IT202000012448A1 - Composizioni comprendenti un derivato della cannabis sativa e ceppi di batteri e loro uso terapeutico - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell?invenzione avente per titolo:
?Composizioni comprendenti un derivato della Cannabis sativa e ceppi di batteri e loro uso terapeutico?
La presente invenzione si riferisce a composizioni comprendenti un derivato dalla Cannabis sativa, preferibilmente il cannabidiolo (CBD), e almeno un ceppo di batteri probiotico o un suo derivato, e l?uso di dette composizioni in metodi di trattamento terapeutico, preventivo e/o curativo, di patologie del tratto gastrointestinale e di sintomi associati, in particolare disturbi gastrointestinali di natura infiammatoria o funzionale, e malattie autoimmuni di natura infiammatoria correlate al sistema gastrointestinale. Inoltre, la presente invenzione si riferisce all?uso di dette composizioni in un metodo di trattamento terapeutico, preventivo e/o curativo, di patologie associate al dolore cronico, di problematiche articolari e di patologie o sintomi associati ad una alterata permeabilit? intestinale. Infine, la presente invenzione si riferisce all?uso di dette composizioni in un metodo di trattamento terapeutico, preventivo e/o curativo, di patologie del sistema nervoso centrale, preferibilmente ansia e depressione, e/o di malattie allergiche e di sintomi associati.
Le patologie o sintomatologie del tratto gastrointestinale di natura infiammatoria o funzionale affliggono un numero considerevole di soggetti, inficiando la loro qualit? di vita ed esponendoli al rischio di sviluppare forme tumorali.
Tra queste, di particolare rilievo sono le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI o IBD, dall?inglese inflammatory bowel disease), un gruppo di entit? nosologiche caratterizzate dalla presenza di flogosi cronica in assenza di eziologia infettiva. Le due pi? importanti del gruppo sono la malattia di Crohn e la rettocolite ulcerosa. L'IBD ? una malattia multifattoriale, guidata in parte da una risposta immunitaria esagerata, coinvolgente anche il microbiota intestinale, che causa difetti nella funzione di barriera epiteliale. In particolare, la perdita di integrit? dell'epitelio intestinale svolge un ruolo patogenico chiave nell'IBD.
Un'altra patologia gastrointestinale fortemente diffusa nella popolazione ? la sindrome dell'intestino irritabile (in breve, SII o IBS dall'inglese irritable bowel syndrome). La sindrome dell'intestino irritabile appartiene al gruppo dei disordini funzionali gastrointestinali (DFGI o FGID dall?inglese), una categoria diagnostica definibile in base alla sola presentazione sintomatologica e caratterizzata dall'assenza di un evidente substrato patogenetico. La IBS ? uno dei pi? comuni disturbi gastrointestinali, che colpisce circa il 15-20% della popolazione, in cui il disagio o il dolore addominale ? associato a modificazioni del microbiota intestinale. A seconda delle caratteristiche delle feci vengono distinti quattro gruppi della malattia: IBS con stipsi prevalente (alvo stitico), IBS con diarrea prevalente (alvo diarroico), IBS con alvo alternato, IBS inclassificata. Attualmente, le terapie disponibili per il trattamento della IBS sono finalizzate alla risoluzione degli eventi patogenetici alla base della IBS, a seconda che l?IBS sia a alvo diarroico o stitico. Inoltre, l'uso di ansiolitici o antidepressivi permette di modulare il dolore, e in aggiunta di migliorare la qualit? del sonno e di diminuire la frequenza degli attacchi. Altre terapie sono invece rivolte al controllo del dolore (e.g. spasmolitici).
Tuttavia, i farmaci o composti ad oggi disponibili per il trattamento di patologie o sintomatologie del tratto gastrointestinale di natura infiammatoria o funzionale spesso non permettono una completa e/o duratura risoluzione della malattia e dei suoi sintomi.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una soluzione efficace per il trattamento di disturbi gastrointestinali sia di natura infiammatoria (e.g. IBD, celiachia) sia di natura funzionale (e.g. IBS), sia correlati al dolore.
In aggiunta, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una soluzione efficace per il trattamento di patologie associate al dolore cronico, di problematiche articolari e di patologie o sintomi associati ad una alterata permeabilit? intestinale.
Infine, il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una soluzione efficace per il trattamento del sistema nervoso centrale, quali ansia e/o depressione e/o di malattie allergiche.
La Richiedente, a seguito di un?attivit? di ricerca e sviluppo, affronta e risolve i suddetti problemi tecnici fornendo innovative composizioni (in breve, composizioni dell?invenzione), preferibilmente per uso orale, comprendenti un derivato della Cannabis sativa, preferibilmente il cannabidiolo (in breve, CBD), e almeno un selezionato ceppo di batteri probiotico. Dette composizioni dell?invenzione hanno dimostrato propriet? terapeutiche per il trattamento di patologie del tratto gastrointestinale, in particolare di condizioni infiammatorie e/o funzionali del tratto gastrointestinale, e/o di patologie associate al dolore cronico, di problematiche articolari e di patologie o sintomi associati ad una alterata permeabilit? intestinale, grazie all?effetto sinergico di un derivato della Cannabis sativa, quale ad esempio il cannabidiolo, e di detto selezionato ceppo batterico o miscela di ceppi.
In particolare, le composizioni dell?invenzione hanno dimostrato la capacit? di modulare l?attivazione dei recettori cannabinoidi CNR1 e CNR2 (cannabinoid receptor-1 e -2; alias CB1 e CB2) in una condizione infiammatoria, incrementando la loro espressione genica in modo sinergico.
L?attivazione del sistema endocannabinoide (SEC) rappresenta un valido approccio nel controllo e nella regolazione dell?infiammazione, del funzionamento del sistema gastrointestinale, del sistema immunitario e del sistema nervoso centrale.
Il sistema endocannabinoide ? composto da una serie di recettori cellulari e relativi neurotrasmettitori, chiamati endocannabinoidi, che si legano a questi recettori attivando una reazione nelle cellule collegate. I due recettori principali sono il CNR-1 e CNR2 (alias CB1 e CB2), presenti in gran parte dell?organismo e in particolare nel sistema nervoso centrale e periferico e nel sistema immunitario. Inoltre, i recettori cannabinoidi sono presenti sulle cellule locate nell?intestino e nell?apparato digerente. ? stato quindi ipotizzato, e in parte dimostrato, che il SEC regoli importanti processi fisiologici, tra cui risposta immunitaria, metabolismo, motilit? digestiva e appetito, e che contribuisca al mantenimento dell'omeostasi, il delicato equilibrio interno dell'organismo. Nello specifico, i due recettori cannabinoidi CNR1 e CNR2 agirebbero sull?apparato gastro-intestinale sopprimendo la motilit? gastrointestinale, inibendo la secrezione intestinale, riducendo il reflusso acido, proteggendo da infiammazioni e promuovendo il processo di guarigione epiteliale delle ferite nel tessuto umano. Ne deriva che un funzionamento irregolare del sistema endocannabinoide, in particolare la riduzione dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2, giochi un ruolo determinante in alcune patologie intestinali sia di natura infiammatoria sia di natura funzionale.
Alcuni cannabinoidi esogeni, di sintesi o derivanti da fito-composti (e.g. CBD, un fitocannabinoide), sono in grado di legarsi e di influenzare i recettori CNR1 e CNR2 grazie alla loro somiglianza molecolare con i cannabinoidi endogeni (biomimetismo).
