JP2016510311A - 体重増加及びインスリン抵抗性を治療又は予防するためのビフィドバクテリウムアニマリスの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
25以上のボディマスインデックス(BMI;kg/m2)は過体重とみなされ、30以上のBMIは肥満と定義される。
肥満は、しばしば、インスリン抵抗性(すなわち、細胞がインスリンに対して適切に応答することがもはやできない状態)を伴い、代謝症候群を包含する主要な疾患、例えば高血圧、II型糖尿病、心血管疾患並びに肝臓疾患に至る。
過体重、肥満、糖尿病及び関連する代謝性疾患は、循環系及び組織における軽度の慢性炎症により特徴付けられる。
最近の研究により、消化管微生物叢は高脂肪食(HFD)誘導性の肥満(Leyら,2006;Turnbaughら,2006)及びインスリン抵抗性(Caniら,2008;Larsenら,2010)において誘引的役割を演じていることが示された。消化管微生物叢は、難消化性食物成分の消化において或る役割を演じ、宿主の脂肪貯蔵遺伝子を調節し、そして次いで宿主のエネルギー恒常性をモジュレートする(Backhedら 2004及び2007)。HFDにより崩壊した消化管微生物叢は腸透過性を増大させる。結果として、増大レベルの消化管細菌由来エンドトキシンが循環系に進入し、炎症を引き起こし、このことが肥満及びインスリン抵抗性を誘導し得る(Caniら,2008)。したがって、消化管微生物叢は、肥満及びインスリン抵抗性の予防及び治療の有力な標的となり得る(Jiaら,2008;Zhaoら,2010)。
ビフィドバクテリウム アニマリス(ビー.アニマリス)は、グラム陽性の嫌気性桿状菌であり、ヒトを含むほとんどの哺乳動物の大腸で見出すことができる。ビフィドバクテリウム アニマリス及びビフィドバクテリウム ラクティスは、以前には、2つの別個の種として記述されていた。現在では、共にビフィドバクテリウム アニマリスであり、それぞれ亜種アニマリス及びラクティスと考えられている。旧名ビフィドバクテリウム アニマリス及びビフィドバクテリウム ラクティスは共に、依然として製品ラベルに使用されている。なぜならば、この種は、頻繁に、プロバイオティクスとして使用されているからである。名称ビフィドバクテリウム ラクティス及びビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスは互換的に使用可能である。
したがって、本発明の1つの目的は、ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株、又は該CNCM I-2494株を含んでなり、対象者における食物誘因体重増加を減少させ、食物誘因インスリン抵抗性を改善するために使用する組成物である。
ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株又は該CNCM I-2494株を含んでなる組成物は、更に、炎症を緩和するために使用される。
この炎症緩和は、対象者の消化管におけるポルフィロモナス科菌の増強に関連付けられる。
炎症は、好ましくは、対象者の肝臓、精巣上体脂肪組織及び/又は空腸に局在する。
本明細書で使用する場合、「インスリン抵抗性を改善する」とは、対象者において上記のような所与の食物により誘導されるインスリン抵抗性のレベルを、ビー.アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株を消費していない対象者において該食物により誘導されるインスリン抵抗性のレベルと比較して、回復又は減少させることを意味する。
対象者におけるインスリン抵抗性を評価する試験は、当該分野において公知である(概説としては、Ferranniniら,1998を参照)。対象者におけるインスリン抵抗性のレベルは、当該分野において公知の任意のインスリン抵抗性試験(例えば、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価;HOM-IR)を用いて測定することができる。
炎症の緩和、特に対象者の肝臓、精巣上体脂肪組織及び/又は空腸における炎症の緩和の測定は、TNF-a、CD11c、MCP-1、アジポネクチン及びレプチンのmRNA発現を測定することにより行うことができる。1つの方法が下記の実施例に記載される。
本発明はまた、ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株、又は該株を含み、対象者において、上記のように、食物誘因体重増加及び食物誘因インスリン抵抗性に起因する病状の治療、予防又は緩和に使用する組成物を包含する。
食物誘因体重増加及び食物誘因インスリン抵抗性に由来する病状の例は、過体重、肥満及び関連する疾患(例えば、2型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)、高血圧)である。
本発明の1つの主題はまた、ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株の、栄養組成物における、上記のように、対象者において食物誘因体重増加を減少させ、食物誘因インスリン抵抗性を改善し、状況に応じて炎症を緩和する化合物としての使用である。
