IT202100018740A1 - Uso di ceppi di batteri Lactobacillus paracasei nel trattamento di neonati - Google Patents
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Description
DESCRIZIONE dell??invenzione avente per titolo:
?Uso di ceppi di batteri Lactobacillus paracasei nel trattamento di neonati?
La presente invenzione si riferisce ad almeno un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei, preferibilmente Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e sue composizioni per uso in soggetti neonati prime 4 settimane di vita nel trattamento, preventivo e/o curativo, di disturbi del tratto gastro-intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale, preferibilmente coliche neonatali o enterocoliti croniche nei nati pretermine (es. enterocoliti necrotizzanti), nel trattamento, preventivo e/o curativo, di infezioni gastro-intestinali da microorganismi patogeni (e.g. virus o batteri), infezioni gastro-intestinali da parassiti, allergie, disordini immuno-mediati o autoimmuni, e nel trattamento di supporto dell?accrescimento del soggetto.
La colonizzazione microbica dell?intestino del neonato inizia immediatamente dopo la nascita ed ? essenziale per lo sviluppo della funzione di barriera della mucosa, per l?omeostasi intestinale e per la maturazione del sistema immunitario.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?neonato? o ?soggetto neonato?, viene inteso un mammifero (soggetto umano o animale) nel periodo compreso fra il momento della nascita e le prime 4 settimane (28 giorni) di vita.
Nei primi giorni di vita di un bambino, numerosi fattori influiscono sulla composizione del microbiota intestinale: il microbiota vaginale e/o cutaneo della madre, il parto vaginale o cesareo, la nutrizione a base di latte materno (allattamento al seno) o artificiale, la somministrazione di antibiotici e/o altri farmaci. In particolare, parto cesareo, latte artificiale, parto pretermine e l?uso di antibiotici riducono l?abbondanza e la diversit? di specie batteriche benefiche nel microbiota, favorendo uno stato di disbiosi. Questa pu? a sua volta aumentare il rischio di insorgenza di coliche intestinali, enterocolite necrotica nei neonati pretermine e lo sviluppo di patologie immuno-mediate nel corso della vita, come allergie o malattie infiammatorie o funzionali intestinali, e/o sintomatologie ad esse correlate.
Attualmente, intorno al 12% dei neonati pretermine con peso inferiore ai 1500 g ? colpito da enterocolite necrotica e circa un terzo muore per sepsi o altre complicazioni.
Per ?microbiota intestinale? si intende l'insieme dei microrganismi (tutti i batteri, gli archei, gli eucarioti, e i virus) presenti nell?ambiente gastroenterico (o gastro-intestinale).
Il microbiota svolge numerose attivit? utili per l?organismo che lo ospita. I microbi che lo compongono infatti degradano i polisaccaridi, aiutando le funzioni digestive, sintetizzano vitamine, ostacolano la colonizzazione da parte di specie patogene, forniscono segnali necessari allo sviluppo intestinale, e contribuiscono a modulare le risposte infiammatorie e immunitarie. L?eziologia di numerosi disturbi gastroenterici, come anche a carico di altri apparati, ? ritenuta essere una aberrante risposta immunologica ai microbi intestinali. Inoltre, il microbiota intestinale costituisce, insieme ai metaboliti da esso prodotti e alle cellule enteriche, una barriera, il cui difettoso funzionamento ? implicato nella fisiopatologia di molti disordini immuno-mediati nonch? di infezioni da microorganismi patogeni.
? necessario, al fine di mantenere un buono stato di salute, che vi sia un equilibrio tra il sistema immunitario e i microbi residenti nell?intestino. Questo stato di equilibrio ? stato pertanto dimostrato dipendere anche dalla composizione del microbiota intestinale: squilibri del microbiota, conosciuti con il termine di ?disbiosi?, possono portare a disordini del sistema immunitario, che determinano effetti dannosi sia a livello intestinale che in altri apparati.
Gli effetti benefici dei ceppi di batteri probiotici (i.e. microorganismi vivi che, se somministrati in adeguate quantit?, conferiscono effetti benefici per la salute) dunque sono principalmente attribuiti alla normalizzazione della permeabilit? della barriera intestinale, alla regolarizzazione del microbiota intestinale e al ripristino dell?equilibrio tra microbiota e risposta immunologica.