Vantaggiosamente, il cannabidiolo (CBD) ed i selezionati ceppi di batteri probiotici presenti nelle composizioni della presente invenzione, interagendo in modo sinergico con il sistema endocannabinoide, attivano e/o riequilibrano l?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2, favorendo la salute dell'apparato gastrointestinale.
Inoltre, le composizioni o miscele della presente invenzione non presentano effetti collaterali rilevanti e possono essere somministrate senza particolari limitazioni a tutti i soggetti aventi bisogno, compresi anziani, donne in gravidanza o allattamento, soggetti pediatrici (3-12 anni), soggetti con complicazioni cardiovascolari, soggetti con diabete, soggetti immunodepressi (per patologia congenita o acquisita o in trattamento con farmaci immunosoppressori o trapiantati) o soggetti con altre comorbidit?.
Infine, le composizioni o miscele della presente invenzione sono di facile preparazione ed economicamente vantaggiose.
Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle composizioni e miscele della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
FIGURE
Figura 1: Effetto della stimolazione con il ceppo di L. paracasei DG<? >sull?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? sulla linea cellulare HT-29 infiammata.
Figura 2: Effetto della doppia stimolazione con la polvere liposolubile di CBD (50 ?M) con o senza il ceppo di L. paracasei DG<? >sull?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? sulla linea cellulare HT-29 infiammata.
Figura 3: Effetto della doppia stimolazione con la polvere idrosolubile di CBD (50 ?M) con o senza il ceppo di L. paracasei DG<? >sull?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? sulla linea cellulare HT-29 infiammata.
Figura 4: Effetto della stimolazione con il ceppo di L. <paracasei DG? simultaneamente a una sostanza cannabinoide >(di differente formulazione) sull?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? sulla linea cellulare HT-29 in una condizione infiammatoria.
Figure 5 e 6: Rappresentazione grafica della crescita di L. paracasei DG<? >e di B. bifidum MIMBb23SG rispettivamente, nelle diverse condizioni testate (Log(T24-T0)).
Figura 7: Valutazione dell?effetto antinfiammatorio dei ceppi L. paracasei DG<? >e B. bifidum MIMBb23SG usati da soli o in combinazione.
Figure 8A e 8B: Valutazione della modulazione dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2 indotta dalla stimolazione di cellule infiammate con CBD e PRC rispettivamente.
Figure 9 e 10: Valutazione della modulazione dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2 indotta da L. paracasei DG<? >in cellule infiammate e stimolate con CBD (50 ?M) e PRC (50 ?M) rispettivamente. Figura 11: Valutazione della modulazione dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2 indotta da B. bifidum MIMBb23SG in cellule infiammate e stimolate con CBD (50 ?M).
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione una composizione (in breve, composizione dell?invenzione), preferibilmente per uso orale, che comprende:
(i) una miscela M (in breve, miscela M dell?invenzione) comprendente o, alternativamente, consistente di:
- un derivato della Cannabis sativa (L.) appartenente alla famiglia dei cannabinoidi selezionato tra cannabidiolo (in breve, CBD), cannabigerolo, cannabinolo, tetraidrocannabivarina, delta-9-tetraidrocannabinolo o tetraidrocannabinolo (in breve, THC), preferibilmente cannabidiolo (CBD), o, alternativamente, un derivato della Cannabis sativa (L.) appartenente alla famiglia dei non cannabinoidi selezionato tra terpenoidi e flavonoidi; e
- almeno un ceppo di batteri (probiotico) o un suo derivato (in breve, ceppo/i dell?invenzione) scelto nel gruppo (I) consistente di:
(a) Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572,
(b) Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, (c) Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
(d) Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
(e) Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
(f) Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234, (g) Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708, e
una loro miscela;
e, opzionalmente, la composizione comprende
(ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
In una forma di realizzazione preferita, la composizione dell?invenzione comprende: (i) una miscela M comprendente o, alternativamente, consistente di:
- cannabidiolo (CBD), quale CBD tal quale o un derivato della Cannabis sativa comprendente CBD, come definito nel contesto della presente invenzione, e
- almeno un ceppo di batteri (probiotico) o un suo derivato scelto in detto gruppo (I) consistente di:
(a) Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572,
(b) Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, (c) Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
(d) Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
(e) Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
(f) Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234, (g) Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708, e
una loro miscela;
e, opzionalmente, la composizione comprende (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
Il ceppo di batteri identificato come Lactobacillus paracasei DG<? >(marchio registrato da SOFAR S.p.A.) ? stato depositato presso la Collezione Nazionale di Colture di Microrganismi dell?Istituto Pasteur di Parigi con il numero di accesso CNCM I-1572 (depositato il 5 maggio 1995 da Sofar S.p.A come Lactobacillus casei ssp. casei con Nr. CNCM I-1572, successivamente riclassificato come Lactobacillus paracasei CNCM I-1572, e in seguito riclassificato come Lacticaseibacillus paracasei CNCM I-1572 (in breve, L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 o (a)). Nel contesto della presente invenzione i termini Lactobacillus casei DG<? >CNCM I-1572, Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e Lacticaseibacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 indicano sempre lo stesso ceppo di batteri.
Il ceppo di batteri Lactobacillus paracasei LPC-S01 ? stato depositato presso la Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con il numero di accesso DSM 26760 in data 11 gennaio 2013 da Sofar S.p.A e in seguito riclassificato come Lacticaseibacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760 (in breve, L. paracasei LPC-S01 DSM 26760 o (b)). Nel contesto della presente invenzione i termini Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760 e Lacticaseibacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760 indicano sempre lo stesso ceppo di batteri.
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium breve identificato come Bifidobacterium breve BbIBS01 e depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33231 (depositato il 31 luglio 2019 da Sofar S.p.A (in breve, B. breve BbIBS01 DSM 33231 o (c)).
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium breve identificato come Bifidobacterium breve BbIBS02 e depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33232 in data 31 luglio 2019 da Sofar S.p.A (in breve, B. breve BbIBS02 DSM 33232 o (d)).
Il ceppo di batteri identificato come Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33233 in data 31 luglio 2019 da Sofar S.p.A (in breve B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233 o (e)).
Il ceppo di batteri Lactobacillus plantarum LpIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33234 in data 31 luglio 2019 da Sofar S.p.A (in breve L. plantarum LpIBS01 DSM 33234 o (f)).
Il ceppo di batteri identificato come Bifidobacterium bifidum MIMBb23sg o Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con il numero di deposito DSM 32708 in data 04 Dicembre 2017 da Sofar S.p.A (in breve B. bifidum BbfIBS01 DSM 32708 o (g)). Nel contesto della presente invenzione i termini Bifidobacterium bifidum MIMBb23sg e Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 indicano sempre lo stesso ceppo di batteri.
Tutti i ceppi batterici citati nella presente invenzione sono stati depositati in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest. Il Depositante dei ceppi di batteri descritti e/o rivendicati nella presente domanda di brevetto e il titolare della stessa esprimono, sin da subito, il loro consenso a rendere disponibili tutti i suddetti ceppi per tutta la durata del brevetto.
Vantaggiosamente, detti ceppi di batteri compresi nella composizione dell?invenzione (ceppi (a)-(g)) sono ceppi batterici vitali (probiotici). Alternativamente, detti ceppi di batteri dell?invenzione possono essere un derivato del ceppo vitale, secondo quanto definito nella presente invenzione.