本発明の組成物において、この菌株は、生存していても死んでいてもよい菌全体の形態で使用することができる。或いは、この株は、細菌溶解物の形態で使用することができる。好ましくは、この菌株は生存中であり生存可能な細胞として存在する。
CNCM I-2494株が生菌の形態であるとき、組成物は、乾燥重量1gあたり、代表的には105〜1013コロニー形成単位(cfu)、好ましくは少なくとも106cfu、より好ましくは少なくとも107cfu、更により好ましくは少なくとも108cfu、最も好ましくは少なくとも109cfuを含んでなってもよい。これは、液体組成物の場合、一般には104〜1012コロニー形成単位(cfu)、好ましくは少なくとも105cfu、より好ましくは少なくとも106cfu、更により好ましくは少なくとも107cfu、最も好ましくは少なくとも109cfu/mlに相当する。
CNCM I-2494株をヨーグルト発酵体との組合せで使用するとき、組成物はまた、有利には、少なくとも107、好ましくは2×108〜1×109細胞/mlのエス.サーモフィラス及び少なくとも5×105、好ましくは4×106〜2×107細胞/mlのエル.ブルガリカスを含んでなる。
本発明に従う組成物には、食品、補助食品及び機能性食品が含まれる。
「補助食品」とは、食料品に通常使用される化合物から作られ、錠剤、粉体、カプセル、頓服水剤その他の通常は食物と関係付けられない任意の形態であり、健康に有益な効果を有する製品をいう。
「機能性食品」は、健康に有益な効果を有する食物である。特に、補助食品及び機能性食品は、疾患、例えば慢性疾患に対して、生理学的効果−保護的又は治療的効果−を有することがある。
本発明の組成物は、乳製品であることができ、好ましくは発酵乳製品であることができる。発酵品は、液体の形態又は発酵液の乾燥により得られる乾燥粉体の形態であることができる。乳製品の例としては、固化形態、撹拌形態若しくは飲用形態の発酵乳及び/又は発酵ホエー、チーズ及びヨーグルトが挙げられる。
発酵品はまた、発酵野菜、例えば固化形態、撹拌形態又は飲用形態の発酵したダイズ、穀類及び/又は果実であることができる。
1つの好適な実施形態では、発酵品は生鮮品である。激しい熱処理工程を経ていない生鮮品は、存在する菌株が生存形態であるという利点を有する。
CNCM I-2494株の一日投与量は、好ましくは少なくとも2×103、有利には少なくとも2×108、より有利には少なくとも2×1010CFUである。この量は、高脂肪食の間に1日1以上投与することができる。最適効果を得るため、CNCM I-2494株は、好ましくは、高脂肪食の間に1日2回投与する。
本発明の1つの主題は、対象者において、上記のように、食物誘因体重増加を減少させ、食物誘因インスリン抵抗性を改善し、状況に応じて炎症を緩和する製剤、好ましくは上記のような栄養製剤として使用するビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株でもある。
治療有効量の決定は、本明細書で提供した詳細な開示を考慮すれば特に、当業者に十分に理解される。
用語「投与」は、「経口投与」、すなわち対象者が本発明に従う菌株若しくは該菌株を含んでなる組成物を経口摂取することを意味するか、又は「直接投与」、すなわち本発明に従う菌株若しくは該菌株を含んでなる組成物をインサイチュに、特に結腸鏡検査により、若しくは坐剤を介して直腸に、直接投与することを意味するものとする。
本発明に従う菌株を含んでなる組成物の経口投与が好ましい。組成物は、ゼラチンカプセル、カプセル、錠剤、粉剤、顆粒若しくは経口溶液又は坐剤の形態であってもよい。
図1:4群:NC(通常固形飼料)、HFD(高脂肪食)、HFD+CNCM I-2494、HFD+B.ラクティスB420についての体重増加(A)、空腹時血中グルコース(B)、空腹時インスリン(C)、HOMA-IR(D)、OGTT(E)及びOGTTの曲線下面積(AUC)(F)。データは平均±S.E.Mとして示す。**p<0.01、*p<0.05(対HFD群)、##p<0.01、#p<0.05(対NC群)(SPSSにおける一元ANOVAに続くチューキーのポストホック(post hoc)検定による)。HOMA-IRは、次式に従って算出した:空腹時血中グルコース(mmol/L)×空腹時インスリン(mU/L)/22.5。
図2:各週におけるNC群、HFD群、HFD+CNCM I-2494群及びHFD+ビー.ラクティスB420群の摂食量。データは、2ケージのマウスの平均として示す。統計分析は行わなかった。
図3:動物試験中の各月におけるNC群、HFD群、HFD+CNCM I-2494群及びHFD+ビー.ラクティスB420群の累積摂食量。データは、2ケージのマウスの平均として示す。統計分析は行わなかった。
図4:NC群、HFD群、HFD+CNCM I-2494群及びHFD+ビー.ラクティスB420群の12週間累積摂食量。データは、2ケージのマウスの平均として示す。統計分析は行わなかった。
材料及び方法
動物処置
C57BL/6Jマウス(雄性、12週齢)を下記の異なる処置を施す3群に分けた(8マウス/群):
