能的変異形は、ENLYFQ(配列番号:6)またはENLYFQG(配列番号:7)においてタバコエッチ病ウイルスプロテアーゼによる開裂で得られる、または放出されることを特徴とする、前記医薬品。
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬品、および可能ならば賦形剤および付加剤も含んでなる、混合製剤。
- ヒトおよび動物の癌または腫瘍疾患の治療および/または予防に使用される、請求項5に記載の混合製剤。
- 遺伝子療法プロセスにより投与されることを特徴とする、請求項1〜6のいずれか一項に記載の混合製剤または医薬品。
- 前記遺伝子療法プロセスはビヒクルにより実行されることを特徴とする、請求項1〜7のいずれか一項に記載の混合製剤または医薬品。
- 前記ビヒクルはリポソーム、ナノパーティクルまたはマイクロパーティクル、ウイルスおよびリポプレックスの群から選択されることを特徴とする、請求項1〜8のいずれか一項に記載の混合製剤または医薬品。
- 前記ビヒクルは腫瘍マーカーを認識するリガンドを含んでなることを特徴とする、請求項1〜9のいずれか一項に記載の混合製剤または医薬品。
- 請求項1〜10のいずれか一項に記載の混合製剤または医薬品を導入するプロセスであって、配列番号:2をコード化する核酸またはその機能的変異形を含む不活性形のグランザイムBおよびタバコエッチ病ウイルスプロテアーゼをコード化する核酸またはその機能的変異形は、
i)少なくとも1つのビヒクル内で一緒にまたは別々に導入される、
ii)腫瘍細胞に導入され、そこで発現する、
iii)不活性形のグランザイムBを生産し、腫瘍細胞の細胞死を誘発する、
ことを特徴とする、前記プロセス。
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