TW201705969A - 新穎馬利乳酸桿菌ａｐｓ１及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種新穎馬利乳酸桿菌APS1。此菌株可用於製備預防或治療代謝症候群之組成物。本發明亦關於一種馬利乳酸桿菌用於製備預防或治療肥胖、糖尿病或其併發症之組成物之用途。
Description
本發明係關於一種馬利乳酸桿菌(Lactobacillus mali)，特別是關於一種用於製備預防或治療肥胖、糖尿病或其併發症等代謝症候群之組成物之馬利乳酸桿菌APS1。
由於生活習慣的改變，肥胖(obesity)已被列為最新的流行病(Bleich et al.,2008)，其發病率在全球不斷的攀升當中，根據世界衛生組織的估計，至2025年肥胖人口數將達到六百萬人(Serino et al.,2009)。肥胖的定義為體內累積過多的脂肪含量而造成脂肪細胞的膨脹擴大，主要是由於攝取過多營養分過高的飲食而造成體重增加，並且使代謝產生異常。這些肥胖人口為隱藏複雜代謝綜合症狀之高危險群，其中混雜的病理情況包括胰島素阻抗(insulin resistance,IR)、葡萄糖耐受性改變、脂肪肝、血脂異常，並與多種代謝疾病相關，如第二型糖尿病及心血管疾病。
根據衛福部統計，糖尿病為我國十大死因第四位，其中95%糖尿病患者，皆屬於非遺傳性之第二型糖尿病(Ministry of Health and Welfare,Executive Yuan,2012)。除
對於葡萄糖的代謝能力降低而造成過高的血糖濃度之外，嚴重糖尿病患者將產生視網膜病變、腎臟病變及神經與循環系統等併發症而使死亡率大幅提升。然而，目前針對第二型糖尿病並無有效的藥物治療，其治療方法仍以飲食控制與提高運動量做為建議。
另一方面，有愈來愈多的證據支持炎症(inflammation)在代謝性疾病的發展上扮演關鍵角色(Hotamisligil,2006)。在長期超負荷營養狀態下，特別是在內臟脂肪所產生之慢性的、低度的發炎，巨噬細胞浸潤產生大量的促炎細胞激素與趨化素(chemokines)，如瘦體素(leptin)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、巨噬細胞趨化蛋白-1(macrophage chemoattractant protein-1,MCP-1)及介白素-6(interleukin-6,IL-6)，這些產物與肥胖個體的脂肪組織中固有的脂肪細胞改變了脂肪組織功能，損害三酸甘油酯的儲存與游離脂肪酸的循環，使肥胖個體產生病理失調，因而發生胰島素阻抗(Fantuzzi,2005；Sesti,2006)。
近年來，許多研究發現腸道微生物菌相分布與肥胖有顯著相關性(Backhed et al.,2007)。健康的個體與肥胖/第二型糖尿病的患者間腸道菌相組成有很大的差異，可能是造成這些代謝疾病的重要因子(Cani et al.,2009；Caesar et al.,2010；Musso et al.,2010；Delznne and Cani,2011；Frazier et al.,2011；Greiner and Bäckhd,2011；Cani et al.,2012；Tremaroli and Bäckhd,2012)。
腸道微生物代謝的營養主要來自宿主飲食，兩者之間
的交互作用可產生能量，並刺激免疫系統及內分泌(Delznne and Cani,2011；Tremaroli and Bäckhd,2012)。腸道菌相中，格蘭氏陽性/陰性菌比例與宿主能量代謝、血中內毒素含量與調節發炎反應之調控息息相關，雖然機制尚未明瞭，但同時與宿主基因表現及生活型態三者交互影響下，產生如肥胖與糖尿病等飲食失調之代謝症狀(Cani et al.,2007；Lye et al.,2009)。
因此，益生菌(probiotics)應用於代謝症狀改善上之研究逐漸嶄露頭角。常見的益生菌種皆屬格蘭氏陽性菌，如乳酸桿菌(Lactobacillus sp.)及雙叉乳桿菌(Bifidobacterium sp.)，其可增進宿主健康，包括抑制病原菌生長、促進腸道菌相平衡、降低乳糖不耐與食物過敏症狀(McFarland et al.,2000；Andersson et al.,2001；Salmincn et al.,2001)。