A群:高脂肪食(34.9%脂肪含有、5.24kcal/g、Research Diets, Inc.[New Brunswick, NJ]社製)(HFD);
B群:高脂肪食+プロバイオティクス株ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株(108CFU/マウス/日)(HFD+CNCM I-2494);
C群:高脂肪食+(比較株としての)プロバイオティクス株ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスB420(Danisco)(108CFU/マウス/日)(HFD+ビー.ラクティスB420)(この株は、以前に、高脂肪食に関連付けられる代謝に対する有害効果を低減させることが報告された(AMARら,2011,前出);
D群:通常固形飼料(4.3%脂肪含有、3.85kcal/g、Research Diets, Inc.[New Brunswick, NJ]社製)(NC)。
動物の処置を12週間継続し、その間、各マウスの体重及びケージごとの摂食量を週に2回測定した。月に1回、代謝ケージを用いて新鮮な糞便及び尿サンプルを採集し、後の分析のために即座に−80℃で保存した。
プロバイオティクス投与期間の2週め、6週め及び11週めでのマウス糞便中のプロバイオティクス株の量を逆転写(RT)-qPCRにより定量した。その結果、プロバイオティクス株は腸で生存し得ることが確証された。
試験の終時に、5時間の絶食後、眼窩静脈叢から採血し、15分間4℃で3000rpmの遠心分離により血清を単離した。全ての動物を頸椎脱臼により犠牲にした。犠牲後、精巣上体の脂肪体、肝臓及び空腸を摘出し、秤量し、直ぐにRNALater(Ambion)中で維持した。
動物を犠牲にする前に経口グルコース負荷試験(OGTT)を行った。5時間の絶食後、2.0g/kg体重のグルコースをマウスに経口投与した。尾から血液サンプルを採取し、グルコース投与の前並びに15、30、60及び120分後の血中グルコースレベルをACCU-Checkグルコースメーター(Roche Diagnostics, Canada)で測定した。
グルコース投与前の血中グルコースレベルを空腹時血中グルコース(FBG)レベルとみなす。
空腹時インスリン(FINS)、リポ多糖結合性タンパク質(LBP)及びアジポネクチンのレベルは、ELISAアッセイにより測定した(それぞれ、Mercodia, Sweden;Cell Sciences, USA及びR&D, USA)。
HOMA-IRは次式に従って算出した:空腹時血中グルコース(mmol/L)×空腹時インスリン(mU/L)/22.5。
血清リポ多糖結合性タンパク質(LBP)(血中のエンドトキシン量のマーカー)は、TLR4媒介免疫応答における中心的メディエータと考えられる。アジポネクチンは、抗炎症及び抗糖尿病ホルモンである。
炎症誘発性サイトカインTNF-αは炎症において中心的役割を演じ、インスリンレセプター基質(IRS)-1においてSer307のリン酸化を誘導することにより肥満及び2型糖尿病にも関与する。脂肪の炎症応答は、他の組織(筋肉及び肝臓)における炎症及び空腹時インスリンレベルの増加に先立って増大する。脂肪組織中のマクロファージは、病的肥満及びインスリン抵抗性において積極的役割を演じる。単球走化性タンパク質(MCP)-1は、マクロファージにより分泌され、これにより、追加のマクロファージが動員されて脂肪組織において大量のTNF-αが分泌され、CD11cが発現され、次いで肥満及びインスリン抵抗性が引き起こされる。CD11c+細胞涸渇は、インスリン感受性の迅速な正常化を生じる。アジポネクチンはマウスにおいてケモカイン産生及びその後の炎症応答(マクロファージの浸潤及び炎症誘発性サイトカインの放出を含む)を阻害し得ると報告されている。
リアルタイムPCRのプライマー配列は次のとおりであった:
GAPDH: F:GTGTTCCTACCCCCAATGTGT (配列番号1)
R:ATTGTCATACCAGGAAATGAGCTT (配列番号2)
TNF-a: F:ACGGCATGGATCTCAAAGAC (配列番号3)
R:AGATAGCAAATCGGCTGACG (配列番号4)
CD11c: F:CTGGATAGCCTTTCTTCTGCTG (配列番号5)
R:GCACACTGTGTCCGAACTC (配列番号6)
MCP-1: F:TTAAAAACCTGGATCGGAACCAA (配列番号7)
R:GCATTAGCTTCAGATTTACGGGT (配列番号8)
アジポネクチン: F:AGGTTGGATGGCAGGC (配列番号9)
R:GTCTCACCCTTAGGACCAAGAA (配列番号10)
レプチン: F:CCTGTGGCTTTGGTCCTATCTG (配列番号11)
R:AGGCAAGCTGGTGAGGATCTG (配列番号12)
ゲノムDNAを糞便サンプルからビーズビーティング抽出及びInviMag Stool DNAキットにより抽出した。DNAの量は、Fluorescent and Radioisotope Science Imaging Systems FLA-5100 (Fujifilm, Tokyo, Japan)により測定した。DNAの完全性は0.8%(w/v)アガロースゲル電気泳動により検証した。