Il problema tecnico che la presente invenzione affronta e risolve ? quello di fornire una soluzione efficace per il trattamento di patologie o sintomi gastrointestinali di natura infiammatoria o funzionale (ad esempio: coliche intestinali, enterocoliti croniche) e infezioni gastro-intestinali da microorganismi patogeni oppure infezioni gastro-intestinali da parassiti nei soggetti neonati e/o nei soggetti mammiferi nei primi mesi di vita (da 1 mese a ?12 mesi; un mese pu? avere 28, o 29, o 30, o 31 giorni). Inoltre, la presente invenzione affronta e risolve il problema tecnico di trattare in modo preventivo l?insorgenza di allergie e/o disordini immuno-mediati o autoimmuni correlati al sistema gastrointestinale (e.g. celiachia) nei successivi anni di vita del soggetto trattato. Infine, ? uno scopo della presente invenzione fornire una soluzione efficace per il supporto dell?accrescimento corporeo dei neonati e/o soggetti mammiferi nei primi mesi di vita.
La Richiedente, a seguito di un?attivit? di ricerca e sviluppo, affronta e risolve il suddetto problema tecnico fornendo almeno un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei, quale ad esempio Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e loro composizioni (in breve, composizioni dell?invenzione) che contribuiscono in maniera efficace ed effettiva allo sviluppo di un microbiota intestinale appropriato e ricco di lattobacilli, in particolare Lactobacillus paracasei, nel neonato e/o soggetto nei primi mesi di vita.
Tra i ceppi di batteri del genere Lactobacillus, la specie Lactobacillus paracasei (quale ad esempio il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760) appartiene alle specie comunemente utilizzate come ceppi di batteri probiotici. In particolare, il ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 ? stato ampiamente studiato per le sue propriet? benefiche. Tuttavia, gli effetti di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 su soggetti neonati e/o soggetti da 1 mese a ?12 mesi non sono mai stati ad oggi studiati.
Il ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e L. paracasei LPC-S01 DSM 26760, le loro miscele e composizioni secondo la presente invenzione somministrate a soggetti in et? neonatale (prime 4 settimane di vita) sembrano essere in grado di colonizzare in modo effettivo ed efficace il tratto intestinale nel periodo di somministrazione e/o nei primi mesi di vita, portando a un equilibrio tra microbiota intestinale e sistema immunitario proficuo per l?ospite, e al rafforzamento della permeabilit? della barriera intestinale.
Infine, i ceppi di batteri, le loro miscele e composizioni della presente invenzione sono ben tollerati, non presentano effetti collaterali rilevanti, sono di facile preparazione ed economicamente vantaggiose.
Questi scopi ed altri ancora, che risulteranno chiari dalla descrizione dettagliata che segue, sono raggiunti dalle composizioni e miscele della presente invenzione grazie alle caratteristiche tecniche rivendicate nelle unite rivendicazioni.
FIGURE
Figura 1: schema dello studio clinico;
Figure da 2A a 2E: quantificazione di L. casei DG<? >nel braccio 1 (composizione in analisi; Tx) e nel braccio 2 (Placebo) nei campioni fecali raccolti durante le visite di controllo V1-V5;
Figure da 3A a 3D: Istogrammi dell'abbondanza relativa di Lactobacillus spp. nei punti temporali le visite di controllo V2-V5;
Figura 4: Analisi metabolomica discriminante dei minimi quadrati parziali (PLS-DA; predominance of partial least squares-discriminant analysis) che mostra i metaboliti identificati, tra cui acido butanoico e acido propanoico.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL?INVENZIONE
Forma oggetto della presente invenzione almeno un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei, preferibilmente il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, le sue miscele o composizioni come definite nel seguito della presente invenzione (in breve, miscele o composizioni dell?invenzione) per uso in soggetti neonati (prime 4 settimane di vita) e/o soggetti da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di disturbi del tratto gastro-intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale, quali ad esempio coliche neonatali o coliche intestinali, enterocoliti croniche o enterocoliti croniche nei nati pretermine, enterocoliti necrotizzanti, sepsi, sindrome dell'intestino irritabile (in breve, SII o IBS dall'inglese irritable bowel syndrome), IBS con stipsi prevalente o alvo stitico, IBS con diarrea prevalente o alvo diarroico, IBS con alvo alternato, IBS inclassificata, o le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI o IBD, dall?inglese inflammatory bowel disease), quali malattia di Crohn, rettocolite ulcerosa, asma, obesit?, diabete di tipo 1, dermatite atopica, sclerosi multipla, cancro, e autismo.