回顧過去文獻，Matsuzaki et al.(1997)使用乾酪乳酸桿菌(Lactobacillus casei)之活菌與死菌口服給予胰島素阻抗模式KK-Ay小鼠，發現在小鼠八至十周齡時可顯著降低其血糖含量，且在相同飼糧下體重也有下降趨勢。關於以高脂飲食(high-fat-diet,HF)誘導小鼠產生糖尿病症狀之試驗，Cani et al.(2007)利用雙叉乳桿菌屬混合菌株添加於高脂飲食餵飼小鼠，發現比起控制組可顯著改善糖耐受性，以及降低內臟脂肪組織的重量。Yadav et al.(2007)利用含有嗜酸乳桿菌(Lactobacillus acidophilus)及乾酪乳酸桿菌之活菌之印度傳統發酵製品，餵飼經高糖飲食誘導產生高血糖之小鼠，比起控制組顯著降低糖耐受性、血糖濃度、血
總膽固醇、三酸甘油酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白及揮發性脂肪酸之含量，因而推測含有嗜酸乳桿菌及乾酪乳酸桿菌之活菌之發酵製品可減緩肥胖所誘導的第二型糖尿病之發展。
由此可見，益生菌之免疫調節能力、降低血膽固醇、抗高血壓、改善飲食失調及糖尿病的能力已進一步應用在代謝疾病的預防與臨床治療(Lye et al.,2009)。
本發明發現馬利乳酸桿菌(Lactobacillus mali，本文中有時簡稱為Lb.mali APS1)具有改善代謝症候群的能力，可用以預防或治療肥胖、糖尿病等代謝疾病。
本發明提供一種經單離的馬利乳酸桿菌APS1，其係於2015年3月17日寄存於食品工業發展研究所之生物資源保存及研究中心，寄存編號為BCRC 910674。
於本發明之一態樣中，亦提供一種組成物，其包括經單離的馬利乳酸桿菌APS1及其載劑，該經單離的馬利乳酸桿菌APS1係寄存於食品工業發展研究所之生物資源保存及研究中心，寄存編號為BCRC 910674。
根據本發明之一具體實施例，該組成物係醫藥組成物、食品補充劑或食品。根據本發明之一具體實施例，該組成物係口服劑型。較佳地，該口服劑型係選自下列所組成群組之其中一者：溶液、懸浮液、乳劑、粉末、錠劑、九劑、糖漿、口含錠、片劑、口嚼膠、膠囊及其組合。
根據本發明之一具體實施例，該組成物進一步包括選
自由下列所組成群組之菌株：乳酸桿菌屬物種(Lactobacillus sp.)、雙叉乳桿菌屬物種(Bifidobacterium sp.)、鏈球菌屬物種(Streptococcus sp.)、酵母菌、腸球菌屬物種(Enterococcus sp.)、桿菌屬物種(Bacillus sp.)及其組合。
根據本發明之一具體實施例，該組成物中包括之載劑係選自下列所組成群組可食性材料之其中一者：水、牛乳、乳清、發酵乳、優格、乳粉、乳酪、果汁、蔬菜汁、豆奶、豆漿、發酵豆奶、運動飲料、甜點、糖果、中藥材、動物飼料、玉米澱粉、小麥澱粉、木薯澱粉、麥芽胡精(maltodextrin)及其組合。
於本發明之又一態樣中，係提供一種馬利乳酸桿菌用於製備預防或治療代謝性疾病之組成物的用途。根據本發明之一具體實施例，該馬利乳酸桿菌為經單離的馬利乳酸桿菌APS1，其係寄存於食品工業發展研究所之生物資源保存及研究中心，寄存編號為BCRC 910674。
根據一具體實施例，該代謝性疾病係選自由下列所組成群組之其中一者：肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、高血脂症、高血糖症、脂肪肝、高尿酸血症、高血壓及其組合。
於本發明之一較佳具體實施例中，該代謝性疾病係肥胖。根據本發明之一具體實施例，以馬利乳酸桿菌所製備之該組成物係用以減少體重及/或抑制體重增加。根據一具體實施例，該肥胖係由於體脂肪生成或內臟脂肪含量增加導致。
於本發明之另一較佳具體實施例中，該代謝性疾病係
糖尿病或糖尿病併發症。根據本發明之一具體實施例，該糖尿病係由選自下列所組成之群組的因素造成：胰島素阻抗、葡萄糖耐受性異常、高血糖、高三酸甘油脂、高總膽固醇、高LDL/HDL比值、低GLP-1濃度及其組合。根據一具體實施例，該糖尿病為第二型糖尿病，而該糖尿病併發症係選自由下列所組成群組之其中一者：視網膜病變、腎臟病變、神經系統病變、循環系統病變及其組合。