各DNAサンプルから16SリボソームRNA(rRNA)遺伝子のV3領域を、サンプル独特の8塩基バーコードを有する次の細菌性ユニバーサルプライマー:
F:5'-NNNNNNNNCCTACGGGAGGCAGCAG-3' (配列番号13)、及び
R:5'-NNNNNNNNATTACCGCGGCTGCT-3' (配列番号14)
を用いて増幅した。PCR増幅、PCRアンプリコンの454パイロシークエンシング及びデータの質の制御を以前に記載されたとおりに行った(Zhangら,2010)。
HFD給餌はマウスにおいて肥満及びインスリン抵抗性を誘導した:NC給餌マウスと比較して、HFD群は、より多い体重増加(図1A)、空腹時血中グルコース(FBG)レベル(図1B)、空腹時インスリン(FINS)レベル(図1C)及びインスリン抵抗性の恒常性評価(HOMA-IR)指数(図1D)の上昇、グルコース耐性の減少(図1E及び1F)を示した。HFD給餌マウスへのプロバイオティクス株ビー.ラクティスCNCM I-2494又はビー.ラクティスB420の補充により、体重増加は有意に減少した(図1A)。
HFD+プロバイオティクス群とHFD群との間に空腹時血中グルコース(FBG)レベル及び空腹時インスリン(FINS)レベルに有意差はなかったが、プロバイオティクス株ビー.ラクティスCNCM I-2494及びビー.ラクティスB420は共に、HOMA-IR指数を低下させた(図1D)。プロバイオティクス株ビー.ラクティスCNCM I-2494及びビー.ラクティスB420は共に、グルコース不耐性を有意に減少させた(図1E及び1F)。このことは、両プロバイオティクス株がインスリン抵抗性を改善し得ることを示す。
HFD給餌マウスは、NC群より、体重に関して補正済みの血清LBPレベルが有意に上昇し、体重に関して補正済みの血清アジポネクチン濃度が有意に低下していた。両プロバイオティクス群の血清LBPレベルは、HFD群のレベルより有意には低くなかったが、HFD+CNCM I-2494群は、HFD+ビー.ラクティス 420に匹敵して、最低のLBPレベルを有していた。更に、両プロバイオティクス群とNC群との間に有意差はなく、両プロバイオティクス株が全身抗原量を軽減させる傾向にあったことが示される。このことは、プロバイオティクス株ビー.ラクティスCNCM I-2494及びビー.ラクティスB420が血清LBPレベルの減少を通じてインスリン抵抗性を改善する可能性を示す。両プロバイオティクス群の体重について補正済みの血清アジポネクチンはいずれも、HFD群と比較して上昇していたが、その差は統計学的有意性に達しなかった。
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Claims (12)
- 対象者における食物誘因体重増加を減少させ、食物誘因インスリン抵抗性を改善するために使用するビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 前記体重増加及びインスリン抵抗性が高脂肪食により誘導されることを特徴とする、請求項1に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 前記使用が対象者における食物誘因体重増加及び食物誘因インスリン抵抗性に起因する病状の治療、予防又は緩和のためであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 前記病状が過体重、肥満及び肥満関連疾患からなる群より選択されることを特徴とする、請求項3に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 経口投与可能な組成物に含まれていることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 前記組成物が食品又は補助食品であることを特徴とする、請求項5に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 前記組成物が発酵乳製品であることを特徴とする、請求項5又は6に記載のビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株。
- 栄養組成物における、対象者の食物誘因体重増加を減少させ、食物誘因インスリン抵抗性を改善するための化合物としての、ビフィドバクテリウム アニマリスsubsp.ラクティスCNCM I-2494株の使用。
- 前記体重増加及びインスリン抵抗性が高脂肪食により誘導されることを特徴とする、請求項8に記載の使用。
- 前記栄養組成物が経口投与可能な組成物であることを特徴とする、請求項8又は9に記載の使用。
- 前記組成物が食品又は補助食品であることを特徴とする、請求項10に記載の使用。
- 前記組成物が発酵乳製品であることを特徴とする、請求項10又は11に記載の使用。
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