IT202100011507A1 - Composizioni a base di ceppi di batteri per il trattamento di alterazioni del metabolismo glucidico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo: ?Composizioni a base di ceppi di batteri per il trattamento di alterazioni del metabolismo glucidico?
La presente invenzione si riferisce a nuovi ceppi di batteri, vivi o morti o tindalizzati, preferibilmente batteri probiotici (o loro derivati), e a loro miscele e composizioni contenenti dette miscele.
Inoltre, la presente invenzione si riferisce a miscele e composizioni comprendenti, oltre ad almeno uno di detti nuovi ceppi di batteri, almeno un estratto di un berry (o bacca o frutto di bosco), preferibilmente in cui detto berry ? un cranberry o un blueberry.
Infine, la presente invenzione si riferisce a detti nuovi ceppi di batteri e a miscele e composizioni, comprendenti o meno detto almeno un estratto di una berry, per uso in un metodo di trattamento di alterazioni del metabolismo glucidico (o alterazioni dell?omeostasi del glucosio), ad esempio di un diabete e/o iperglicemia, e/o per uso in un metodo di trattamento di disturbi infiammatori gastrointestinali.
Il diabete ? una malattia metabolica cronica caratterizzata da livelli elevati di glucosio nel sangue, che nel tempo porta a gravi danni al cuore, ai vasi sanguigni, agli occhi, ai reni e ai nervi. In tutto il mondo, circa 422 milioni di persone soffrono di diabete e 1,6 milioni di decessi sono direttamente attribuiti al diabete ogni anno. Inoltre, sia il numero di casi che la prevalenza del diabete sono aumentati costantemente negli ultimi decenni. Pertanto, qualsiasi sostanza in grado di diminuire i livelli di glucosio nel sangue, in particolare agendo su processi fisiologici come il rilascio di ormoni intestinali, potrebbe essere uno strumento per contrastare l'insorgenza e/o lo sviluppo del diabete.
GLP-1 (Glucagon- Like Peptide), un piccolo peptide rilasciato dalle cellule enteroendocrine dell'epitelio intestinale, ? in grado di promuovere la secrezione di insulina in maniera glucosio-dipendente, abbassando di conseguenza il livello di glucosio nel sangue e favorendo la proliferazione e la neogenesi delle cellule responsabili della sintesi e del rilascio di insulina, cellule ? pancreatiche. Poich? sia il diabete di tipo 1 che quello 2 sono associati alla riduzione delle cellule ? funzionali, questo effetto ? molto interessante per quanto riguarda il trattamento del diabete.
Attualmente, sono disponibili sul mercato vari trattamenti per il trattamento del diabete e, in generale, per il trattamento delle alterazioni del metabolismo glucidico. Detti trattamenti noti nell?arte, per?, non sempre sono efficaci come desiderabile, inoltre presentano effetti collaterali rilevanti.
Pertanto, ? sentita la necessit? di poter disporre di nuovi prodotti per trattare le alterazioni del metabolismo glucidico (o alterazioni dell?omeostasi del glucosio) e le patologie o i sintomi associati, quali ad esempio diabete (preferibilmente diabete mellito di tipo 2), iperglicemia, resistenza insulinica, elevato assorbimento di glucidi, de-regolazione del livello di glucosio nel sangue o plasma, e/o sindrome metabolica, in grado di superare i limiti e gli inconvenienti ancora esistenti.
? stato inoltre visto che esiste una connessione tra le alterazioni del metabolismo glucidico, in particolare il diabete, e l?infiammazione cronica gastrointestinale. Questo significa, che tra i soggetti che soffrono di un?alterazione del metabolismo glucidico, ad esempio di diabete, un sottogruppo soffre anche di infiammazione gastrointestinale.
L?infiammazione cronica pu? inoltre contribuire alla patogenesi del diabete di tipo 2 ed ?, a sua volta, intensificata dall?iperglicemia, caratterizzante il diabete, contribuendo cos? all?insorgenza delle sue complicanze e rendendo il soggetto diabetico maggiormente esposto ad attacchi cardiaci, ischemie, problemi renali.
Alla base della relazione fra infiammazione e diabete vi sono diversi meccanismi patogenetici che possono essere ricondotti a due fattori principali: l?aumentata produzione e secrezione di citochine pro-infiammatorie e l?aumento dei livelli di acidi grassi liberi (FFA, free fatty acids). Il danno provocato a organi e tessuti da un aumento prolungato di questi fattori pu? essere molto severo, fino a provocare la morte delle beta-cellule pancreatiche (responsabili della secrezione di insulina) e l?insulino-resistenza a livello dei tessuti insulinosensibili, che rappresentano le principali alterazioni fisiopatologiche implicate nella patogenesi del diabete mellito di tipo 2.
? noto che il tratto digerente ? costantemente a diretto contatto con antigeni e microrganismi estranei. La capacit? del sistema immunitario di mantenere la tolleranza ai microrganismi commensali pur rimanendo in grado di rispondere a lesioni o infezioni da microrganismi patogeni ? essenziale per l'omeostasi e la funzione dei tessuti. Qualsiasi disturbo a questo equilibrio, come la disbiosi del microbiota, pu? innescare processi infiammatori, che possono evolvere verso infiammazioni croniche e/o malattie autoimmuni. I probiotici mirano a ripristinare la normale funzionalit? dell'epitelio intestinale, risolvendo lo stato infiammatorio indotto dalla disbiosi.
Si ? infatti visto che la disbiosi favorisce la riduzione delle specie batteriche che producono metaboliti con propriet? antinfiammatorie, come per esempio alcuni acidi grassi a catena corta (SCFA, short chain fatty acids), che a loro volta favoriscono i cambiamenti immunitari infiammatori all'interno dell'intestino. Inoltre, questi cambiamenti microbici possono attivare le cellule coinvolte nella risposta immunitaria innata, scatenando l'infiammazione all'interno dell'intestino.
Le citochine infiammatorie possono anche alterare i livelli degli ormoni intestinali prodotti dalle cellule intestinali, che influenzano l'abbassamento della glicemia sistemica.
Pertanto, ? sentita la necessit? di un prodotto in grado di trattare sia alterazioni del metabolismo glucidico sia patologie infiammatorie gastrointestinali, anch?esse altamente diffuse nella popolazione, in particolare nei soggetti affetti da alterazioni del metabolismo glucidico.
Detto trattamento delle patologie infiammatorie gastrointestinali pu? essere di supporto (quale trattamento coadiuvante) nel trattamento delle alterazioni del metabolismo glucidico, in particolare nel trattamento del diabete.
A seguito di un?intensa fase di ricerca e sviluppo effettuata dalla Richiedente, la presente invenzione affronta e risolve i problemi tecnici riportati nella presente descrizione fornendo nuovi ceppi di batteri probiotici (o loro parabiotici o postbiotici), miscele e composizioni comprendenti almeno uno di detti ceppi di batteri (probiotici o loro parabiotici o postbiotici) per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di dette alterazioni del metabolismo glucidico (o alterazioni dell?omeostasi del glucosio) e le patologie o i sintomi associati, preferibilmente diabete o iperglicemia.
Inoltre, i ceppi di batteri della presente invenzione (isolati, caratterizzati e identificati per la prima volta dalla richiedente), le miscele e composizioni della presente invenzione comprendenti detti ceppi di batteri, mostrano ottima adesione alla mucosa intestinale, propriet? antiossidanti e antiinfiammatorie del tratto gastrointestinale (o intestinale).