根據本發明之一具體實施例，以馬利乳酸桿菌所製備之該組成物係用以降低一或多個選自由下列所組成之群組者之量：葡萄糖、總膽固醇及其組合。根據本發明之另一具體實施例，該組成物係用以增加GLP-1之量。
第1圖顯示馬利乳酸桿菌APS1與馬利乳酸桿菌KCTC 3596之基因體DNA序列差異，上方為馬利乳酸桿菌APS1之基因體DNA序列；下方為馬利乳酸桿菌KCTC 3596之基因體DNA序列。
第2A(a)至2E圖顯示Lb.mali APS1對於高脂飼糧引起的體重增加之影響。第2A(a)及2A(b)圖顯示每周小鼠之體重變化及經8周處理後之小鼠體重增加情形；第2B(a)及2B(b)圖顯示每周小鼠之採食量變化及8周內之總採食量；第2C圖為具代表性之微米級電腦斷層掃描圖，顯示經8周處理後之小鼠體脂肪累積情形；第2D圖顯示經電腦斷層測量後小鼠全身之體脂肪比例及第2E圖顯示肝臟重量。CT：控制組，餵食正常飼糧(含10%脂肪)；HF：高
脂飼糧組，餵食高脂飼糧(含60%脂肪)；M1：餵食高脂飼糧及108CFU之Lb.kefiranofaciens M1；APS1：餵食高脂飼糧及108CFU之Lb.mali APS1。數據係以平均標準差表示。*P<0.01，與控制組比較；#P<0.05，與高脂飼糧組比較。
第3A至3H圖顯示Lb.mali APS1對於高脂飼糧餵飼之小鼠其葡萄糖耐受性、代謝荷爾蒙及胰島素阻抗之影響。第3A及3B圖分別顯示小鼠於第4周時之血糖濃度變化及血液葡萄糖曲線下面積(AUG葡萄糖)；第3C及3D圖分別顯示小鼠於第8周時之血糖濃度變化及血液葡萄糖曲線下面積(AUG葡萄糖)；第3E至3G圖分別顯示血液中葡萄糖、GLP-1及胰島素之濃度；第3H圖顯示穩態模式胰島素阻抗指數(HOMA-IR)。CT：控制組，餵食正常飼糧(含10%脂肪)；HF：高脂飼糧組，餵食高脂飼糧(含60%脂肪)；M1：餵食高脂飼糧及108CFU之Lb.kefiranofaciens M1；APS1：餵食高脂飼糧及108CFU之Lb.mali APS1。數據係以平均標準差表示。*P<0.05，與控制組比較。
第4A至4D圖顯示餵飼小鼠高脂飼糧八周後，開始恢復正常飼糧，並餵飼Lb.mali APS1四周，對於相同飲食條件下的肥胖個體減重之影響。第4A圖顯示每周小鼠之平均採食量；第4B圖顯示經1個月處理後之小鼠體重減少之情形；第4C及4D圖分別顯示小鼠之體脂肪重及肝臟重量。正常小鼠：負控制組，餵食正常飼糧(含10%脂肪)；肥胖小鼠：正控制組，餵食高脂飼糧8周後餵食正常飼糧；
肥胖小鼠+APS1：益生菌處理組，餵飼高脂飼糧8周後餵食正常飼糧及108之Lb.mali APS1菌株。
以下係提供利用本發明之實施例以舉例說明本發明之優點與技術特徵，然本實施例並非用以限定本發明，任何熟悉此技藝者，在不脫離本發明之精神和範圍內，當可作各種之更動與潤飾，因此，本發明之保護範圍，當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
本發明係關於馬利乳酸桿菌之用途，其係用於製備治療或預防肥胖、糖尿病、或其併發症等代謝症候群之組成物。
如本文所使用者之「胰島素阻抗」係指為目標組織對胰島素的敏感性降低的病理情況。胰島素阻抗會導致葡萄糖運輸降低及肝醣生成減少。在由於高負荷量營養濃度的攝取而營造出體內慢性高血糖的環境下，可直接誘導胰島素阻抗的產生，其機制為減少細胞內受體的數量及降低胰島素的親和力，因此改變了細胞膜因子的特性，使胰島素受體不易進行磷酸化，進而影響胰島素受體對於血糖平衡的訊息傳遞，而這種缺陷反映在目標組織對葡萄糖代謝異常上(Bloomgarden,1998)。與肥胖相關的胰島素阻抗是引導第二型糖尿病發展的主要核心，肥胖者因目標組織對葡萄糖的代謝降低，使得血糖無法回復正常狀態，而長期血糖過高使胰臟β細胞凋亡而產生功能障礙，體內游離脂肪酸值的升高抑制了肌肉中葡萄糖的氧化與吸收利用，使個體