Sono definiti ?probiotici? i microorganismi (e.g. ceppi di batteri) vivi e vitali che, quando somministrati in quantit? adeguata, conferiscono benefici alla salute dell?ospite (definizione FAO/WHO, 2002); il termine ?probiotico? fa riferimento a microorganismi presenti negli alimenti o aggiunti ad essi.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?derivato? del ceppo batterico (o ?derivato? del ceppo batterico vitale) viene inteso il ceppo batterico inattivato, ad esempio mediante tindalizzazione (ceppo tindalizzato) o sonicatura o gammatura, i lisati del ceppo batterico, gli estratti o la frazione parietale del ceppo batterico (denominati, paraprobiotici), i metaboliti o bioprodotti metabolici o esopolisaccaridi (EPS) generati dal ceppo batterico (denominati, postbiotici) e/o qualsiasi altro prodotto di derivazione dal ceppo batterico noto al tecnico del ramo. Detti derivati sono ottenuti secondo metodologie note al tecnico del ramo. Preferibilmente con il termine ?derivato? del ceppo batterico viene inteso il ceppo inattivato, quale ad esempio.
Il cannabidiolo (CBD) ? presente nella Cannabis sativa L., di cui ? la seconda sostanza pi? abbondante, dopo il delta-9-tetraidrocannabinolo (in breve THC). A differenza di THC, il CBD non ? psicoattivo e non crea assuefazione.
Nel contesto della presente invenzione con il termine ?cannabidiolo? o ?CBD? viene inteso il composto cannabidiolo (CBD) tal quale (purezza da 80% a 99,99% in peso o volume, preferibilmente circa 99% di purezza) e/o un derivato o estratto di Cannabis sativa L. comprendente cannabidiolo (CBD) in una % in peso o volume compresa nell?intervallo da 0,5% a 80% rispetto al peso o volume del derivato, preferibilmente da 1% a 30%, pi? preferibilmente da 1% a 15%.
Il cannabidiolo compreso nella composizione o miscela M dell?invenzione, unitamente a detto almeno un ceppo di batteri scelto nel gruppo (I) e, opzionalmente, a almeno un prebiotico del gruppo (II) e/o un ulteriore componente attivo del gruppo (III) descritti nel seguito, pu? essere un cannabidiolo tal quale o, alternativamente, un derivato o estratto di Cannabis sativa in forma di polvere idrosolubile o polvere liposolubile o, alternativamente, in forma di olio, preferibilmente polvere liposolubile; in cui dette polveri o oli preferibilmente comprendono THC in una % in peso o volume compresa nell?intervallo da circa 0% a 5% rispetto al peso o volume totale della polvere o olio, preferibilmente da circa 0% a 3%, pi? preferibilmente da circa 0 a 0,5% o 0,1%.
Esempi di cannabidiolo utilizzabili nel contesto della presente invenzione sono i seguenti prodotti commerciali:
- CBD (polvere liposolubile): CBD cristallino, purezza minima 99%; 2-[(1R,6R)-3-metil-6-prop-1-en-2-ilcycloes-2-en-1-il]-5-pentilbenzene-1,3-diolo, CAS: 13956-29-1, avente il seguente profilo di cannabinoidi: CBDV 0,22 %p 2,2 mg/g, CBDA <0,03 %p <0,3 mg/g, CBGA <0,03%p <0,3 mg/g, CBG <0,03 %p <0,3 mg/g, CBD99,33 %p 993,3 mg/g, THCV <0,03 %p <0,3 mg/g, CBN<0,03 %p <0,3 mg/g, CBC <0,03 %p <0,3 mg/g, THC 0,04 %p 0,4 mg/g, THCA <0,03 %p <0,3 mg/g, totale 99,59 %p 995,9 mg/g. - PRC (polvere idrosolubile): Phyto-cannabinoid rich protein powder, CBD totale 2,8%, THC assente (commercializzato da Ecopassion); avente il seguente profilo di cannabinoidi: CBDA 0,39 %p 3,89 mg/g, CBGA 0,00 %p 0,02 mg/g, CBG 0,041 %p 0,41 mg/g, CBD 2,46 %p 24,57 mg/g, CBN 0,17 %p 1,70 mg/g, ?8-THC 0,07 %p 0,70 mg/g, THC 0,05 %p 0,54 mg/g, THCA 0,01 %p 0,14 mg/g, totale 3,1965 %p 31,966 mg/g.
- CBD olio 5%: Full spectrum Hemp oil 5% CBD da Cannabis Sativa L. (THC<0,05%), diluito in olio di semi di canapa, avente il seguente profilo di cannabinoidi: CBDV 0,96 %p 9,6 mg/g, CBDA 0,08%p 0,8 mg/g, CBGA <0,03%p <0,3 mg/g, CBG 0,36 %p 3,6 mg/g, CBD 5,42 %p 54,2 mg/g, THCV 0,47 %p 4,7 mg/g, CBN <0,03 %p <0,3 mg/g, CBC <0,03 %p <0,3 mg/g, THC <0,03 %p <0,3
mg/g, THCA <0,03 %p <0,3 mg/g, totale 7,29 %p 72,9 mg/g.
Preferibilmente, la miscela M della composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (CBD), pi? preferibilmente CBD polvere liposolubile, e del ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 o, alternativamente, del ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, o loro derivati.
Alternativamente, la miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di un derivato cannabinoide o noncannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo, pi? preferibilmente CBD polvere liposolubile, e dei ceppi Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572, o un suo derivato, e Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, o un suo derivato.
Inoltre, la miscela M della composizione dell?invenzione pu? comprendere o, alternativamente, consistere di un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo, pi? preferibilmente CBD polvere liposolubile, e del ceppo Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708 o un suo derivato.
Ulteriori esempi della composizione dell?invenzione, al variare della miscela M, sono riportati di seguito.
Detta miscela M dell?invenzione pu? comprendere, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile), i seguenti ceppi di batteri (vitali o derivati): (a) L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e inoltre una miscela dei ceppi di batteri comprendente (c) B. breve BbIBS01 DSM 33231, (d) B. breve BbIBS02 DSM 33232, (e) B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233, (f) L. plantarum LpIBS01 DSM 33234 e, opzionalmente, (g) B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708.
Detta miscela M dell?invenzione pu? comprendere, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile), i seguenti ceppi di batteri (vitali o derivati): (a) L.paracasei DG<? >CNCM I-1572, (b) L. paracasei LPC-S01 DSM 26760, e inoltre una miscela dei ceppi di batteri comprendente (c) B. breve BbIBS01 DSM 33231, (d) B. breve BbIBS02 DSM 33232, (e) B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233, (f) L. plantarum LpIBS01 DSM 33234 e, opzionalmente, (g) B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708.
Detta miscela M dell?invenzione pu? comprendere, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile), i seguenti ceppi di batteri (vitali o derivati): (a) L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e inoltre almeno un ceppo di batteri scelto tra: (c) B. breve BbIBS01 DSM 33231, (d) B. breve BbIBS02 DSM 33232, (e) B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233, (f) L. plantarum LpIBS01 DSM 33234 e (g) B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708, e una loro miscela.
Detta miscela M dell?invenzione pu? comprendere, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile), i seguenti ceppi di batteri: (a) L. paracasei DG<? >CNCM I-1572, o un suo derivato, e (b) L. paracasei LPC-S01 DSM 26760, o un suo derivato, e inoltre almeno un ceppo di batteri (o un suo derivato) scelto tra: (c) B. breve BbIBS01 DSM 33231, (d) B. breve BbIBS02 DSM 33232, (e) B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233, (f) L. plantarum LpIBS01 DSM 33234 e (g) B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708, e una loro miscela.