Preferibilmente, i ceppi, le relative miscele o composizioni della presente invenzione sono per uso in soggetti neonati e/o soggetti da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di coliche neonatali o enterocoliti croniche o enterocoliti croniche nei nati pretermine o enterocoliti necrotizzanti.
Forma oggetto della presente invenzione almeno un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei, preferibilmente il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, le sue miscele o composizioni come definite nel seguito della presente invenzione (in breve, miscele o composizioni dell?invenzione) per uso in soggetti neonati (prime 4 settimane di vita) e/o soggetti da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di infezioni gastro-intestinali da microorganismi patogeni (e.g. virus (quali Rotavirus, Adenovirus enterico, Calicivirus, Astrovirus, virus dell'influenza), o batteri quali Salmonella, Shigella, Stafilococcus, Campylobacter, Escherichia coli;), infezioni gastrointestinali da parassiti (preferibilmente causate da elminti o vermi intestinali (e.g.: Ossiuri, Giardia, ecc.)), allergie, disordini immuno-mediati o autoimmuni (ad esempio celiachia, malattia di Graves, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo 1, lupus eritematoso sistemico (lupus), vasculite, morbo di Addison, polimiosite, sindrome di Sj?gren, sclerosi sistemica progressiva, glomerulonefrite (infiammazione dei reni), sterilit?, asma, obesit?, diabete tipo 1, dermatite atopica, sclerosi multipla, cancro, e autismo.
Forma oggetto della presente invenzione almeno un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei, preferibilmente il ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o il ceppo Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, le sue miscele o composizioni come definite nel seguito della presente invenzione (in breve, miscele o composizioni dell?invenzione) per uso in soggetti neonati (prime 4 settimane di vita) e/o soggetti da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento di supporto (coadiuvante) dell?accrescimento del soggetto, inteso come accrescimento del peso corporeo del soggetto somministrato, valutato in g/settimana.
Il ceppo di batteri identificato come Lactobacillus paracasei DG<? >(marchio registrato da
Italia) ? stato depositato da presso la Collezione Nazionale di Colture di Microrganismi dell?Istituto Pasteur di Parigi con il numero di accesso CNCM I-1572 in data 05 maggio 1995 da (in breve, DG<? >o L. paracasei DG<? >CNCM I-1572); inizialmente il ceppo aveva la denominazione di Lactobacillus casei DG<? >sub.casei; successivamente ? stato riclassificato come Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572. Viene precisato che si tratta sempre e soltanto dello stesso ceppo di batteri, a prescindere dalla denominazione Lactobacillus casei DG<? >o Lactobacillus paracasei DG<?>.
Il ceppo di batteri identificato come Lactobacillus paracasei LPC-S01, denominato alternativamente Lactobacillus paracasei S01, ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con il numero di accesso DSM 26760 in data 20 novembre 2012 da (in breve, LPC-S01 o L. paracasei LPC-S01 DSM 26760). Viene precisato che si tratta sempre e soltanto dello stesso ceppo di batteri a prescindere dalla denominazione Lactobacillus paracasei S01 DSM 26760 o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760 adottata dalla Richiedente.
Dette composizioni dell?invenzione per uso nei metodi di trattamento dell?invenzione comprendono: (i) detta miscela M dell?invenzione comprendente o, alternativamente, consistente di Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760; e, opzionalmente, (ii) almeno un additivo e/o eccipiente di grado farmaceutico o alimentare accettabile.
Secondo un aspetto dell?invenzione, detta miscela M, compresa nella composizione dell?invenzione, pu? comprendere o, alternativamente, consistere di:
- Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760; e
- almeno un ulteriore ceppo di batteri scelto nel gruppo (I) consistente di:
(a) Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
(b) Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
(c) Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
(d) Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234,
(e) Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708; e
una loro miscela.