降血糖機制失調而產生胰島素阻抗。此外，胰島素阻抗亦可能誘發高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化與心血管疾病的發生，故胰島素阻抗同時也是許多臨床疾病的共同特徵，包括葡萄糖耐受性異常、肥胖、血脂異常與高血壓累聚所謂之代謝症候群(Sesti,2006)。
如本文所使用之「類升糖素胜肽-1(GLP-1)」係指一種增泌素(Incretin)類荷爾蒙，由腸胃道的L細胞經食物刺激後所分泌，具有促使胰島素在胰臟β細胞中合成及表現的促胰島素功能，可促進血糖代謝維持平衡。
如本文所使用之「代謝性疾病」包括肥胖、糖尿病、高血脂症(如高血三酸甘油酯及高血膽固醇)、高血糖症、脂肪肝、心血管疾病、高尿酸血症、胰島素阻抗高血壓等。
如本文所使用之「口服糖耐受測試」係指世界衛生組織建議之糖尿病診斷標準，可偵測出第二型糖尿病的潛伏期階段(Shulman,2000)，血糖正常或偏高者接受口服葡萄糖耐受測試後，若有胰島素不正常升高之現象，可視為胰島素敏感降低及胰臟β細胞功能不良的證據。
如本文所使用之「治療」不一定意謂治癒疾病或病症，亦可將與病症或疾病相關之症狀之減輕描述為治療。此外，亦可將使病症或疾病之進展減緩描述為治療。
如本文所使用之「有效量」表示為達成特定用途所需要之物質之量。因此，有效量可視特定用途而變化。用於本發明之馬利乳酸桿菌之有效量可由多種相關因子決定，包括所欲治療的疾病類型、投予途徑、患者年齡、性別、
體重及罹病嚴重程度。
此外，包含用於本發明之馬利乳酸桿菌之組成物可進一步包括醫藥上可接受之載劑。以口服劑型而言，醫藥上可接受之載劑可包括黏結劑、潤滑劑、崩解劑、賦形劑、助溶劑、分散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑及香料。此等醫藥上可接受之載劑之實例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、澱粉、亞拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、水、甲基羥基苯甲酸酯、丙基羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。
以下係藉由特定之具體實施例進一步說明本發明之特點之功效，但非用於限制本發明之範疇。
馬利乳酸桿菌(Lactobacillus mali,Lb.mali)APS1菌株係由國立臺灣大學動物產品實驗室自發酵食品中分離出。菌株培養過程為：使用黑糖粉以5%(w/v)的比例配製成黑糖液，與全脂牛乳和全脂羊乳均經過121℃、15分鐘之滅菌程序後，接種5%(w/w)的糖液克弗爾粒(kefir grain)，於20℃恆溫培養箱進行發酵。隨後，取10g活化完成之糖液克弗爾粒，以無菌水清洗後置於滅菌鐵胃袋中，加入90g已滅菌之0.85%氯化鈉溶液，利用鐵胃均質機以中速
(normal speed)均質2分鐘，取1mL均質液進行系列稀釋與培養。
微生物單一菌落之分離步驟為從上述所得之培養基中，挑選菌落數介於30~100之培養基，挑起所有的單一菌落置於適合之培養液活化後，分裝於1.5mL微量離心管中，作為後續菌種鑑定之用。
以普遍性引子8f及1512r增幅乳酸桿菌之16S rDNA全長基因片段，將所得的產物進行定序分析，使用8f、536f及1512r作為全長三段式定序之引子組(如表1所示)，經分離之馬利乳酸桿菌16s rDNA定序結果為SEQ ID NO.1。將定序所得之結果使用Basic Local Alignment Search Tool(BLAST,http：//blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)功能於Genbank比對菌株之身分。比對結果如表2所示。
進一步比對所分離之馬利乳酸桿菌APS1及馬利乳酸桿菌LA214之序列，發現馬利乳酸桿菌APS1之16s rDNA全長為1498個核苷酸，馬利乳酸桿菌LA214則僅有1429個核苷酸(對應至馬利乳酸桿菌APS1之16s rDNA中第38至1466個核苷酸之片段)。因此確認本發明所分離之馬利乳酸桿菌APS1為一種新穎的馬利乳酸桿菌。