I ceppi di batteri, le miscele e composizioni della presente invenzione comprendenti detti ceppi di batteri, sono efficaci nel trattamento di alterazioni del metabolismo glucidico, preferibilmente diabete o iperglicemia e nel trattamento di patologie infiammatorie gastrointestinali, dove questo trattamento di patologie infiammatorie gastrointestinali, ? un trattamento coadiuvante al trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico e di una patologia o sintomo ad esso associati (ad esempio diabete e/o iperglicemia).
In particolare, i ceppi di batteri, le miscele e composizioni della presente invenzione comprendenti detti ceppi di batteri, sono efficaci nel trattamento del diabete, in soggetti affetti anche da patologie infiammatorie gastrointestinali.
I ceppi di batteri della presente invenzione, le miscele e composizioni della presente invenzione comprendenti detti ceppi di batteri, mostrano un profilo di sicurezza elevato, possono essere utilizzati da tutte le categorie di soggetti, sono di facile preparazione ed economicamente vantaggiose.
Questi scopi, e altri ancora che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dai ceppi di batteri, dalle miscele e dalle composizioni della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche presenti in descrizione e nelle unite rivendicazioni.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Figura 1 ? un grafico a barre che rappresenta il rilascio di GLP-1 dal modello enteroendocrino in vitro a base di cellule STC-1 a seguito di esposizione ad estratti vegetali (10 mg/ml) per 6 ore; C-: tampone HEPES (controllo negativo); PMA: controllo positivo; * p <0,05.
Figura 2 ? un grafico a barre che rappresenta il rilascio di GLP-1 dal modello enteroendocrino in vitro basato su cellule STC-1 a seguito di esposizione a probiotici (1 x 10<9 >CFU/mL) per 6 ore; C-: tampone HEPES (controllo negativo); LKEF: L. kefiri (controllo positivo C+); LRHA: L. rhamnosus (controllo positivo); LHAR: L. harbinensis; LPLA: L. plantarum; LHOR: L. hordei; BPSY: B. psycraerophilum; * p <0,05.
Figure 3-A1, 3-A2, 3-B1 e 3-B2 sono grafici a barre che rappresentano l?effetto dei probiotici sullo stato infiammatorio della mucosa intestinale, in assenza (A) e presenza (B) di uno stimolo pro-infiammatorio (IL-1?); Ctrl: controllo (monostrato Caco-2 non trattato); * p <0,05.
Figura 4 ? un grafico a barre che rappresenta l?aumento della crescita dei lattobacilli dopo 24 ore di incubazione in presenza di 1% di glucosio o 1% di uno degli estratti botanici testati (Cran d?Or e Blue d?Or).
Figura 5 ? un grafico a barre che rappresenta l?aumento della crescita dei bifidobatteri dopo 48 ore di incubazione in presenza di 1% di glucosio o 1% degli estratti botanici testati (Cran d?Or e Blue d?Or).
SOMMARIO DELL?INVENZIONE
Un aspetto della presente invenzione riguarda nuovi ceppi di batteri probiotici (isolati, caratterizzati ed identificati per la prima volta dalla Richiedente) appartenenti al genere Bifidobacterium o Lactobacillus (secondo quanto descritto nella presente invenzione, ad esempio da (a) a (f)), o loro derivati, quali paraprobiotici o postbiotici, o miscele di detti nuovi ceppi di batteri o di loro derivati (in breve, ceppo/i di batteri dell?invenzione).
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda una miscela (in breve, miscela dell?invenzione) comprendente almeno un ceppo di batteri (o una loro miscela) e additivi e/o eccipienti, in cui detto almeno un ceppo di batteri ? un ceppo appartenente al genere Bifidobacterium o Lactobacillus scelto in un gruppo di detti nuovi ceppi di batteri descritti nella presente invenzione, e opzionalmente almeno un estratto di un berry (o bacca o frutto di bosco).
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda detti nuovi ceppi di batteri (probiotici o loro derivati) e dette miscele o composizioni comprendenti detti nuovi ceppi di batteri (comprendenti o meno un estratto di berry) per uso come medicamento.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda detti nuovi ceppi di batteri (probiotici o loro derivati) e dette miscele o composizioni comprendenti detti nuovi ceppi di batteri (comprendenti o meno un estratto di berry) per uso in un metodo di trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico, e di una patologia o sintomo ad esso associati (ad esempio diabete e/o iperglicemia), in un soggetto avente necessit?.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda detti nuovi ceppi di batteri (probiotici o loro derivati) e dette miscele o composizioni comprendenti detti nuovi ceppi di batteri (comprendenti o meno un estratto di berry) per uso in un metodo di trattamento di una infiammazione della mucosa intestinale e/o patologie e/o sintomi gastrointestinali di natura infiammatoria in un soggetto avente necessit?, in cui detto trattamento ? preferibilmente un trattamento coadiuvante al trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico e di una patologia o sintomo ad esso associati (ad esempio diabete e/o iperglicemia).
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di un?alterazione del metabolismo glucidico e di patologie o sintomi associati, o, alternativamente, di una infiammazione gastrointestinale e di patologie o sintomi associati, in un soggetto avente necessit? mediante la somministrazione a detto soggetto di una quantit? terapeuticamente efficace dei ceppi di batteri probiotici della presente invenzione (o loro derivati), o delle miscele o delle composizioni della presente invenzione comprendenti detti ceppi di batteri o loro derivati.
Un altro aspetto della presente invenzione riguarda l?uso non terapeutico di detti ceppi di batteri, miscele o composizioni della presente invenzione per ridurre i livelli di glucosio nel sangue o nel plasma (o ridurre i livelli di glicemia) in soggetti sani e/o, alternativamente, per ristabilire un equilibrio nel microbiota di un soggetto sano a seguito di una disbiosi.
DEFINIZIONI
Nel contesto della presente invenzione, i termini ?bacche?, ?berry o berries? e ?frutti di bosco?, usati al plurale o singolare, sono sinonimi e vengono utilizzati in modo interscambiabile.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (a) appartenente alla specie Bifidobacterium psychraerophilum identificato come Bifidobacterium psychraerophilum Q5, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33131 in data 02 luglio 2019 da (in breve, B. psychraerophilum Q5 (DSM 33131) e/o (a)). Il ceppo di batteri Bifidobacterium psychraerophilum Q5 (DSM 33131) ? stato isolato da un campione di kefir d?acqua. Sembra essere aerotollerante, ma la crescita preferita ? in condizioni anaerobiche e la sua temperatura di crescita ottimale ? compresa da 34?C a 37?C.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (b) appartenente alla specie Lactobacillus hordei identificato come Lactobacillus hordei KLL19, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33127 in data 17 maggio 2019 da (in breve, L. hordei KLL19 (DSM 33127) e/o (b)). A seguito della riclassificazione della tassonomia dei Lactobacillus, il ceppo di batteri Lactobacillus hordei KLL19 (DSM 33127) sar? denominato Liquorilactobacillus hordei KLL19 (DSM 33127). Il ceppo di batteri Lactobacillus hordei KLL19 (DSM 33127) ? stato isolato da un campione di kefir d?acqua.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (c) appartenente alla specie Lactobacillus harbinensis identificato come Lactobacillus harbinensis G8, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33126 in data 17 maggio 2019 da (in breve, L. harbinensis G8 (DSM 33126) e/o (c)). A seguito della riclassificazione della tassonomia dei Lactobacillus, il ceppo di batteri Lactobacillus harbinensis G8 (DSM 33126) sar? denominato Schleiferilactobacillus harbinensis G8 (DSM 33126). Il ceppo di batteri Lactobacillus harbinensis G8 (DSM 33126) ? stato isolato da un campione di kefir d?acqua.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (d) appartenente alla specie Lactobacillus plantarum identificato come Lactobacillus plantarum TJA7, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33132 in data 17 maggio 2019 da (in breve, L. plantarum TJA7 (DSM 33132) e/o (d)). A seguito della riclassificazione della tassonomia dei Lactobacillus, il ceppo di batteri Lactobacillus plantarum TJA7 (DSM 33132) sar? denominato Lactiplantibacillus plantarum TJA7 (DSM 33132). Il ceppo di batteri Lactobacillus plantarum TJA7 (DSM 33132) ? stato isolato da una fonte di latte fermentato tradizionale.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (e) appartenente alla specie Lactobacillus helveticus identificato come Lactobacillus helveticus TJA4, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33128 in data 17 maggio 2019 da (in breve, L. helveticus TJA4 (DSM 33128) e/o (e)). A seguito della riclassificazione della tassonomia dei Lactobacillus, il ceppo di batteri Lactobacillus helveticus TJA4 (DSM 33128) sar? denominato Lactobacillus helveticus TJA4 (DSM 33128). Il ceppo di batteri Lactobacillus helveticus TJA4 (DSM 33128) ? stato isolato da una fonte di latte fermentato tradizionale.