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium breve identificato come Bifidobacterium breve BbIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33231 in data 31 luglio 2019 da (in breve, BbIBS01 o B. breve BbIBS01 DSM 33231).
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium breve identificato come Bifidobacterium breve BbIBS02 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33232 in data 31 luglio 2019 da (in breve, BbIBS02 o B. breve BbIBS01 DSM 33232).
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium animalis identificato come Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33233 in data 31 luglio 2019 da (in breve, BlIBS01 o B. animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233).
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus plantarum identificato come Lactobacillus plantarum LpIBS01 ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con numero di deposito DSM 33234 in data 31 luglio 2019 da (in breve, LpIBS01 o L. plantarum LpIBS01).
Il ceppo di batteri appartenente alla specie Bifidobacterium bifidum identificato come Bifidobacterium bifidum MIMBb23sg = BbfIBS01, o un suo derivato, in cui detto ceppo di batteri ? stato depositato presso il Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH (DSMZ) con il numero di deposito DSM 32708 in data 04 dicembre 2017 da (in breve, BbfIBS01 o Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708). Viene precisato che si tratta sempre e soltanto dello stesso ceppo di batteri a prescindere dalla denominazione Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708 o Bifidobacterium bifidum MIMBb23sg DSM 32708 adottata dalla Richiedente.
Tutti i ceppi batterici citati nella presente invenzione (i.e. DG<?>, LPC-S01, BbIBS01, BbIBS02, BlIBS01, LpIBS01 e BbfIBS01) sono stati depositati in accordo con le previsioni del Trattato di Budapest. Il Depositante dei ceppi di batteri descritti e/o rivendicati nella presente domanda di brevetto e il titolare della stessa esprimono, sin da subito, il loro consenso a rendere disponibili tutti i suddetti ceppi per tutta la durata del brevetto.
Vantaggiosamente, detti ceppi di batteri compresi nella composizione dell?invenzione (i.e. DG<?>, LPC-S01, BbIBS01, BbIBS02, BlIBS01, LpIBS01 e BbfIBS01) sono ceppi batterici vitali (probiotici). Alternativamente, detti ceppi di batteri dell?invenzione possono essere un derivato del ceppo vitale, secondo quanto definito nella presente invenzione.
Nel contesto della presente invenzione, con il termine ?derivato? del ceppo batterico (o ?derivato? del ceppo batterico vitale) viene inteso un postbiotico o un parabiotico, quale ad esempio il ceppo batterico tindalizzato, sonicato, inattivato tramite radiazioni (preferibilmente radiazioni a raggi gamma), i lisati o omogenizzati del ceppo batterico, gli estratti o la frazione parietale del ceppo batterico, i metaboliti o bioprodotti metabolici o esopolisaccaridi (EPS) generati dal ceppo batterico e/o qualsiasi altro prodotto di derivazione dal ceppo batterico noto al tecnico del ramo. Detti derivati sono ottenuti secondo metodologie note al tecnico del ramo. Preferibilmente con il termine ?derivato? del ceppo batterico viene inteso il ceppo tindalizzato, sonicato, inattivato tramite radiazioni (preferibilmente radiazioni a raggi gamma), i lisati o omogenizzati del ceppo batterico, gli estratti o la frazione parietale del ceppo batterico; pi? preferibilmente il ceppo tindalizzato.
Esempi di miscele di ceppi di batteri (En) compresi nella miscela M, opzionalmente insieme ad almeno un probiotico scelto dal gruppo (II) e/o un ulteriore componente attivo scelto dal gruppo (III), in cui detta miscela M ? compresa nella composizione dell?invenzione, sono riportati di seguito:
E1: DG<? >e LPC-S01;
E2: DG<? >e almeno un ceppo scelto nel gruppo (I);
E3: LPC-S01 e almeno un ceppo scelto nel gruppo (I);
E4: DG<? >e/o LPC-S01, e BbfIBS01 e almeno un ceppo scelto nel gruppo (I);
E5: DG<? >e/o LPC-S01, e una miscela di BbIBS01, BbIBS02, BlIBS01 e LpIBS01;
E6: DG<? >e/o LPC-S01, BbfIBS01 e una miscela di BbIBS01, BbIBS02, BlIBS01 e LpIBS01.