La miscela M della composizione dell?invenzione, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile) e almeno un ceppo di batteri scelto nel gruppo (I) (preferibilmente L. paracasei DG<? >CNCM I-1572) e, opzionalmente, un ulteriore ingrediente attivo scelto nel gruppo (III), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? comprendere inoltre almeno un prebiotico, preferibilmente scelto nel gruppo (II) consistente di: inulina, fruttooligosaccaride (FOS), galatto-oligosaccaride (GOS), xilitolo-oligosaccaride (XOS), gomma di guar, betaglucani, e una loro miscela; preferibilmente una inulina.
La miscela M della composizione dell?invenzione, oltre a un derivato cannabinoide o non-cannabinoide della Cannabis sativa come definito nel contesto della presente invenzione, preferibilmente cannabidiolo (e.g. polvere liposolubile), e almeno un ceppo di batteri scelto nel gruppo (I) (e.g. DG<?>) e, opzionalmente, un prebiotico scelto nel gruppo (II) (e.g. inulina), secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? comprendere inoltre almeno un ulteriore ingrediente attivo scelto nel gruppo (III) consistente di: vitamine del gruppo A, B, C, D e/o E; e/o sostanze antiossidanti, quali ad esempio glutatione, polifenoli quali resveratrolo e trans-resveratrolo, coenzima Q10, astaxantina, licopene; e/o sostanze vegetali (botanicals) o loro estratti, quali Echinacea, Uncaria tomentosa, papaya fermentata, berries e zenzero (Zingiber officinale), melatonina, valeriana, passiflora, melissa, biancospino, camomilla, luppolo, curcuma, aloe, psillio, finocchio, senna, anice, carciofo; e/o minerali o loro sali, quali ad esempio zinco, selenio, magnesio, ferro, potassio, calcio, rame; e/o proteine di origine animale e vegetale e aminoacidi; e/o acidi grassi omega-3; e/o agenti anti-radicali; e/o sostanze immunostimolanti; e/o sostanze antidiarroiche; e loro miscele.
Detta composizione dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, pu? essere una composizione farmaceutica (or Live Biotherapeutic Products), una composizione per dispositivo medico, un integratore alimentare, un alimento (o novel food o alimento a fini medici speciali o medical food), una composizione per un integratore alimentare o alimento, o, alternativamente, una composizione per uso cosmetico.
Le composizioni della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere formulate per uso orale, per inalazione nasale (e.g. spray o gocce), per inalazione orale (e.g. spray, polveri secche per inalazione), per uso topico (e.g. topico vaginale) o topico cutaneo (e.g. creme, pomate, balsamo). Preferibilmente, le composizioni della presente invenzione sono per uso orale.
Nel contesto della presente invenzione con il termine per uso orale viene intesa sia la somministrazione orale (o gastroenterica) sia la somministrazione sublinguale (o buccale).
La composizione della presente invenzione pu? essere formulata per uso orale in forma solida, ad esempio, scelta tra: compresse, compresse masticabili, compresse orosolubili, capsule, granuli, scaglie, polvere, polvere o granuli solubile/i (ad esempio confezionati in bustine), polvere o granuli orosolubile/i (ad esempio confezionati in stick orosolubili); o, alternativamente, in forma liquida, ad esempio, scelta tra: soluzioni, sospensioni, emulsioni, ad esempio confezionati in flaconcini bevibili, liquido dispensabile in forma di spray, sciroppi; o, alternativamente, in forma semiliquida, ad esempio, scelta tra: soft-gel, gel; preferibilmente la composizione dell?invenzione ? per uso orale in forma solida.
Formano oggetto della presente invenzione le composizioni dell?invenzione, comprendenti un derivato della Cannabis sativa, preferibilmente cannabidiolo, e almeno un ceppo di batteri (vitali o loro derivati) scelto nel gruppo (I) secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, per uso come medicamento.
Le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere per uso come coadiuvanti di ulteriori approcci terapeutici (e.g. farmaci) nel trattamento delle patologie indicate nella presente invenzione.
Le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso come agente antinfiammatorio o antidolorifico o come agente favorente la funzionalit? digestiva o con effetto sulla permeabilit? intestinale (favorente la riduzione della permeabilit? intestinale stessa e, dunque, il mantenimento dell?integrit? della mucosa intestinale) o come agente di modulazione del sistema immunitario, per il trattamento preventivo e/o curativo, di patologie e/o sintomi gastrointestinali o di patologie e/o sintomi associati a o derivanti da disturbi gastrointestinali, in un soggetto avente bisogno mediante somministrazione di una quantit? terapeuticamente efficace di dette composizioni o miscele M.
Preferibilmente, le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie o sintomi gastrointestinali di natura infiammatoria scelti tra: una malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), quale ad esempio malattia o morbo di Crohn, colite ulcerosa o colite indeterminata; oppure colite microscopica (e.g. colite collagenosica e la colite linfocitica), colite ischemica, colite da diversione e sindrome di Beh?et; oppure pouchite, diverticolite, malattia diverticolare, malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD), colite, gastrite, gastrite causata da infezione da H. pylori e complicanze della gastrite, quali ulcere a carico dello stomaco.
Secondo un ulteriore aspetto dell?invenzione, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di disturbi gastrointestinali funzionali (FGID), o non di natura infiammatoria, scelti tra: la sindrome dell'intestino irritabile (IBS) (quale, IBS alvo diarroico, IBS alvo stitico, IBS alvo alternato, IBS inclassificata), dispepsia, pirosi, disturbi e/o malattie a carico dell?esofago, dello stomaco e/o del duodeno, SIBO (sindrome da sovra-crescita batterica); e/o per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di sintomi derivanti da o associati a disturbi gastrointestinali funzionali scelti tra: dolore addominale, nausea, vomito, stitichezza, diarrea, gonfiore addominale, perdita di appetito, sensazione di bruciore, meteorismo, stanchezza fisica, ipersensibilit? viscerale, eccessiva produzione di gas intestinale, modificazioni della flora intestinale, e sensazione di malessere generale.
Il derivato della Cannabis sativa, preferibilmente il cannabidiolo (CBD), in sinergia con i ceppi di batteri probiotici dell?invenzione pu? agire sui sintomi connessi all?IBS, o ai disturbi gastrointestinali funzionali in generale, in modi diversi a seconda della forma di IBS o di disturbo.
I soggetti che soffrono di IBS con diarrea sperimentano iperattivit? dei muscoli del tratto intestinale, quindi, otterranno un beneficio dalle composizioni dell?invenzione, oltre che per la loro modulazione dell?espressione genica dei recettori cannabinoidi, anche grazie alla capacit? del CBD di ridurre la contrazione muscolare nel tratto digestivo permettendo al soggetto di digerire e assorbire correttamente il cibo.
I soggetti con IBS ad alvo stitico, patologia caratterizzata da una scarsa attivit? del canale digerente, possono a loro volta trarre beneficio dal CBD grazie ai suoi effetti antinfiammatori, di soppressione dell?appetito e immuno-stimolanti. Il CBD, inoltre, ha la capacit? di aumentare l?anandamide, un endocannabinoide presente in natura responsabile del rallentamento del movimento intestinale, della lotta alle infiammazioni e del controllo della diversit? del microbioma.
Inoltre, le composizioni o miscele M della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, del dolore cronico o acuto sia nel tratto gastrointestinale o addominale sia in altre parti del corpo in un soggetto avente bisogno, ad esempio in soggetti affetti da IBS o in pazienti sottoposti ad interventi chirurgici del tratto addominale o gastrointestinale. Vantaggiosamente, le composizioni o miscele M della presente invenzione sono per uso nel trattamento di: fibromialgia, osteoporosi, artrosi, artriti croniche, cefalee primarie, lombosciatalgie, dolori di origine osteoarticolare e metastasi ossee o neuropatici, come le nevralgie posterpetiche o del trigemino, dolori neoplastici/oncologici, dolori post-chirurgia del tratto gastrointestinale o addominale.