Forma oggetto della presente invenzione un ceppo di batteri (f) appartenente alla specie Lactobacillus paracasei identificato come Lactobacillus paracasei TJB8, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato, in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest, presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33129 in data 17 maggio 2019 da (in breve, L. paracasei TJB8 (DSM 33129) e/o (f)). A seguito della riclassificazione della tassonomia dei Lactobacillus, il ceppo di batteri Lactobacillus paracasei TJB8 (DSM 33129) sar? denominato Lacticaseibacillus paracasei TJB8 (DSM 33129). Il ceppo di batteri Lactobacillus paracasei TJB8 (DSM 33129) ? stato isolato da una fonte di latte fermentato tradizionale.
I ceppi della presente invenzione, quali (a), (b), (c), (d), (e) e/o (f), o loro miscele, possono essere ceppi di batteri vitali probiotici o loro derivati, quali parabiotici o postbiotici.
Nel contesto della presente invenzione il termine ?probiotico? significa un ceppo di batteri vivo e vitale che, somministrati in quantit? adeguata, apportano un beneficio alla salute dell'ospite (o definizione ufficiale FAO e OMS 2002).
Nel contesto della presente invenzione il termine ?derivato? di un ceppo di batteri vitale probiotico significa un paraprobiotico o un postbiotico o qualsiasi altro derivato del ceppo di batteri avente capacit? di fornire un beneficio all?organismo a cui sono somministrati (in analogia al ceppo di batteri vitale da cui derivano).
Nel contesto della presente invenzione con il termine ?paraprobiotici? viene inteso cellule di batteri (integre o non-integre) non vitali (i.e. non aventi capacit? di replicarsi) oppure estratti di cellule crude (crude cell extracts) che, somministrati in quantit? adeguata, apportano un beneficio alla salute dell'ospite (in analogia al ceppo di batteri vitale da cui derivano). Esempi di paraprobiotici sono ceppi di batteri inattivati mediante calore (ad esempio ceppi di batteri tindalizzati), sonicazione (ultrasuoni), gammatura (raggi gamma), oppure lisati di ceppi di batteri o estratti di ceppi di batteri.
Nel contesto della presente invenzione con il termine ?postbiotici? viene inteso ogni sostanza rilasciata o prodotta mediante l?attivit? metabolica del ceppo di batteri vitale probiotico, in cui detti postbiotici, somministrati in quantit? adeguata, apportano un beneficio alla salute dell'ospite (in analogia al ceppo di batteri vitale da cui derivano). Esempi di postbiotici sono esopolisaccaridi, frazioni parietali, metaboliti o bioprodotti metabolici.
Tutti i ceppi di batteri descritti nella presente invenzione sono stati depositati in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest. Il Depositante dei ceppi di batteri descritti e/o rivendicati nella presente domanda di brevetto e il titolare della stessa esprimono, sin da subito, il loro consenso a rendere disponibili tutti i suddetti ceppi per tutta la durata del brevetto.
Forma oggetto della presente invenzione una composizione (in breve, composizione della presente invenzione) comprendente o, alternativamente, consistente di (i) una miscela M e, opzionalmente, (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile, in cui detta miscela M (in breve, miscela della presente invenzione) comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo di batteri appartenente al genere Bifidobacterium o Lactobacillus, preferibilmente scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: (a) Bifidobacterium psychraerophilum Q5 (DSM 33131), (b) Lactobacillus hordei KLL19 DSM 33127, (c) Lactobacillus harbinensis G8 (DSM 33126), (d) Lactobacillus plantarum TJA7 (DSM 33132), (e) Lactobacillus helveticus TJA4 (DSM 33128), (f)Lactobacillus paracasei TJB8 (DSM 33129), e una loro miscela (ad esempio di due, tre, quattro, cinque o sei ceppi di batteri).
Secondo un aspetto, detta composizione della presente invenzione, oltre a detta miscela M (miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di uno, due, tre, quattro, cinque o sei ceppi di batteri della presente invenzione) pu? comprendere inoltre almeno un prebiotico, preferibilmente scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: inulina, frutto-oligosaccaride (FOS), galattooligosaccaride (GOS), xilitolo-oligosaccaride (XOS), gomma di guar, e una loro miscela.
Secondo un ulteriore aspetto, detta composizione della presente invenzione, oltre a detta miscela M (miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di uno, due, tre, quattro, cinque o sei ceppi di batteri della presente invenzione, quali (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e opzionalmente almeno un additivo e/o un prebiotico, pu? comprendere inoltre almeno un estratto di un berry, preferibilmente in cui detto berry ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: cranberry, blueberry e una loro miscela.
Il cranberry viene denominato alternativamente ossicocco o ossicocco americano o Vaccinium oxycoccos o Vaccinium macrocarpon. Preferibilmente, l?estratto di cranberry compreso nella composizione della presente invenzione ? un estratto di semi di cranberry.
Il blueberry viene denominato alternativamente mirtillo o mirtillo nero o Vaccinium cyanococcus o Vaccinium myrtillus o Vaccinium angustifolium.
Gli estratti di berry compresi nella composizione della presente invenzione secondo una forma di realizzazione sono ottenibili secondo metodi e apparecchiature noti in letteratura e al tecnico del ramo.
I berries, noti alimenti nutritivi, contengono grandi quantit? di vitamine idrosolubili, minerali (potassio, manganese, zinco) fibre e polifenoli, quali ad esempio antocianine, antocianidine e/o proantocianidine. Viene ipotizzato che i polifenoli contenuti nei berries siano la componente principale dei benefici a loro attribuibili, quali ad esempio propriet? antiossidanti ed antinfiammatorie. L'elevato potere antiossidante delle berries spiega, in parte, la loro attivit? protettiva contro i processi degenerativi collegati allo stress ossidativo e alla presenza di specie reattive dell?ossigeno.
Preferibilmente, la miscela della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di almeno uno dei ceppi di batteri (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e un estratto di cranberry.
Alternativamente, la miscela della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di almeno uno dei ceppi di batteri (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e un estratto di blueberry.