La miscela M compresa nella composizione dell?invenzione, oltre al ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o L. paracasei LPC-S01 DSM 26760 e, opzionalmente, almeno uno o pi? ceppi di batteri scelto nel gruppo (I) e/o almeno un ulteriore componente attivo scelto nel gruppo (III) descritto nel seguito, pu? comprendere inoltre almeno un prebiotico, preferibilmente scelto gruppo (II) consistente di: inulina, frutto-oligosaccaride (FOS), galattooligosaccaride (GOS), xilitolo-oligosaccaride (XOS), gomma di guar, lattoferrina, e una loro miscela; preferibilmente inulina.
Vantaggiosamente, miscela M compresa nella composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di L. paracasei DG? CNCM I-1572 e/o L. paracasei LPC-S01 DSM 26760 e inulina; preferibilmente L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e inulina.
La miscela M compresa nella composizione dell?invenzione, oltre al ceppo L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o L. paracasei LPC-S01 DSM 26760 e, opzionalmente, almeno uno o pi? ceppi di batteri scelto nel gruppo (I) e/o almeno un prebiotico scelto nel gruppo (II), pu? comprendere inoltre almeno un ulteriore componente attivo scelto nel gruppo (III) consistente di:
- vitamine del gruppo A, B, C, D, E e/o K, preferibilmente una vitamina del gruppo B e/o vitamina D;
- sostanze antiossidanti, quali ad esempio glutatione, polifenoli quali resveratrolo e trans-resveratrolo, coenzima Q10, astaxantina, licopene;
- sostanze vegetali (botanicals) o loro estratti ad azione rilassante a livello intestinale, quali valeriana, passiflora, melissa, biancospino, camomilla; - minerali o loro sali, quali ad esempio zinco, selenio, magnesio, potassio;
- acidi grassi monoinsaturi, quali omega 9, e/o acidi grassi polinsaturi, quali omega 3 e omega 6;
- sostanze immunostimolanti, sostanze antidiarroiche, e/o sostanze nutritive; e
e una loro miscela.
Vantaggiosamente, la miscela M compresa nella composizione dell?invenzione comprende o, alternativamente, consiste di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e/o L. paracasei LPC-S01 DSM 26760 e vitamine del gruppo B e vitamina D; preferibilmente L. paracasei DG<? >CNCM I-1572 e vitamine del gruppo B e vitamina D.
Nel contesto della presente invenzione gli ?additivi e/o eccipienti? di grado farmaceutico o alimentare accettabili, opzionalmente compresi nella composizione dell?invenzione unitamente a detti ceppi di batteri, comprendono tutte le sostanze ausiliarie note all?esperto del ramo per la preparazione di composizioni in forma solida, semi-solida o liquida, come, ad esempio, carrier, diluenti, solventi, solubilizzanti, acidificanti, addensanti, edulcoranti, aromatizzanti, coloranti, dolcificanti, lubrificanti, tensioattivi, conservanti, stabilizzanti, tamponi per stabilizzare il pH, e loro miscele. Ad esempio, in caso di composizioni in forma di gocce per somministrazione orale a neonati o soggetti da 1 a 12 mesi pu? essere usato un olio di semi come diluente.
Dette miscele M o composizioni dell?invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere una composizione farmaceutica (o Live Biotherapeutic Products), una composizione per dispositivo medico, una composizione per integratore alimentare, un alimento (o novel food o alimento a fini medici speciali (AFMS)), una composizione per un integratore alimentare o alimento.
I ceppi di batteri, le loro miscele e composizioni della presente invenzione, secondo una qualsiasi delle forme di realizzazione descritte, possono essere formulate per somministrazione orale o nasale, preferibilmente per uso orale, in forma solida o, alternativamente, in forma liquida, ad esempio in forma di gocce a base acquosa o oleosa (ad esempio, olio di semi vari o olio di semi di girasole.