經過鑑定確認其所屬菌種後，馬利乳酸桿菌APS1於2015年3月17日寄存於食品工業發展研究所之生物資源保存及研究中心，並由寄存單位給予寄存編號為BCRC 910674。此生物材料已經存活試驗測試並通過該試驗。
馬利乳酸桿菌APS1之基因體DNA係利用PrestoTM Mini gDNA Bacteria Kit(Geneaid Biotech.Ltd.)並依據其使用說明來萃取。所萃取之DNA樣品的光密度(optical density,OD)260/280值介於1.8至2.0之間，且其藉由Qubit versus NanoDrop所測得之數量比(quantity ratio)大於0.7，顯示該DNA樣品可用於後續的染色體定序流程。
接著，將10μg之總DNA以Misonix 3000超音波振盪器振盪成400至500bp的大小(DNA之尺寸係藉由bioanalyzer DNA 1000 chip(Agilent Technologies)測定)。將1μg經振盪之DNA進行末端修復(end-repair)、A-拖尾(A-tail)及轉接器接合(adaptor-ligate)，然後進行Illumina's TruSeq DNA製備程序，以建立序列資料庫。
將所得之DNA序列進行過濾以獲得適當的讀取物(reads)。根據該等讀取物之質量分數，使用Trimmomatic對該等讀取物進行修整或移除，再藉由Velvet將經清理及修整之核讀取物(nuclear reads)重新(de novo)組裝，並以透過自我訓練(self-training)來操作馬利乳酸桿菌之GeneMark模式創造MAKER 2.00版之基因體註解(Genome annotation)。接著，使用BLASTP將所得之預測結果與NCBI之非冗餘(non-redundant,nr)數據庫比對。
第1圖顯示馬利乳酸桿菌APS1與已知菌株(馬利乳酸桿菌KCTC 3596=DSM 20444)的比對結果，顯示兩者之差異與相同之處。於第1圖中，上方為馬利乳酸桿菌APS1
之基因體DNA序列；下方為馬利乳酸桿菌KCTC 3596之基因體DNA序列。比對結果顯示，馬利乳酸桿菌APS1與馬利乳酸桿菌KCTC 3596之基因體DNA序列之相似度為54.54%。
以API鑑定經分離之馬利乳酸桿菌APS1對各種不同碳水化合物基質的之碳源利用情形，分析結果如表3所示。
取1mL馬利乳酸桿菌APS1菌液進行系列稀釋，使用Lactobacilli deMan，Rogosa and Sharp(MRS)培養基(Lactobacilli MRS agar,Merck)進行培養，經37℃培養48小時後，選取菌落數量介於30-300顆之間的組別，並挑起培養基表面上之單一菌落置於MRS培養液中活化，分裝於1.5mL離心管，作為後續試驗之用。Lb.mali APS1菌株
冷凍小管使用MRS培養液(Difco Laboratories,Detroit,MI)，於37℃活化後，將對數生長期之菌株以離心方式回收菌體，並重新懸浮於磷酸鹽緩衝液(phosphate buffer solution,PBS)(Hyclone,South Logan,UT)並調整菌數為108CFU/mL。
將40隻七周齡C57BL/6jNarl品系雌性小鼠(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd,Taipei,Taiwan)飼養於鋪有墊料(Beta Chip®heat treated hardwood laboratory bedding,Northeastern Products Corp.,Warrensburg,NY,USA)之飼育籠內，每隻獨立飼養，給予充足的標準飼糧及飲用水；動物房設有自動控制光照循環週期，12小時光照、12小時黑暗，並維持溫度在22~25℃、溼度40%~60%，且開啟通風扇維持空氣流通。
小鼠於馴養一周後以高脂飼糧進行肥胖誘導，主要參考Neyrink et al.(2012)進行。將小鼠分成4組(每組10隻)：控制組(CT)餵食控制組精製飼糧(D12450B；research diets,Inc.,New Brunswick,NJ,USA)，內含10%脂肪；高脂飼糧組(HF)餵食高脂飼糧，並每日口服給予PBS溶液；另外兩組為益生菌處理組：益生菌對照組(M1組)及馬利乳酸桿菌組(APS1組)，分別餵食高脂飼糧，並每日口服給予馬乳酒乳酸桿菌(Lb.kefiranofaciens)M1 108CFU及Lb.mali APS1 108CFU。持續進行八周，每周針對體重及採食量進行紀錄