Preferibilmente, detto estratto di berry, pu? essere compreso nella miscela in una percentuale in peso compresa nell?intervallo da 1% a 95% rispetto al peso totale della composizione (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%).
Detto estratto di una specie di berry (ad esempio, cranberry o blueberry) compreso nelle composizioni o nelle miscele M della presente invenzione comprende o, alternativamente, consiste di polifenoli (ad esempio, proantocianidine e/o antocianine e/o antocianidine) in una percentuale in peso compresa nell?intervallo da 30% a 98% rispetto al peso totale dell?estratto o estratto secco (ad esempio, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, o 95%); preferibilmente da 80% a 95%.
La percentuale di polifenoli (ad esempio, proantocianidine e/o antocianine e/o antocianidine) nell?estratto di un berry della presente invenzione possono essere determinata mediante calibrazione esterna utilizzando una o pi? sostanze standard.
Secondo un aspetto, la composizione della presente invenzione, oltre a detta miscela M (miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di uno, due, tre, quattro, cinque o sei ceppi di batteri della presente invenzione, quali (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e opzionalmente almeno un additivo e/o un prebiotico, pu? comprendere inoltre detto almeno un estratto di un berry (ad esempio, cranberry o blueberry) in una percentuale in peso compresa nell?intervallo da 1% a 95% rispetto al peso totale della composizione (ad esempio, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90%).
Detta miscela M o detta composizione della presente invenzione, comprendenti almeno un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)), possono essere una composizione farmaceutica (o Live Biotherapeutic Products), una composizione per dispositivi medici (ad esempio Regolamento Dispositivi Medici (UE) 2017/745 (MDR)), un integratore alimentare e/o un alimento a fini medici specialistici (AFMS), o una composizione per uso cosmetico.
Secondo un aspetto, ciascuno di detto almeno un ceppo di batteri (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) ? presente nella miscela M o nella composizione della presente invenzione (in presenza o in assenza di almeno un estratto di berry), rispetto ad una unit? di dosaggio di detta composizione o miscela M della presente invenzione, in una concentrazione compresa nell?intervallo da 10x10<6 >CFU a 10x10<12 >CFU (ad esempio 10x10<7 >CFU o 10x10<8 >CFU o 10x10<9 >CFU o 10x10<10 >CFU), preferibilmente circa da 1x10<9 >CFU a 10x10<9 >CFU, (CFU: Colony Forming Unit).
Nella forma di realizzazione della miscela M o composizione della presente invenzione (in presenza o in assenza di almeno un estratto di berry) in cui detta miscela M comprende pi? di un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)), detti due, tre, quattro, cinque o sei ceppi di batteri possono essere tra loro in un rapporto espresso in CFU di circa 1:1, o circa 1:1:1, o circa 1:1:1:1, o circa 1:1:1:1:1, o circa 1:1:1:1:1:1 (CFU: Colony Forming Unit).
Al fine di valutare il numero di batteri vivi nelle composizioni o miscele M della presente invenzione, dette composizioni o miscele M possono essere analizzate ad esempio tramite citofluorimetria a flusso, per determinare il valore di AFU, e/o metodo di conteggio in piastra (plate count method), per determinare il valore di CFU.
Le suddette unit? di dosaggio possono essere somministrate al soggetto in stato di bisogno una, due, tre o quattro volte al giorno, preferibilmente due.
Detta miscela M o detta composizione della presente invenzione, comprendenti almeno un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte), possono essere formulate per uso orale (gastroenterico o sublinguale), per inalazione nasale (e.g. spray o gocce), per inalazione orale (e.g. spray, polveri secche per inalazione), o per uso topico (e.g. cutaneo, rettale, vaginale o oftalmico). Preferibilmente, le composizioni o miscele della presente invenzione sono preferibilmente per uso orale.
Detta miscela M o detta composizione della presente invenzione pu? essere formulata per uso orale in forma solida, ad esempio, scelta tra: compresse, compresse masticabili, compresse orosolubili, capsule, granuli, scaglie, polvere, polvere o granuli solubili (ad esempio confezionati in bustine), polvere o granuli orosolubili (ad esempio confezionati in stick orosolubili); o, alternativamente, in forma liquida, ad esempio, scelta tra: soluzioni, sospensioni, emulsioni, sciroppi, ad esempio confezionati in flaconcini bevibili, liquido dispensabile in forma di spray; o, alternativamente, in forma semiliquida, ad esempio, scelta tra: soft-gel, gel o crema; preferibilmente la composizione o miscela della presente invenzione ? per uso orale in forma solida, pi? preferibilmente in forma di polvere solubile o idrosolubile (ad esempio in acqua o liquidi a base di acqua).
Detto almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare (compreso nella composizione dell?invenzione, unitamente alla miscela M comprendente almeno un ceppo di batteri probiotici o loro derivati della presente invenzione e opzionalmente almeno un estratto di berry) ? una sostanza priva di attivit? terapeutica idonea per uso farmaceutico o alimentare scelta tra le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo quali, ad esempio, diluenti, solventi, solubilizzanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, lubrificanti, tensioattivi, antimicrobici, antiossidanti, conservanti, tamponi per stabilizzare il pH e loro miscele.
Forma oggetto della presente invenzione, un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e la miscela M e la composizione della presente invenzione (miscela comprendente almeno un ceppo di batteri della presente invenzione e opzionalmente almeno un estratto di un berry, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per uso come medicamento.
Forma oggetto della presente invenzione, un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e la miscela M e la composizione della presente invenzione (miscela comprendente almeno un ceppo di batteri della presente invenzione e opzionalmente almeno un estratto di un berry, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo e/o supporto, di un?alterazione del metabolismo glucidico (o alterazioni dell?omeostasi del glucosio), e di una patologia o sintomo ad esso associati, in un soggetto in stato di bisogno.
Detta alterazione del metabolismo glucidico o patologia o sintomo ad essa associati possono essere scelti da: diabete (tipo 1 o tipo 2), preferibilmente diabete mellito di tipo 2, iperglicemia o condizione di prediabete, resistenza insulinica, elevato assorbimento di glucidi, de-regolazione del livello di glucosio nel sangue o plasma, sindrome metabolica, e sintomi e/o disturbi ad essi associati.
Con il termine ?sindrome metabolica? non si fa riferimento a una singola patologia, ma a un insieme di fattori di rischio legati a condizioni che aumentano la possibilit? di sviluppare patologie cerebrocardiovascolari e diabete. La sindrome metabolica presenta un rischio circa due volte maggiore di sviluppare malattie cardiache e cinque volte maggiore di sviluppare il diabete. Le condizioni che predispongono allo sviluppo della sindrome metabolica sono diverse: presenza di una quantit? eccessiva di grasso corporeo, specie a livello addominale il cosiddetto grasso viscerale con variazione del rapporto peso altezza (cosiddetto Body mass index BMI) ma anche legato all?eccessiva circonferenza vita; elevati valori di colesterolo ldl e trigliceridi nel sangue; ipertensione arteriosa (valori pressori > 140/90); bassi livelli di colesterolo Hdl; resistenza all?insulina, un ormone che aiuta a regolare la quantit? di zucchero presente nell'organismo a livello periferico negli organi bersaglio (principalmente fegato, muscolo, tessuto adiposo) con conseguente iperglicemia; iperuricemia.
Con il termine "iperglicemia" o ?pre-diabete? si intende quella condizione in cui si riscontrano valori elevati di glicemia nel sangue a digiuno maggiore di 100 mg/dl. La sintomatologia ? soggettiva e pu? comparire per valori superiori a 180 mg/dl di glicemia.