Con il termine ?addome? o ?tratto addominale? viene inteso la parte costituente il corpo o tronco di un animale o persona, dove sono racchiusi i visceri (intestino, stomaco, fegato, pancreas e reni).
Secondo un ulteriore aspetto dell?invenzione, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie autoimmuni di natura infiammatoria correlate sia al sistema gastrointestinale sia ad altre parti del corpo, preferibilmente scelte tra celiachia e IBD (Crohn e colite ulcerosa).
La celiachia ? una malattia autoimmune che porta al danneggiamento e all?infiammazione delle pareti intestinali quando pazienti geneticamente predisposti consumano alimenti contenenti glutine. Per chi soffre di celiachia anche un quantitativo ridotto di glutine pu? causare dolori e problemi intestinali molto gravi, malassorbimento delle sostanze nutrizionali e altri molteplici effetti secondari. A oggi non esiste cura per la celiachia se non l?astensione al consumo di tutti gli alimenti e le sostanze a base di glutine.
Si ipotizza che una modulazione anormale del sistema endocannabinoide sia implicata nella patogenesi della malattia celiaca e che le composizioni o miscele M della presente invenzione possano trattare la celiachia mediante l?attivazione dell?espressione genica dei recettori cannabinoidi (CNR1, CNR2).
In aggiunta, grazie alla capacit? del cannabidiolo (CBD) in sinergia con i ceppi di batteri probiotici dell?invenzione di operare una riduzione di permeabilit? delle giunzioni strette dell?intestino e di ristabilire l?equilibrio fisiologico del microbiota intestinale, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie o sintomi derivanti da o associate ad un?alterata permeabilit? intestinale, quali ad esempio infezioni del tratto gastrointestinale batteriche, da lieviti o miste, infezioni a carico del tratto urogenitale (UTI), quali cistiti, e infezioni vaginali, diabete mellito di tipo 1, asma, sclerosi multipla, malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD), spondilite anchilosante, obesit?, epatopatia steatosica non-alcolica (Non-Alcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD), psoriasi.
L?intestino ? rivestito da una barriera di cellule epiteliali collegate tra loro da proteine a giunzione stretta. Le giunzioni strette sono una porta di comunicazione tra l?intestino e il nostro flusso sanguigno, svolgendo funzione di controllo sul passaggio delle sostanze nutritive e trattenendo le sostanze potenzialmente dannose o patogene. Nel contesto della presente invenzione viene definito ?intestino ad alterata permeabilit?? un intestino in cui le giunzioni strette sono maggiormente permeabili rispetto alle normali condizioni fisiologiche, permettendo l?accesso al flusso ematico di sostanze pericolose (e.g. batteri patogeni). Detta alterata permeabilit? pu? provocare una cascata infiammatoria. Uno squilibrio del microbiota intestinale ? ritenuto fra le cause di una alterata permeabilit? intestinale.
Secondo un ulteriore aspetto dell?invenzione, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo o curativo, di patologie infiammatorie muscoloscheletriche, reumatologiche, infiammatorie articolari e infiammatorie in post-chirurgia; e di sintomi associati; preferibilmente selezionate tra: osteoartrite, artrite reumatoide e spondilite anchilosante; pi? preferibilmente osteoartriti delle articolazioni e osteoartriti del ginocchio.
In aggiunta, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di obesit? o disturbi metabolici.
Alternativamente, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di patologie del sistema nervoso centrale, preferibilmente ansia e depressione, e di sintomi associati.
Alternativamente, le composizioni o miscele M dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, sono per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di malattie allergiche e di sintomi associati.
Vantaggiosamente, per essere effettivo nei metodi di trattamento descritti nella presente invenzione, le composizioni dell?invenzione sono somministrate ad un soggetto avente necessit? in una dose giornaliera orale che comprende detto almeno un ceppo di batteri o una loro miscela in una quantit? compresa nell?intervallo da 10x10<6 >CFU a 10x10<12 >CFU, preferibilmente da 10x10<8 >CFU a 10x1010 CFU, pi? preferibilmente in una concentrazione di circa 10x10<8 >CFU o 10x10<9 >CFU (CFU: Colony Forming Unit).
Le suddette dosi giornaliere possono essere somministrate al soggetto in stato di bisogno in un'unica dose (dose singola) o in dosi ripetute, ad esempio due, tre o quattro dosi giornaliere.
Per raggiungere lo scopo della presente invenzione, i componenti (o componenti attivi) della miscela M dell?invenzione, quali il derivato della Cannabis sativa, preferibilmente cannabidiolo, e i ceppi batterici probiotici o i loro derivati, possono essere somministrati ad un soggetto avente bisogno anche separatamente e sequenzialmente, ed in qualunque ordine. Ad esempio, il derivato della Cannabis sativa, preferibilmente il cannabidiolo, e i ceppi batterici possono essere somministrati ad un soggetto in sequenza ravvicinata nel tempo (da circa 0 minuti a 30 minuti) o in sequenza non ravvicinata nel tempo (da 1 ora a circa 4 o 6 o 8 o 12 ore), e somministrati con la stessa frequenza o con frequenze diverse. Quando detti componenti attivi della miscela M dell?invenzione sono somministrati in una unica composizione, detta unica composizione corrisponde alla composizione della presente invenzione.
Infine, la presente invenzione descrive un procedimento per la preparazione delle composizioni o miscele M dell?invenzione, in cui detto procedimento comprende la fase di miscelare i componenti di dette composizioni o miscele M secondo metodologie note al tecnico del ramo.
Se non diversamente specificato, l?espressione composizione o miscela o altro che comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione o altro in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Se non diversamente specificato, l?indicazione che una composizione ?comprende? uno o pi? componenti o sostanze significa che altri componenti o sostanze possono essere presenti oltre a quello, o quelli, specificamente indicati.
Per ?metodo di trattamento? nell?ambito della presente invenzione si intende un intervento su un soggetto avente bisogno, comprendente la somministrazione del ceppo di batteri o di una composizione dell?invenzione, avente come finalit? l?eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani, maschi e femmine.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di composto attivo e/o ceppo di batteri che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema, mammifero o essere umano che viene ricercata e definita da un individuo, ricercatore, veterinario, medico o altro clinico o assistente sanitario.
Il termine "dispositivo medico" nel contesto della presente invenzione ? utilizzato nel significato secondo il decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 o secondo il nuovo Regolamento sui dispositivi medici (UE) 2017/745 (MDR).
Il termine "novel food" nel contesto della presente invenzione ? utilizzato nel significato secondo il Regolamento CE 258 del 1997.
PARTE SPERIMENTALE
La Richiedente ha valutato, mediante gli esperimenti sotto riportati, la potenziale sinergia dei due microrganismi probiotici L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23SG DSM 32708 con diverse sostanze cannabinoidi in una condizione infiammatoria indotta in-vitro su linea cellulare intestinale. In particolare, ? stata valutata la capacit? dei due ceppi in studio di modulare l?attivazione dei recettori cannabinoidi CNR1 e CNR2.
(A) CONDIZIONE INFIAMMATORIA MEDIANTE STIMOLO CON solo LPS.