觀察。
高脂飼糧成分包含60%脂肪、20%碳水化合物及20%蛋白質[kcal/100g](D12492；Research Diets,Inc.,New Brunswick,NJ,USA)。高脂飲食飼糧在採食量上低於正常配方，此飼糧配方可在短時間誘導小鼠體重上升，可有效縮短代謝試驗之動物飼養期程。經過精製之成分，可減少因高脂成分所導致其他營養分產生稀釋效果。
如第2A(a)及2A(b)圖所示，經8周餵食高脂飼糧之小鼠，其體重以每周增加10至15%持續上升，而餵食Lb.mali APS1之處理組可顯著減緩體重增加的現象產生。
在顯著的體重差異變化下，此試驗同時針對採食量進行監控。每周測定小鼠採食量，如第2B(a)及2B(b)圖所示，發現餵食高脂飼糧之三組處理組(HF組、M1組及APS1組)之間，小鼠採食量無顯著差異，因此可排除小鼠體重的差異來自於採食量的多寡。
為了解造成體重差異是否源於體組成之變化，將以實施例5中所述之方式餵食8周後之小鼠，利用Minispec LF50 TD-NMR(Time-Domain Nuclear Magnetic Resonance analyzer,Bruker Madison,USA)核磁共振技術進行體組成分析，包括
體脂肪、體瘦肉及體液比例。另以SkyScan1176 Micro-CT System(Micro Photonics Inc.,Allentown,PA,USA)進行微米級電腦斷層掃描(micro-computed tomography)活體影像顯影分析小鼠體脂肪累積部位與情形。
如第2C及2D圖所示，APS1組顯著降低小鼠體內脂肪堆積情形，體脂肪佔全身比例的19.4±3.24%，顯著低於HF處理組的27.15±1.7%。而第2E圖顯示肝臟重量，發現Lb.mali APS1可避免小鼠在高脂飼糧供應下，肝臟因脂肪堆積而產生顯著的重量增加，與餵飼正常配方飼糧之組別無顯著差異。
由於胰島素阻抗患者通常具有高血糖、高血清胰島素、高血脂症等症狀。因此，血液中葡萄糖、血清胰島素、三酸甘油酯、膽固醇與游離脂肪酸之含量測定，在降低胰島素阻抗之菌株篩選上即成重要指標。
此試驗使用國家實驗動物中心之血液生化檢測儀器(FDC 3500,Fujifilm,Tokyo,Japan)，針對以實施例5中所述之方式餵食8周後之小鼠，進行空腹血糖(GLU)、三酸甘油脂(TG)、總膽固醇(T-CHOL)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-cholesterol)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-cholesterol)、血液中之尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)之檢測分析。
試驗結果如表4所示，餵飼Lb.mali APS1可顯著降
低小鼠體內GLU及T-CHOL之濃度。
CT組：餵食正常飼糧(含10%脂肪)；HF組：餵食高脂飼糧(含60%脂肪)；M1組：餵食高脂飼糧及108CFU之馬乳酒乳酸桿菌M1；APS1組：餵食高脂飼糧及108CFU之Lb.mali APS1。數據係以平均標準差表示。*P<0.01，與CT組比較；#P<0.05，與HF組比較。
為了解小鼠體內血糖變化情形，以實施例5中所述之方式建立肥胖小鼠動物模式，並於第4周及第8周時進行小鼠口服糖耐受測試。測試前先將小鼠禁食6小時後，以
口服方式給予葡萄糖(3g/kg體重，66%葡萄糖溶液)，隨後，於葡萄糖給予前30分鐘、葡萄糖給予後當下及葡萄糖給予後第15、30、60、90及120分鐘時進行小鼠尾靜脈採血，並以血糖機(Roche Diagnostics,Indiana,USA)進行血糖濃度測定，計算血液葡萄糖曲線下面積(AUG葡萄糖)。