Per la diagnosi di diabete ? sufficiente un valore di glicemia a digiuno >126 mg/dl confermato in almeno due giornate differenti.
La causa all'origine dell'iperglicemia pu? essere ricondotta a un'insufficiente produzione dell'ormone insulina o a una sua inadeguata azione. Altre cause possono essere: una mancata o inadeguata assunzione della terapia in soggetti diabetici (insulina e/o ipoglicemizzanti), un aumentato fabbisogno di terapia per una malattia acuta concomitante, un?eccessiva assunzione di carboidrati in soggetti predisposti o assunzione di farmaci diabetogeni. Altra causa di iperglicemia pu? essere da ricercare in patologie del pancreas (ad esempio pancreatiti, patologie oncologiche) o in rare malattie dell?apparato endocrino.
Preferibilmente, un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)) e la miscela M e la composizione della presente invenzione (miscela comprendente almeno un ceppo di batteri della presente invenzione e opzionalmente almeno un estratto di un berry, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) ? per uso in un metodo di trattamento del diabete.
Forma oggetto della presente invenzione, un ceppo di batteri della presente invenzione (i.e. (a), (b), (c), (d), (e), e/o (f)), la miscela M o la composizione della presente invenzione (miscela comprendente almeno un ceppo di batteri della presente invenzione e opzionalmente almeno un estratto di un berry, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte) per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo e/o supporto, di infiammazioni della mucosa intestinale e/o patologie e/o sintomi gastrointestinali di natura infiammatoria in un soggetto avente necessit?, quali ad esempio malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), quali morbo di Crohn o colite ulcerosa, colite microscopica, malattia diverticolare, diverticolite, sindrome dell?intestino irritabile (IBS, quale IBS-D, IBS-C, IBS-M o IBS-U), dismicrobismo intestinale, SIBO (dall?inglese small intestinal bacterial overgrowth, sovracrescita batterica intestinale), disbiosi intestinale, permeabilit? intestinale compromessa (leaky gut).
Preferibilmente detti ceppi di batteri e loro miscele o composizioni secondo la presente invenzione sono per uso in un metodo di trattamento di un disturbo gastrointestinale di natura infiammatoria quale trattamento coadiuvante al trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico e di una patologia o sintomo ad esso associati (ad esempio diabete, iperglicemia, etc.).
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di miscela o composto o formulazione che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema o soggetto che viene ricercata e definita da un esperto del settore.
Se non diversamente specificato, l?espressione miscela o composizione comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
PARTE SPERIMENTALE (I)
Effetto sull?ormone GLP-1 (glucagon-like peptide 1).
1. Scopo
Questo studio ha lo scopo di valutare l?effetto antidiabetico dei ceppi di batteri probiotici della presente invenzione. ? stato inoltre valutato l?effetto antidiabetico degli estratti vegetali della presente invenzione.
Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti presso
2. Materiali in analisi
Ceppi di batteri della presente invenzione (in breve nel seguito ?probiotici?):
- Bifidobacterium psychraerophilum Q5 DSM 33131,
- Lactobacillus hordei KLL19 DSM 33127,
- Lactobacillus harbinensis G8 DSM 33126,
- Lactobacillus plantarum TJA7 DSM 33132.
Gli altri ceppi di batteri della presente invenzione (L. helveticus TJA4 DSM 33128 e L. paracasei TJB8 DSM 33129) hanno dato risultati analoghi e i loro risultati non sono riportati per semplicit? di trattazione.
Controlli positivi:
- Lactobacillus rhamnosus (LRHA) (ATCC-7469), e
- Lactobacillus kefiri (LKEF) (CCUG 30673T).
Controllo negativo:
-tampone HEPES.
Estratti vegetali della presente invenzione in breve nel seguito ?estratti vegetali?):
- estratto di semi di cranberry,
- estratto di blueberry.
3. Metodi
3.1. Modello cellulare in vitro
La valutazione del potenziale effetto antidiabetico dei probiotici e degli estratti vegetali ? stata eseguita su modello cellulare enteroendocrino in vitro basato su cellule STC-1 (ATCC<? >CRL-3254?). Le cellule STC-1 sono dotate di molte caratteristiche delle cellule enteroendocrine intestinali native, come la capacit? di secernere ormoni intestinali (incretine) come il polipeptide insulinotropico dipendente dal glucosio (GIP) e il peptide-1 simile al glucagone (GLP-1), coinvolti nella regolazione della glicemia. Le cellule STC-1 sono state propagate e seminate come indicato da Panwar et al., (Journal of Functional Foods, 23, 348-358; 2016).
3.2. Ceppi batterici e preparazione di estratti vegetali
Per i probiotici, un numero di probiotici liofilizzati pari a 2,5 x 10<8 >CFU ? stato inoculato direttamente in 5 mL di MRS selettivo per i lattobacilli (terreno liquido). Dopo 24 ore (LHAR, LHOR e LPLA) e 48 ore (BPSY) di incubazione a 37?C, le sospensioni ottenute sono state striate su piastra di agar MRS. Dopo 24 ore e 48 ore, una singola colonia per ogni ceppo batterico ? stata campionata con uno sterile loop di inoculo e inoculata in mezzo liquido MRS. Quando i quattro probiotici hanno raggiunto la fase di crescita mid-log (24 ore per i ceppi di Lactobacillus e 48 ore per BPSY), la concentrazione batterica (CFU/mL) ? stata determinata mediante densitometria e conta CFU dopo la placcatura in agar di diluizioni seriali batteriche. La crescita dei probiotici in terreno liquido (brodo) e solido (piastre di agar) ? stata eseguita in condizioni anaerobiche. Prima di ogni esperimento sono stati preparati inoculi probiotici freschi per garantire la coerenza del trattamento. Lo stesso processo di preparazione ? stato eseguito anche per i controlli positivi Lactobacillus rhamnosus (LRHA) (ATCC-7469) e Lactobacillus kefiri (LKEF) (CCUG 30673T).
Gli estratti vegetali sono stati risospesi in tampone HEPES per 1 ora a 37?C sotto costante agitazione a 100 rpm.
3.3. Impatto dei probiotici e dell'estratto vegetale sulla vitalit? del modello enteroendocrino in vitro
La pi? alta concentrazione non tossica dei campioni in analisi sulla vitalit? del modello neuroendocrino in vitro ? stata valutata eseguendo una curva doserisposta. Sia i probiotici che gli estratti vegetali sono stati diluiti in serie in tampone HEPES (da 1 x 10<9 >a 1 x 10<6 >CFU/mL per i probiotici testati e da 10 a 0,1 mg/mL per gli estratti vegetali) e aggiunti al compartimento apicale (50 ?L) del modello in vitro. HBSS ? stato utilizzato come controllo negativo.
Dopo 6 ore di incubazione, la vitalit? del modello enteroendocrino in vitro ? stata valutata con il test LDH. Il test LDH (Roche) ? un test di citotossicit? basato sulla riduzione del composto di tetrazolio a una forma colorata di formazano. Questa trasformazione ? catalizzata dalla reazione accoppiata tra l'enzima lattato deidrogenasi (LDH), rilasciato dalle cellule la cui membrana plasmatica era stata danneggiata durante il trattamento, e l'enzima diaforasi. La produzione di formazano, proporzionale all'LDH rilasciato, pu? essere stimata misurando la sua assorbanza a 500 nm. I risultati di citotossicit? ottenuti sono stati riportati come percentuale rispetto al controllo positivo (tampone di lisi).