In una prima fase dello studio (in breve, fase (A)), ? stato valutato il potenziale effetto sinergico del ceppo di batteri probiotico L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 in combinazione con differenti sostanze cannabinoidi, sia per quanto riguarda la formulazione (sono state valutate sia formulazioni oleose sia polveri idrosolubili o liposolubili) sia a diversa concentrazione di principio attivo (cannabidiolo, CBD). In particolare, il potenziale effetto sinergico tra cannabinoidi e probiotico ? stato valutato in una condizione di infiammazione intestinale, indotta mediante trattamento delle cellule della linea HT-29 con lipopolisaccaridi (in breve, LPS).
A.1. MATERIALI E METODI
A.1.1. Modello in vitro
Al fine di valutare le potenzialit? stimolanti del ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 di modulare il sistema endocannabinoide (i.e. modulazione dell?espressione di geni codificanti per i recettori dei cannabinoidi CNR1 e CNR2) e lo stato infiammatorio (TNF-?) ? stato impiegato un modello in vitro basato sulla linea di adenocarcinoma umano HT-29. La linea HT-29 ? una linea cellulare eucariotica derivante da adenocarcinoma del colon e viene spesso impiegata negli studi di efficacia/tossicit? di farmaci chemioterapici. La linea cellulare ? stata coltivata fino a raggiungimento del monostrato confluente in terreno DMEM High Glucose (Dulbecco's Modified Eagle Medium) 10% siero fetale bovino inattivato, 2 mM di gentamicina e 50 ?g/ml di L-glutammina a 37?C in presenza del 5% di CO2 nell?apposito incubatore. Il monostrato ? stato tripsinizzato, le cellule sono state contate tramite emocitometro e 1 ml della sospensione cellulare diluita alla concentrazione di 2,5x10<5 >cellule/ml ? stato seminato in piastra a 24 pozzetti e incubato per circa 48 ore, fino a confluenza.
Lo stato infiammatorio ? stato indotto nelle cellule HT-29 mediante stimolazione con LPS 100 ng/ml per 3 ore. In seguito a questo periodo di incubazione, le cellule sono state lavate con HBSS e messe a contatto con il ceppo di batteri L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 da solo, o con le sostanze cannabinoidi da sole, o con le sostanze cannabinoidi in presenza del ceppo di batteri DG<? >CNCM I-1572 (ad una MOI 1:10).
Preliminarmente alla co-incubazione con la linea cellulare HT-29, il ceppo di batteri L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 ? stato centrifugato e lavato due volte in terreno DMEM sterile privo di antibiotici al fine di eliminare il terreno esausto. Nel mentre, le cellule eucariotiche HT-29 sono state poste in terreno di coltura privo di antibiotico e di FBS. Due pozzetti inoculati solamente con terreno DMEM sono stati utilizzati come controllo sia di sterilit? sia come controllo analitico di riferimento per le analisi di espressione genica.
Ogni esperimento di challenging della linea cellulare ? stato condotto in duplicato. L?incubazione testata ? stata di 3 ore.
Al termine dell?incubazione si ? proceduto con l?estrazione dell?RNA su cui ? stata poi eseguita l?analisi dell?espressione genica mediane Real-time PCR (vedasi A.1.4.).
A.1.2. Ceppo di batteri probiotico in analisi
Il ceppo ? stato isolato tramite striscio su MRS agar (DeMan Rogosa Sharpe, Difco) al fine di verificarne la purezza. Verificata la vitalit? e la purezza del ceppo si ? proceduto con l?inoculo in terreno liquido (MRS broth, Difco). Il ceppo ? stato fatto crescere per 18 ore in condizioni di microaerofilia a 37?C. Il ceppo di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 ? stato centrifugato e il pellet lavato con acqua bidistillata sterile. Un?aliquota della sospensione ? stata impiegata e diluita serialmente al fine di determinare la carica totale di cellule vive in CFU/ml. ? stata inoltre misurata la densit? ottica a 600nm (OD600) della sospensione batterica lavata, corrispondente a 2x109 CFU/ml.
A.1.3. Cannabinoidi in analisi
Le sostanze testate sono state:
- CBD olio 5%: Full spectrum Hemp oil 5% CBD da Cannabis Sativa L. (THC<0,05%), diluito in ilio di semi di canapa;
- CBD polvere (liposolubile): CBD isolate crystal 99% min.;
- PRC polvere (idrosolubile): Phyto-cannabinoid rich protein powder Total CBD 2,8% senza THC (Ecopassion).
Ogni sostanza ? stata testata a una concentrazione di ?principio attivo? CBD (cannabidiolo) pari a 50 ?M. La sostanza ?CBD isolate crystal? ? stata risospesa in olio di semi di canapa senza CBD (Ecopassion GmbH), mentre la polvere ?Phyto-cannabinoid rich protein powder? ? stata posta direttamente in DMEM privo di FBS e antibiotici (? infatti idrosolubile). In generale per tutte le sostanze testate, e le diluzioni che si sono rese necessarie, sono state fatte in DMEM privo di FBS e antibiotici.
A.1.4. Estrazione dell?RNA e interpretazione dei dati di qPCR.
L?estrazione dell?RNA ? stata fatta utilizzando il Kit Aurum Total RNA Mini Kit (Bio-Rad). L?RNA totale estratto ? stato quantificato tramite tecnica spettrofotometrica utilizzando Nanodrop (Thermo Scientific).
Al fine di ottenere la stessa quantit? di cDNA per ogni campione nella reazione di retro-trascrizione, 2 ?g di RNA per ogni campione sono stati retrotrascritti tramite il kit IScript Advanced cDNA Syntesis Kit for RT-qPCR (Bio-Rad). Il prodotto di retrotrascrizione ottenuto per ogni campione ? diluito ad una concentrazione finale di 50 ng/?l e impiegato nella fase di PCR quantitativa. Un totale di 100 ng (2 ?l) sono stati impiegati per ogni reazione. La qPCR ? stata allestita tramite la miscela di reazione SsoAdvanced Universal SYBR Green Supermix (Bio-Rad).
Sono stati analizzati i geni CNR1, CNR2 e TNF-?. Come gene housekeeping ? stato scelto il gene ACTB per la produzione della ?-actina. Tutti i campioni sono stati testati in duplicato in qPCR.
Le reazioni di qPCR sono state effettuate mediante lo strumento StepOnePlus ABI (Thermo-Fisher Scientific) seguendo le istruzioni riportate nel kit di reazione. Denaturazione iniziale 30 secondi a 95?C seguiti da 40 cicli da 10 secondi a 95?C e 20 secondi a 60?C. I risultati sono raccolti e analizzati tramite il metodo del ??Ct.
I risultati di gene-expression sono analizzati tramite il metodo del ?CT (Delta CT). Brevemente, si determina la concentrazione relativa del gene target nel campione incognito rispetto al campione di controllo.
Essendo l?analisi condotta in duplicato per ogni reazione di qPCR primariamente si calcola la media dei Ct ottenuti dai replicati, poi si procede al calcolo del ??Ct, come segue:
- Calcolare il ?Ct 1 come:
?Ct 1= Ct medio GENE TARGET ? Ct medio GENE HOUSEKEEPING (del campione in analisi).
- Calcolare il ?Ct 2 come:
?Ct 2= Ct medio GENE TARGET ? Ct medio GENE HOUSEKEEPING (del campione controllo).
- Calcolare il ??Ct:
??Ct = ?Ct1 campione INCOGNITO ? ?Ct2 campione scelto come CONTROLLO. Confronto i Ct dei campioni in analisi rispetto al campione scelto come controllo.