第3A及3B圖分別顯示小鼠於第4周時之血糖濃度變化及血液葡萄糖曲線下面積(AUG葡萄糖)；第3C及3D圖分別顯示小鼠於第8周時之血糖濃度變化及血液葡萄糖曲線下面積(AUG葡萄糖)；第3E圖則顯示小鼠於第8周時之血液中葡萄糖之濃度。
如第3A至3E圖所示，高脂飼糧造成小鼠對於葡萄糖之耐受性降低，說明其體內胰島素作用時間增長，相較於控制組，顯著地產生體內高血糖症狀。而Lb.mali APS1則可顯著降低血糖及AUG葡萄糖，增加葡萄糖的耐受性，改善高脂飼糧所誘導的高血糖症狀，與餵食正常飼糧的控制組無顯著差異。
本實施例係針對小鼠血液中之代謝荷爾蒙進行分析。以實施例5中所述之方式建立肥胖小鼠動物模式後，使用MILLIPLEX® ELISA分析套組(EMD Millipore Corporation,Billerica,MA,U.S.A.)進行血中胰島素及GLP-1測定。所有代謝荷爾蒙測定前皆加入蛋白酶抑制劑(Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor)，以減少待測物之降解破
壞。
結果如第3F及3G圖所示，Lb.mali APS1可誘發較高濃度的GLP-1生成(40.08±8.83pg/mL)；胰島素濃度則是以HF組及M1組較高，分別為2823±95及3146±793pg/mL。此結果與體重上升的表現類似，認為是肥胖小鼠體內血糖長期偏高，使得胰島素敏感性降低，且因胰島素製造、儲存及分泌異常而產生代償性分泌增加，使體內產生高血糖與高胰島素的狀態，此為標準二型糖尿病中期的過度階段。
將相關血糖調節因子之結果以穩態模式胰島素阻抗指數(Homeostatic Model Assessment-IR，HOMA-IR)進行換算，結果如第3H圖所示，說明餵食Lb.mali APS1之組別顯著改善高脂飼糧造成小鼠胰島素阻抗的現象。
為模擬減重者所進行的體重控制，本實施例進行肥胖小鼠減重測試。本實施例選用30隻六周齡C57BL/6jNarl品系雄性小鼠(BioLASCO Taiwan Co.,Ltd,Taipei,Taiwan)，並依照實施例5所述之飼養環境飼養。將小鼠分成3組(每組10隻)：負控制組餵食以AIN-93為營養基礎之精製飼糧，其餘動物皆餵飼以AIN-93為基礎進行修飾之高脂飼糧，包括正控制組：餵食高脂飼糧8周誘導肥胖後，於第9周開始餵飼負控制組飼糧，並每日口服給予PBS溶液；另外1組益生菌處理組則餵飼高脂飼糧8周誘導肥胖
後，於第9周開始餵飼負控制組飼糧，並每日口服給予108之Lb.mali APS1菌株。更換飼糧及口服處理1個月後，針對小鼠體重、體脂肪及肝臟重量進行比較。
第4A至4D圖顯示各組小鼠體重皆下降，在採食量沒有差異的條件下(見第4A圖)，APS1組體重下降幅度較大(見第4B圖)，同時顯著降低體脂肪及改善肥胖者脂肪累積於肝臟所增加的重量(見第4C及4D圖)。
所有試驗皆經過三重複測定後，將所得之數據以Microsoft®Office Excel®2010(Microsoft Corp.,Redmond,WA,USA)繪圖，利用SAS套裝軟體(SAS institute,ver.9.1 for Windows,Cary,NC,USA)進行變異數分析(analysis of variance,ANOVA)；以鄧肯氏新多變域檢定法(Duncan's new multiple range test)檢測各處理組平均值間之差異顯著性。
綜上所述，在肥胖小鼠模式中，體重變化、體組成變化、口服糖耐受測試分析、血液生化值分析、代謝荷爾蒙測定結果都顯示馬利乳酸桿菌具有卓越的能力可以改善代謝疾病症狀，並且對於減重及減少體脂肪生成呈現出良好之成效，因此馬利乳酸桿菌確實為極具潛力的益生菌，可與其他益生菌種混合，或加入可食性材料，以作為食品、食品補充劑或飼料添加物，並發揮改善代謝症候群的功能。此外，馬利乳酸桿菌也可以和醫藥上可接受之載劑混
合，以製備成溶液、懸浮液、乳劑、粉末、錠劑、丸劑、糖漿、口含錠、片劑、口嚼膠或膠囊之劑型，供一般應用或醫藥使用。
<110> 國立臺灣大學
<120> 新穎馬利乳酸桿菌APS1及其用途
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<160> 4