3.4. Determinazione del rilascio di GLP-1 dal modello neuroendocrino in vitro a seguito di esposizione a probiotici ed estratti vegetali
Il rilascio di GLP-1 a seguito dell'esposizione di STC-1 alla massima concentrazione non tossica di probiotici ed estratti vegetali ? stato eseguito secondo il metodo proposto da Panwar e colleghi, con piccole modifiche. Le cellule STC-1 sono state seminate in piastre multipozzetto con terreno di coltura cellulare e sono state lasciate attaccare e crescere alla confluenza in un incubatore ad atmosfera controllata (37?C, 85% di umidit? relativa e 5% di CO2). Il mezzo di coltura cellulare ? stato rimosso e le cellule sono state risciacquate tre volte con tampone HEPES. Le cellule sono state pre-incubate in tampone HEPES per 1 ora. Successivamente, il tampone ? stato rimosso e le cellule sono state esposte alla massima concentrazione non tossica di probiotici (1 x 10<9 >CFU/mL), 85% di umidit? relativa e 5% di CO2. STC-1 trattato con tampone HEPES ? stato considerato come controllo negativo mentre l'esposizione a L. rhamnosus e L. kefiri (1 x 10<9 >CFU/mL) e phorbol 12-miristato 13-acetato (PMA; 2 ?M) ? stata considerata come controllo positivo. Il surnatante cellulare (tampone HEPES) ? stato raccolto, integrato con uno specifico inibitore della dipeptidil peptidasi-4 (DPP4) (per evitare la degradazione del GLP-1) e centrifugato (5900 g per 5 minuti a 4?C) per rimuovere eventuali detriti cellulari. I surnatanti raccolti dopo la centrifugazione sono stati conservati a -80?C prima della quantificazione del GLP-1 mediante saggio di immunoassorbimento legato all'enzima (ELISA) (Yanaihara Institute Inc.). Il rilascio di GLP-1 a seguito di esposizione a probiotici ed estratti vegetali ? stato espresso come ng/mL e percentuale rispetto al controllo negativo (tampone HEPES).
3.5. Analisi statistica
Tutti i dati sono presentati come media ? deviazione standard (SD) di tre esperimenti indipendenti. Per determinare se fossero presenti differenze statisticamente significative tra i trattamenti, ? stata eseguita un'analisi t-test. Il t-test ? un metodo statistico utilizzato per testare le differenze tra due medie. Le differenze tra i gruppi sono state considerate significative con p <0,05. Tutte le analisi statistiche sono state eseguite con il software OriginLab.
4. Risultati
4.1. Valutazione dell'impatto di probiotici ed estratti vegetali sulla vitalit? del modello enteroendocrino in vitro
? stata valutata la citotossicit? dei campioni in analisi (probiotici e estratti vegetali) sul modello in vitro basato su STC-1. Come emerso dalle curve doserisposta, non ? stato osservato alcun rilascio significativo di LDH (effetto citotossico) dal modello enteroendocrino in vitro a seguito di esposizione ad estratti vegetali e probiotici. Pertanto, gli esperimenti sul rilascio di GLP-1 sono stati eseguiti a 1 x 10<9 >CFU/mL per i probiotici e 10 mg/mL per gli estratti vegetali.
4.2. I probiotici e gli estratti vegetali influiscono sul rilascio di GLP-1 dal modello enteroendocrino in vitro
Per indagare se i probiotici e gli estratti vegetali della presente invenzione sono in grado di indurre il rilascio di GLP-1 dal modello in vitro a base di STC-1, il modello neuroendocrino in vitro ? stato esposto alla pi? alta concentrazione non tossica di probiotici. Inoltre, il modello neuroendocrino in vitro ? stato esposto alla pi? alta concentrazione non tossica di estratti vegetali.
Come mostrato nella Figura 1 e nella Tabella 1, gli estratti di semi di cranberry e blueberry inducono un aumento significativo del rilascio di GLP-1 rispetto al controllo (aumento di circa il 40% e 60% rispettivamente).
Un comportamento simile ? stato osservato anche esponendo le cellule STC-1 ai probiotici. Il ceppo di batteri appartenente al genere Bifidobacterium (B. psycraerophilum) e i ceppi di batteri appartenente al genere Lactobacillus (L. harbinensis, L. plantarum e L. hordei) aumentano significativamente la quantit? di GLP-1 rilasciata dal modello enteroendocrino in vitro basato su STC-1 (Figura 2 e Tabella 2), con un effetto di induzione pi? forte rispetto ai ceppi di controllo positivo, L. kefiri e L. rhamnosus. Tra i probiotici testati, L. harbinensis ? quello che provoca il rilascio pi? forte di GLP-1, con un aumento del 130% rispetto alle cellule STC-1 non trattate (controllo negativo). Come previsto, entrambi i ceppi probiotici di controllo positivo aumentano significativamente il rilascio di GLP-1, con L. rhamnosus, che ? il pi? efficace (aumento del 10% vs 35% rispettivamente) (Figura 2 e Tabella 2).
Tabella 1
Tabella 2
5. Conclusioni
Alla luce dei risultati riportati nei paragrafi precedenti, gli estratti vegetali (estratti di un berry secondo la presente invenzione) ed i ceppi probiotici secondo la presente invenzione sono efficaci nello stimolare il rilascio di GLP-1 dalla componente endocrina della mucosa intestinale e, quindi, sono efficaci nel trattamento, preventivo e curativo, del diabete.
PARTE SPERIMENTALE (II)
Valutazione di adesione alla mucosa intestinale, propriet? antiossidanti e antiinfiammatorie.
1. Scopo dello studio
Lo scopo del presente studio ? valutare l'effetto dei ceppi di batteri probiotici della presente invenzione sull'infiammazione dell'epitelio intestinale.
Tutti gli esperimenti sono stati eseguiti dal Laboratorio
2. Materiali e Metodi
2.1. Ceppi di batteri
- Ceppi di batteri probiotici della presente invenzione (in forma liofilizzata).
- Ceppi di batteri comparativi: Lactobacillus plantarum 299v (DMS 9843) (in forma liofilizzata).
I probiotici liofilizzati sono stati inoculati direttamente in 5 mL di terreno liquido MRS selettivo per i lattobacilli. Dopo 24 ore di incubazione a 37?C, le sospensioni ottenute sono state striate su piastra di agar MRS. Dopo 24 ore, una singola colonia per ogni ceppo di batteri, campionata con un'ansa da inoculo sterile, ? stata inoculata in mezzo liquido MRS. Quando i probiotici hanno raggiunto la fase di crescita mid-log (24 ore), la concentrazione di batteri (CFU/mL) presenti negli inoculi ? stata determinata mediante densitometria, seguita dai conteggi CFU dopo la placcatura in agar di diluizioni seriali batteriche. La crescita dei probiotici in terreno liquido (brodo) e solido (piastre di agar) ? stata eseguita in condizioni aerobiche.
2.2. Modello in vitro dell'epitelio intestinale L'effetto dei ceppi probiotici sull'infiammazione intestinale ? stato determinato utilizzando un modello in vitro intestinale umano basato su cellule intestinali derivate da adenocarcinoma umano Caco-2 (ATCC, HTB-37<TM>), coltivate come monostrati funzionali in inserti Transwell<?>. In breve, gli inserti Transwell<? >sono caratterizzati da due compartimenti, apicale (o lume) e basolaterale (o sieroso), separati da una membrana microporosa. Su membrana microporosa i monostrati Caco-2 sono caratterizzati da cellule polarizzate con aspetti morfologici e funzionali tipici degli enterociti, come la presenza di microvilli, giunzioni strette e P-glicoproteina.