- Calcolare il FOLD CHANGE come:
FOLD CHANGE = 2-??Ct
Quantificazione relativa del gene target e interpretazione del risultato:
- 2-??Ct > 2: il gene target, nel campione in analisi, ? pi? espresso rispetto al campione scelto come riferimento (controllo).
- 2-??Ct < 0,5: il gene target, nel campione in analisi, ? meno espresso rispetto al campione scelto come riferimento (controllo).
- 0,5 < 2-??Ct > 2: la variazione di espressione del gene target nel campione in analisi rispetto al campione scelto come controllo non ? significativa.
A.2. RISULTATI
A.2.1. Valutazione dell?effetto della stimolazione con L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e sostanze cannabinoidi su HT-29 in condizioni infiammatorie.
Al fine di valutare l?effetto del ceppo di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 in una condizione infiammatoria, nella linea cellulare HT-29 ? stato indotto uno stato infiammatorio (paragrafo A.1.1.) ed ? stata co-incubata con il ceppo in analisi. L?effettiva induzione dello stato infiammatorio ? stata valutata mediante l?analisi dell?espressione genica del gene TNF-?, che risulta essere sovra-espresso rispetto alle cellule controllo cresciute in DMEM. Come si pu? vedere dalla Figura 1, il solo stato infiammatorio ? in grado di indurre un aumento dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2, a cui ? associata ovviamente una sovra-espressione di TNF-?. In una condizione infiammatoria, la stimolazione con solo il ceppo L. paracasei DG<? >non ? in grado di aumentare ulteriormente l?espressione genica dei due recettori. Un effetto di riduzione dell?espressione si ha per il gene TNF-? (effetto antiinfiammatorio).
A.2.2. Valutazione dell?effetto della stimolazione con le sostanze cannabinoidi da sole o con L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e su HT-29 in condizioni infiammatorie.
Per valutare il potenziale effetto sinergico del ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e delle sostanze cannabinoidi in una condizione infiammatoria, ? stata valutata la variazione dell?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? nella linea cellulare HT-29 in stato infiammatorio (paragrafo A.1.1.) in cui si ? proceduto alla stimolazione con una sola sostanza cannabinoide in analisi (CBD polvere, PRC polvere, CBD olio) o contemporanea con il ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e una sostanza cannabinoide.
In Figura 2 si pu? vedere l?effetto della stimolazione contemporanea con il ceppo DG e la polvere liposolubile di CBD (CBD polvere), sciolta in olio, sull?espressione genica di CNR1, CNR2 e TNF-? nella linea cellulare HT-29 in una condizione di infiammazione. Mentre CBD polvere utilizzata da sola non induce un aumento dell?espressione genica di CNR1 e CNR2 rispetto a quella indotta dalla sola stimolazione infiammatoria con LPS, la stimolazione contemporanea con CBD polvere e il ceppo DG induce un lieve aumento dell?espressione genica di CNR1 e CNR2 rispetto a quella indotta dalla stimolazione con LPS.
Effetti paragonabili sono stati ottenuti stimolando le cellule intestinali della linea HT-29, in cui era stata indotta una condizione infiammatoria, con la polvere idrosolubile di CBD (Figura 3).
A.3. CONCLUSIONI
In una condizione infiammatoria, l?effetto della presenza del ceppo di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 utilizzato insieme alla sostanza cannabinoide provoca un effetto positivo sull?espressione di CNR1 e CNR2 (sovraespressione), indipendentemente dalla formulazione del CBD. Contemporaneamente a questa sovra-espressione, sembra esserci associata una ridotta (effetto antiinfiammatorio) o invariata espressione di TNF-? a seconda della sostanza utilizzata (Figura 4).
(B) CONDIZIONE INFIAMMATORIA MEDIANTE STIMOLO CON LPS, TNF-? e INF-?.
In una seconda fase dello studio (in breve, fase (B)), ? stato valutato, in analogia alla fase (A), il potenziale effetto sinergico del ceppo di batteri probiotico L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 o B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 in combinazione con una sostanza cannabinoide in due diverse formulazioni (CBD-polvere liposolubile e PRC-polvere idrosolubile) nel modulare l?attivazione dei recettori cannabinoidi CNR1 e CNR2, in una condizione infiammatoria pi? massiccia indotta mediante trattamento delle cellule della linea HT-29 con LPS, TNF-? e IFN-?.
B.1. MATERIALI E METODI
B.1.1. Modello in vitro
In analogia al paragrafo A.1.1. con la differenza che lo stato infiammatorio ? stato indotto come segue. Dopo 24 ore dalla semina in pozzetto, le cellule HT-29 sono state lavate con HBSS ed ? stato indotto lo stato infiammatorio stimolando le cellule per 24 ore con LPS 100ng/ml: da questo momento, il terreno di mantenimento della linea cellulare ? stato sostituito con DMEM senza FBS e senza antibiotico. Terminate le 24 ore di contatto con LPS, le cellule sono state lavate con HBSS e sono state lasciate in contatto per 3 ore con interferone-? (IFN-? 2.5ng/ml) e TNF-? 10ng/ml. Al termine di queste 3 ore di contatto, le cellule sono state ulteriormente lavate con HBSS e sono state messe in contatto per 3 ore con le varie sostanze da testare e/o i ceppi probiotici.
B.1.2. Ceppo di batteri probiotico in analisi
- ceppo di batteri probiotico L. paracasei DG<? >CNCM I-1572;
- ceppo di batteri probiotico B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708.
La vitalit? e purezza dei ceppi ? stata analizzata ed i ceppi sono stati fatti crescere come indicato al paragrafo A.1.2.
B.1.3. Cannabinoidi in analisi
Le sostanze testate sono state:
- CBD (polvere): CBD isolate crystal 99% min.; concentrazione 50 ?M.
- PRC (polvere): Phyto-cannabinoid rich protein powder Total CBD 2,8% senza THC (Ecopassion); concentrazione 50 ?M.
B.1.4. Condizioni testate
Sono state testate le seguenti condizioni:
- DMEM;
- L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 (MOI 1:10) codice DG; - B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 (MOI 1:10) codice Bb;
- L. paracasei DG? CNCM I-1572 B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 (MOI 1:10) codice DG+Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5ng/ml TNF-? 10 ng/ml_codice Inflammation;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml DG (MOI 1:10) _codice Inflammation DG;
- 24 ore LPS 100ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml DG (MOI 1:10) codice Inflammation Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml DG (MOI 1:10) codice Inflammation DG Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml CBD powder 50?M_codice Inflammation CBD;
- 24 ore LPS 100ng/ml 3h IFN-? 2,5ng/ml TNF-? 10ng/ml CBD powder 50?M DG (MOI 1:10) codice Inflammation CBD DG;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml CBD powder 50 ?M Bb (MOI 1:10) codice Inflammation CBD Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml CBD powder 50 ?M DG Bb (MOI 1:10) codice Inflammation CBD DG Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml PRC powder 50 ?M_codice Inflammation PRC;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml PRC powder 50 ?M DG (MOI 1:10) codice Inflammation PRC DG;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml PRC powder 50 ?M Bb (MOI 1:10) codice Inflammation PRC Bb;
- 24 ore LPS 100 ng/ml 3 ore IFN-? 2,5 ng/ml TNF-? 10 ng/ml PRC powder 50 ?M DG Bb (MOI 1:10) codice Inflammation PRC DG Bb.
Al termine di queste 3 ore di contatto con le sostanze cannabinoidi e i probiotici si ? proceduto con l?estrazione dell?RNA e l?analisi dell?espressione genica mediante qPCR, secondo quanto descritto al paragrafo A.1.4.