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本案圖式均為實驗數據圖式，故無指定代表圖。
Claims (20)
- 一種經單離的馬利乳酸桿菌(Lactobacillus mali)APS1，係寄存於食品工業發展研究所之生物資源保存及研究中心，寄存編號為BCRC 910674。
- 一種組成物，係包括如申請專利範圍第1項所述之經單離的馬利乳酸桿菌APS1及其載劑。
- 如申請專利範圍第2項所述之組成物，係醫藥組成物、食品補充劑或食品。
- 如申請專利範圍第2項所述之組成物，係口服劑型。
- 如申請專利範圍第4項所述之組成物，其中，該口服劑型係選自下列所組成群組之其中一者：溶液、懸浮液、乳劑、粉末、錠劑、九劑、糖漿、口含錠、片劑、口嚼膠、膠囊及其組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之組成物，進一步包括選自由下列所組成群組之菌株：乳酸桿菌屬物種(Lactobacillus sp.)、雙叉乳桿菌屬物種(Bifidobacterium sp.)、鏈球菌屬物種(Streptococcus sp.)、酵母菌、腸球菌屬物種(Enterococcus sp.)、桿菌屬物種(Bacillus sp.)及其組合。
- 如申請專利範圍第2項所述之組成物，其中，該載劑係選自下列所組成群組可食性材料之其中一者：水、牛乳、乳清、發酵乳、優格、乳粉、乳酪、果汁、蔬菜汁、豆奶、豆漿、發酵豆奶、運動飲料、甜點、糖果、中藥材、動物飼料、玉米澱粉、小麥澱粉、木薯 澱粉、麥芽胡精及其組合。
- 一種馬利乳酸桿菌用於製備預防或治療代謝性疾病之組成物的用途。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該馬利乳酸桿菌為如申請專利範圍第1項所述之經單離的馬利乳酸桿菌APS1。
- 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該代謝性疾病係選自由下列所組成群組之其中一者：肥胖、糖尿病、糖尿病併發症、高血脂症、高血糖症、脂肪肝、高尿酸血症、高血壓及其組合。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，該代謝性疾病係肥胖。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該組成物係用以減少體重及/或抑制體重增加。
- 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中，該肥胖係由於體脂肪生成或內臟脂肪含量增加導致。
- 如申請專利範圍第10項所述之用途，其中，該代謝性疾病係糖尿病或糖尿病併發症。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該糖尿病係由選自下列所組成之群組的因素造成：胰島素阻抗、葡萄糖耐受性異常、高血糖、高三酸甘油脂、高總膽固醇、高LDL/HDL比值、低GLP-1濃度及其組合。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該糖尿病為第二型糖尿病。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該糖尿病併發症係選自由下列所組成群組之其中一者：視網膜病變、腎臟病變、神經系統病變、循環系統病變及其組合。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該組成物係用以降低一或多個選自由下列所組成之群組者之量：葡萄糖、總膽固醇及其組合。
- 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該組成物係用以增加增泌素類荷爾蒙之量。
- 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中，該增泌素類荷爾蒙係GLP-1。
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