2.3. Valutazione dell'effetto dei ceppi di batteri secondo la presente invenzione sull'infiammazione dell'epitelio intestinale.
L'impatto dei ceppi di batteri probiotici della presente invenzione sull'infiammazione dell'epitelio intestinale ? stato valutato seguendo la procedura descritta da Van De Walle et al. (Toxicology in Vitro, 2010 Aug.
1;24(5):1441-9), con lievi modifiche. In breve, i monostrati Caco-2 sono stati accuratamente lavati con HBSS e incubati per 1 ora a 37?C con terreno di coltura cellulare senza antibiotici. Quindi, gli epiteli intestinali in vitro sono stati esposti a 1 x 10<8 >CFU/mL di ciascun ceppo probiotico per 3 ore e quindi esposti a 25 ng/mL di interleuchina 1 beta (IL-1?) per 24 ore in terreno di coltura cellulare senza antibiotici. Al termine dell'incubazione sono state raccolte le frazioni apicali. La risposta infiammatoria dei monostrati di Caco-2 dopo l'esposizione alle condizioni testate (cio? controllo negativo, stimolo infiammatorio (25 ng/mL di IL-1?), batteri e batteri pi? stimolo infiammatorio) ? stata valutata con un Array di anticorpi contro 60 citochine umane (Raybiotech), seguendo le istruzioni del produttore.
3. Risultati
Effetto dei ceppi di batteri secondo la presente invenzione sull'infiammazione della mucosa intestinale.
Per indagare il potenziale effetto antinfiammatorio dei ceppi di batteri probiotici della presente invenzione, la mucosa intestinale ? stata esposta prima ai probiotici e poi alla stimolazione pro-infiammatoria con IL-1?. ? stato quindi valutato il rilascio di 60 citochine tra pro-infiammatorie e antinfiammatorie.
Come previsto, a seguito della stimolazione con IL-1?, ? stato osservato un aumento significativo di MIP-3 alfa (CCL20) e IL-1 beta (IL-1 F2) (Tabella 3, valori medi ? SD (SD: standard deviation)). Queste citochine sono coinvolte nell'attivazione delle risposte proinfiammatorie, in particolare reclutando leucociti (cio? macrofagi, monociti, neutrofili e granulociti) nel sito di infezione.
Tabella 3
Di seguito sono riportati i risultati per i ceppi della presente invenzione B. psychraerophilum Q5 DSM 33131(in breve, BPSY) e L. harbinensis G8 DSM 33126 (in breve, LHAR), quali esempi rappresentativi dei ceppi della presente invenzione, e confrontati con il ceppo di batteri noto Lactobacillus plantarum 299v (DMS 9843) (in breve, LPA299v o ceppo probiotico di riferimento DMS 9843).
In assenza dello stimolo infiammatorio IL-1? (Figura 3-A1 e 3-A2 e Tabella 4), ? stata osservata una significativa riduzione del rilascio di citochine basali (CCL2 e IL-1 F2) da parte di B. psychraerophilum Q5 DSM 33131 e del ceppo probiotico di riferimento DMS 9843 e, inoltre, una significativa riduzione di IL-1 F2 da parte di L. harbinensis G8 (LHAR).
Nel trattamento degli epiteli infiammati (i.e. in presenza dello stimolo infiammatorio IL-1?) ? stata evidenziata una attivit? antinfiammatoria per i ceppi testati, in particolare per L. harbinensis G8 DSM 33126 e il ceppo probiotico di riferimento DMS 9843 nella diminuzione del rilascio di CCL20 (Figura 3-B1 e 3-B2 e Tabella 5) e per B. psychraerophilum Q5 DSM 33131 e il ceppo probiotico di riferimento DMS 9843 nel mantenimento costante del rilascio di IL-1 F2.
Tabella 4
Tabella 5
4. Conclusioni
Alla luce dei risultati ottenuti, i ceppi di batteri probiotici L. harbinensis G8 DSM 33126 (secondo l?invenzione), B. psychraerophilum Q5 DSM 33131 (secondo l?invenzione) e il ceppo probiotico di riferimento DMS 9843 (ceppo comparativo) hanno dimostrato buona capacit? di ridurre efficacemente l'infiammazione indotta. Inoltre, B. psychraerophilum Q5 DSM 33131 (secondo l?invenzione) e il ceppo probiotico di riferimento DMS 9843 (ceppo comparativo) hanno indotto una riduzione del rilascio di citochine basali.
PARTE SPERIMENTALE (III)
Valutazione della crescita di ceppi batterici secondo l?invenzione su composti con potenziale attivit? prebiotica.
1. Scopo dello studio
Lo scopo del presente studio era la valutazione di due estratti di origine botanica, quali estratto di semi di mirtillo rosso (Cran d?Or) ed estratto di mirtillo (Blue d?Or), utilizzati come unica fonte di carbonio per supportare la crescita di ceppi di batteri secondo la presente invenzione o comparativi, e il loro confronto con il glucosio, quale substrato di riferimento per la crescita di detti ceppi di batteri.
Le conoscenze dell?arte nota fanno supporre che gli estratti di berries siano tossici per i ceppi di batteri probiotici. Il presente studio dimostra invece che alcuni ceppi di batteri hanno una ottima capacit? di crescita su questi substrati.
2. Materiali
In Tabella 6 e Tabella 7 sono riportati, rispettivamente, i ceppi di batteri (sia secondo l?invenzione, sia di confronto non secondo l?invenzione) e gli estratti botanici testati.
Tabella 6
Tabella 7
3. Metodi
Tutti i ceppi di batteri sono stati riattivati e sottoposti a subcoltura sui loro terreni idonei: ceppi di Lactobacillus su agar MRS (De Man Rogosa Sharpe, BD, Difco) e Bifidobacterium spp. su base di agar propionato TOS (Merck) integrato con mupirocina. La purezza ? stata prima controllata e successivamente i ceppi sono stati preparati per i test di crescita.
I microrganismi sono stati inizialmente sotto-coltivati in brodo, MRS per i lattobacilli e MRS integrato con L-cisteina HCl 0,5 g/L per i bifidobatteri. I Lactobacillus spp. sono stati incubati per 24 ore a 37?C in condizioni microaerofile, mentre i Bifidobacterium spp. per 48 ore a 37?C in condizioni anaerobiche. Le colture batteriche sono state centrifugate, lavate due volte con acqua distillata sterile per rimuovere il mezzo esausto e risospese nello stesso volume di acqua distillata sterile, prima di eseguire i test.
Sono state valutate cinque diverse condizioni sperimentali per tutti i ceppi: MRS privato di zucchero 1% di glucosio, concentrazione finale (vol/vol) (controllo positivo) e MRS privato di zucchero 1% Cran d'Or o Blue d'Or (campioni testati). Lo stesso mezzo MRS privato di zucchero, senza alcuna fonte di carbonio, ? stato utilizzato come controllo negativo. Il glucosio ? stato preparato come soluzione madre al 10%, sterilizzata mediante filtrazione su una membrana porosa delle dimensioni di 0,2 ?m. Questa soluzione madre ? stata quindi aggiunta al mezzo di crescita alla concentrazione finale di 1% (vol/vol). L'estratto botanico ? stato aggiunto al terreno di coltura sotto forma di polvere, senza alcuna precedente dissoluzione, poich? risultava non solubile in acqua e generava un precipitato sul fondo della provetta. 1 grammo di Cran d?Or o Blue d?Or sono stati pesati e aggiunti a MRS privato di zucchero e sciolto. Per controllare la purezza di MRS senza zucchero 1% di Cran d'Or o Blue d'Or 1 ml di sospensioni non inoculate ? stato contato ai tempi T0 e T24.