B.2. VALUTAZIONE DELLA RESISTENZA DEI CEPPI BATTERICI ALLE SOSTANZE CANNABINOIDI
B.2.1. Metodo
I ceppi L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 sono stati coltivati per 24 ore a 37?C in MRS brodo e MRS-Cyst brodo in condizioni rispettivamente di microaerofilia e anaerobiosi. Il giorno del test, un inoculo pari all?1% delle colture cresciute ? stato inoculato in presenza delle cinque diverse concentrazioni delle due sostanze CBD e PRC (25 ?M, 50 ?M, 100 ?M, 500 ?M, 1 mM, 2,5 mM) e nel terreno elettivo di crescita come controllo.
Un ml di ogni coltura ? stato prelevato, diluito serialmente e contato al fine di verificare la reale concentrazione di inoculo iniziale. I tubi inoculati sono stati successivamente incubati per 24 ore a 37?C in microaerofilia per il lattobacillo e anaerobiosi per il bifidobatterio. Al termine dell?incubazione, un ml di ogni coltura ? stato prelevato, diluito serialmente e contato al fine di verificare la crescita batterica.
Per le conta di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 ? stato seguito il metodo descritto nei Rapporti Istisan 08/36, su MRS agar (DeMan Rogosa Sharpe,BD; Difco); per B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 ? stato impiegato il metodo previsto dalla ISO 29981:2010 conta per inclusione in TOS agar addizionato con Mupirocina.
Sono state inoltre registrate le densit? ottiche OD600: la lettura dell?assorbanza indica la torbidit? della coltura ed ? proporzionale al numero di cellule batteriche presenti, pertanto maggiore ? il valore rilevato dallo spettrofotometro, maggiore ? il numero di batteri presenti nel campione.
B.2.2. Risultati
Come ? possibile osservare dalle Figure 5 e 6, che riassumono i dati di conta vitale a tempo zero e dopo 24 ore, i ceppi L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 non risultano essere inibiti nella crescita in presenza delle diverse concentrazioni delle due sostanze testate CBD e PRC. Soltanto B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 perde 0,5 Log10 in presenza del PRC 2,5 mM ovvero la massima concentrazione testata, valore supportato anche dalla diminuzione consistente della lettura di OD600. Gli altri valori di crescita devono essere considerati come normali fluttuazioni del valore di crescita.
B.3. VALUTAZIONE DELL?EFFETTO DEI CEPPI BATTERICI IN COMBINAZIONE CON LE SOSTANZE CANNABINOIDI IN UNA CONDIZIONE INFIAMMATORIA: RISULTATI
B.3.1. Capacit? antiinfiammatoria dei ceppi.
Come primo aspetto si ? valutata la capacit? antinfiammatoria dei ceppi L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 utilizzati da soli o in combinazione.
A tal fine ? stata valutata l?espressione genica della citochina pro-infiammatoria TNF-? nelle varie condizioni di crescita utilizzate. Come atteso e come riportato in Figura 7, la stimolazione con LPS, IFN-? e TNF-? ha indotto un significativo aumento dell?espressione di questa citochina (condizione Inflammation). Tutti i ceppi probiotici sono in grado di ridurre l?espressione genica di TNF-? nel caso in cui venga indotta una condizione infiammatoria (effetto antinfiammatorio). In particolare, i due ceppi mostrano un potente effetto sinergico antinfiammatorio.
B.3.2. Effetto sull?espressione genica dei recettori cannabinoidi CNR1 e CNR2.
Appurata la capacit? antinfiammatoria dei ceppi utilizzati, si ? proceduto con la valutazione della loro abilit? di modulare l?espressione genica dei recettori del pathway endocannabinoide in una condizione infiammatoria in seguito alla stimolazione con le due sostanze cannabinoidi CBD e PRC.
Come si pu? notare dai grafici in Figura 8A e 8B, in queste condizioni infiammatorie la stimolazione con le sostanze cannabinoidi CBD e PRC riduce significativamente l?espressione genica di CNR1 e CNR2 e della citochina TNF-?.
Per quanto riguarda L. paracasei DG<? >CNCM I-1572, si evidenzia la sua capacit? di annullare l?effetto di riduzione dell?espressione genica di CNR1 e CNR2 indotto dalla stimolazione con CBD in una condizione infiammatoria. Infatti, come si vede in Figura 9, la stimolazione con il ceppo DG<? >CNCM I-1572 induce un significativo aumento dell?espressione genica dei recettori CNR1 e CNR2 nel momento in cui cellule intestinali infiammate vengono co-stimolate anche con la sostanza cannabinoide liposolubile CBD.
Effetti del tutto paragonabili, anche se meno marcati, si hanno nel momento in cui viene utilizzata la sostanza cannabinoide idrosolubile PRC (Figura 10).
Seppur in maniera meno marcata, anche B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 ? in grado di indurre un aumento nell?espressione genica di CNR1 e CNR2 in cellule infiammate e stimolate con CBD (Figura 11). Per quanto riguarda il recettore CNR1, la stimolazione con B. bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708 riporta la sua espressione a livelli paragonabili a quelli che si hanno in una condizione infiammatoria. Effetti del tutto simili si hanno anche per il recettore CNR2.
Claims (9)
1. Una composizione comprendente
(i) una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di:
- un derivato della Cannabis sativa (L.) appartenente alla famiglia dei cannabinoidi selezionato tra cannabidiolo (CBD), cannabigerolo, cannabinolo, tetraidrocannabivarina, delta-9-tetraidrocannabinolo o tetraidrocannabinolo (THC); o, alternativamente,
un derivato della Cannabis sativa (L.) appartenente alla famiglia dei non cannabinoidi selezionato tra terpenoidi e flavonoidi; e
- almeno un ceppo di batteri, vitale o inattivato, scelto nel gruppo consistente di:
- Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572,
- Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760,
- Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708,
- Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
- Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
- Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
- Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234, e
- una loro miscela;
e, opzionalmente, detta composizione comprende
(ii) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare o farmacologico.
2. La composizione secondo la rivendicazione 1, in cui detto derivato della Cannabis sativa (L.) ? il cannabidiolo (CBD).
3. La composizione secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto almeno un ceppo di batteri, vitale o inattivato, ? il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760.
4. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 3, in cui detto almeno un ceppo di batteri, vitale o inattivato, comprende o, alternativamente, consiste di:
- il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760; e
- il ceppo Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708.
5. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detta (i) miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- cannabidiolo (CBD), e
- almeno un ceppo di batteri, vitale o inattivato, che comprende o, alternativamente, consiste di:
il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760.
6. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, in cui detta (i) miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- cannabidiolo (CBD), e
- almeno un ceppo di batteri, vitale o inattivato, che comprende o, alternativamente, consiste di:
il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760;
e il ceppo Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 = MIMBb23sg DSM 32708.
7. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 6, in cui detta composizione ? formulata per uso orale; preferibilmente in forma solida o liquida.
8. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 per uso come medicamento.
9. La composizione secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 7 per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di una patologia gastrointestinale di natura infiammatoria, o di un sintomo connesso, scelti tra: una malattia infiammatoria cronica intestinale (IBD), quale ad esempio malattia o morbo di Crohn, colite ulcerosa o colite indeterminata, colite microscopica, colite collagenosica, colite linfocitica, colite ischemica, colite da diversione, sindrome di Beh?et, pouchite, diverticolite, malattia diverticolare, malattia diverticolare sintomatica non complicata (SUDD), colite, gastrite, gastrite causata da infezione da H. pylori e complicanze della gastrite, quali ulcere a carico dello stomaco.
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