100 ?l delle sospensioni batteriche lavate sono state inoculate in provette da 10 ml contenenti MRS senza zucchero 1% di glucosio, in MRS senza zucchero 1% Cran d'Or o Blue d'Or nonch? in MRS senza zucchero come controllo negativo. 1 ml di ciascuna coltura di brodo ? stato diluito in serie per il conteggio decimale su piastra a T0.
Il genere Lactobacillus ? stato incubato per 24 ore a 37?C in condizioni microaerofile, Bifidobacterium spp. per 48 ore a 37?C in condizioni anaerobiche.
Dopo l'incubazione, 1 ml di ciascuna coltura batterica ? stato diluito in serie e le conte vitali di T24ore / T48ore sono state eseguite su agar MRS per lattobacilli seguendo le linee guida di Rapporti ISTISAN 2008/36 e su base di agar propionato TOS integrato con mupirocina, sulla base di ISO 29981:2010 (IDF 220:2010).
Le piastre sono state incubate anaerobicamente per 72 ore a 37?C.
4. Risultati
Le differenze di crescita tra il glucosio (gold standard) e gli estratti vegetali testati (Cran d'Or e Blue d?Or) sono stati calcolati ed espressi come log10 CFU. Gli aumenti di crescita sugli estratti vegetali sono stati poi confrontati, per ogni ceppo, con quello dello stesso ceppo cresciuto su glucosio, ed espresso in percentuale. L'aumento della crescita del glucosio ? stato considerato pari al 100%.
Per quanto riguarda i lattobacilli (Figura 4), tutti i ceppi analizzati sono in grado di metabolizzare Cran d'Or o Blue d?Or (1%) come unica fonte di carbonio, e il ceppo L. harbinensis G8 DSM 33126 (ceppo secondo la presente invenzione) ha mostrato le migliori prestazioni di crescita. Per quanto riguarda i bifidobatteri (Figura 5), tutti i ceppi sono risultati in grado di metabolizzare Cran d'Or (1%) come unica fonte di carbonio, con un aumento pari o superiore a 1,0 log10 CFU.
5. Conclusioni
Dai test effettuati risulta che l?estratto di semi di cranberry (Cran d'Or) e l?estratto di blueberry (Blue d?Or) sono attivamente metabolizzati dalla maggior parte dei ceppi di batteri testati (nell'intervallo dal 57% al 78% rispetto al glucosio, quale gold standard).
Ceppi di batteri come L. harbinensis G8 DSM 33126 (secondo l?invenzione), L. paracasei TJB8 DSM 33129 (secondo l?invenzione), L. hordei KLL19 DSM 33127 (secondo l?invenzione), L. plantarum 299v (ceppo comparativo) hanno mostrato prestazioni rilevanti sui due estratti botanici.
Quindi, forma oggetto della presente invenzione anche l?uso di estratto di semi di mirtillo rosso (Cran d?Or) o estratto di mirtillo (Blue d?Or) come fonte di carbonio per la crescita di ceppi di batteri.
Claims (12)
1. Un ceppo di batteri scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
(i) un ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium psychraerophilum identificato come Bifidobacterium psychraerophilum Q5, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33131 in data 02 luglio 2019 da
(ii) un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus hordei identificato come Lactobacillus hordei KLL19, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33127 in data 17 maggio 2019 da
(iii) un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus harbinensis identificato come Lactobacillus harbinensis G8, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33126 in data 17 maggio 2019 da (iv) un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus plantarum identificato come Lactobacillus plantarum TJA7, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33132 in data 17 maggio 2019 da
(v) un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus helveticus identificato come Lactobacillus helveticus TJA4, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33128 in data 17 maggio 2019 da
(vi) un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei identificato come Lactobacillus paracasei TJB8, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33129 in data 17 maggio 2019 da ; e loro miscele.
2. Il ceppo di batteri secondo la rivendicazione 1, in cui detti batteri sono vivi o morti o tindalizzati, preferibilmente sono batteri vitali probiotici o, alternativamente, sono derivati di detti batteri vitali scelti tra paraprobiotici e postbiotici.
3. Una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo di batteri in accordo con la rivendicazione 1 o 2.
4. La miscela M secondo la rivendicazione 3, in cui detta miscela M comprende inoltre almeno un estratto di un berry, preferibilmente in cui detto berry ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: cranberry (o ossicocco americano), blueberry (o mirtillo nero) e una loro miscela.
5. La miscela M secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui detta miscela ? per uso come medicamento.
6. La miscela M in accordo con la rivendicazione 3 o 4, in cui detta miscela M ? per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo e/o di supporto, di un?alterazione del metabolismo glucidico, o di una patologia o sintomo ad essa associati, in un soggetto in stato di bisogno, preferibilmente ? per uso nel trattamento del diabete.
7. La miscela M secondo la rivendicazione 6, in cui detta alterazione del metabolismo glucidico, o patologia o sintomo ad essa associati, ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
- diabete, preferibilmente diabete mellito di tipo 2, - iperglicemia o condizione di pre-diabete,
- resistenza insulinica,
- elevato assorbimento di glucidi,
- de-regolazione del livello di glucosio nel sangue o plasma, e/o
- sindrome metabolica.
8. La miscela M in accordo con la rivendicazione 3 o 4, in cui detta miscela M ? per uso in un metodo di trattamento di patologie infiammatorie gastrointestinali, preferibilmente in cui detto trattamento di patologie infiammatorie gastrointestinali ? di supporto al trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico, preferibilmente del diabete.
9. Una composizione comprendente:
- una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo di batteri in accordo con la rivendicazione 1 o 2; preferibilmente detta miscela M comprende inoltre almeno un estratto di un berry, ancor pi? preferibilmente in cui detto berry ? selezionato nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: cranberry (o ossicocco americano), blueberry (o mirtillo nero) e una loro miscela; e
- opzionalmente, un additivo o eccipiente di grado alimentare o farmaceuticamente accettabile.
10. La composizione secondo la rivendicazione 8, in cui detta composizione ? per uso come medicamento.
11. La composizione secondo la rivendicazione 9 o la composizione per uso secondo la rivendicazione 10, in cui detta composizione ? per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo e/o di supporto, di un?alterazione del metabolismo glucidico, o di una patologia o sintomo ad essa associati, in un soggetto in stato di bisogno; preferibilmente detta alterazione del metabolismo glucidico, o patologia o sintomo ad essa associati, ? scelta dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
- diabete, preferibilmente diabete mellito di tipo 2,
- iperglicemia o condizione di pre-diabete,
- resistenza insulinica,
- elevato assorbimento di glucidi,
- de-regolazione del livello di glucosio nel sangue o plasma, e/o
- sindrome metabolica.
12. La composizione secondo la rivendicazione 9 o la composizione per uso secondo la rivendicazione 10, in cui detta composizione ? per uso in un metodo di trattamento, di patologie infiammatorie gastrointestinali, preferibilmente in cui detto trattamento di patologie infiammatorie gastrointestinali ? di supporto al trattamento di un?alterazione del metabolismo glucidico, preferibilmente del diabete.
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