Vantaggiosamente, detto almeno un ceppo batterico o ciascun ceppo batterico ? presente nella miscela M o composizione dell?invenzione, rispetto ad una dose giornaliera di composizione o miscela M dell?invenzione, in una concentrazione compresa nell?intervallo da 10x10<6 >CFU a 10x10<12 >CFU, preferibilmente da 10x10<8 >CFU a 10x10<10 >CFU, pi? preferibilmente in una concentrazione di circa 10x10<8 >CFU o 10x10<9 >CFU (CFU: Colony Forming Unit).
Ad esempio, una dose giornaliera di una miscela o composizione dell?invenzione (e.g. gocce per somministrazione orale) comprende: >1x10<9 >batteri vivi di L. paracasei DG<? >CNCM I-1572, e olio di semi.
I suddetti dosaggi giornalieri possono essere somministrati al soggetto in stato di bisogno in un'unica dose (dose singola) o in dosi ripetute, ad esempio due, tre o quattro dosi giornaliere. Ad esempio, 15-5 gocce (a base oleosa), preferibilmente da 12 a 8 gocce, ad esempio circa 9-10 gocce, di composizione dell?invenzione per due volte al giorno pari a circa 2 miliardi di ceppi di batteri, preferibilmente L. paracasei DG<? >CNCM I-1572.
Al fine di valutare il numero di ceppi batterici vivi nelle composizioni o miscele M della presente invenzione, dette composizioni o miscele M possono essere analizzate tramite metodo di conteggio in piastra (plate count method) per determinare il valore di CFU.
Per chiarezza, per raggiungere lo scopo della presente invenzione, il ceppo o ceppi di batteri, i prebiotici e/o ulteriori componenti attivi (opzionali) compresi della miscela (M) dell?invenzione possono essere anche somministrati separatamente (preferibilmente in un intervallo di tempo da 30 minuti a 60 minuti) e in qualunque ordine ma, preferibilmente, sono somministrati a un soggetto contemporaneamente, ancora pi? preferibilmente in un?unica composizione per ottenere un effetto pi? rapido e per facilit? di somministrazione. Quando detti ceppi e componenti attivi (opzionali) sono somministrati in un?unica composizione, detta unica composizione corrisponde alla composizione della presente invenzione.
Se non diversamente specificato, l?espressione composizione o miscela o altro che comprende un componente in una quantit? ?compresa in un intervallo da x a y? intende che detta componente pu? essere presente nella composizione o altro in tutte le quantit? presenti in detto intervallo, anche se non esplicitate, estremi dell?intervallo compresi.
Se non diversamente specificato, l?indicazione che una composizione ?comprende? uno o pi? componenti o sostanze significa che altri componenti o sostanze possono essere presenti oltre a quello, o quelli, specificamente indicati.
Per ?metodo di trattamento? nell?ambito della presente invenzione si intende un intervento su un soggetto avente bisogno, comprendente la somministrazione del ceppo di batteri o di una composizione dell?invenzione al soggetto in una quantit? terapeuticamente efficace, avente come finalit? l?eliminazione, la riduzione/diminuzione o la prevenzione di una patologia o malattia e dei suoi sintomi o disturbi.
Con il termine ?soggetto/i? nell?ambito della presente invenzione vengono indicati mammiferi (animali e umani), preferibilmente soggetti umani in et? neonatale (da 0 a 4 settimane di vita) e/o da 1 mese a ?12 mesi di vita (dall?inizio del secondo mese fino a prima della fine del dodicesimo mese).
Vantaggiosamente, i soggetti trattati o somministrati con i ceppi o miscele o composizioni dell?invenzione possono essere soggetti neonati o da 1 mese a ?12 mesi di vita nati con parto cesareo e/o nati pretermine.
Il termine ?quantit? terapeuticamente efficace? si riferisce alla quantit? di composto attivo e/o ceppo di batteri che elicita la risposta biologica o medicinale in un tessuto, sistema, mammifero o essere umano che viene ricercata e definita da un individuo, ricercatore, veterinario, medico o altro clinico o assistente sanitario.
Il termine "dispositivo medico" nel contesto della presente invenzione ? utilizzato nel significato secondo il decreto legislativo 24 febbraio 1997, n. 46 o secondo il nuovo Regolamento sui dispositivi medici (UE) 2017/745 (MDR).
Il termine "novel food" nel contesto della presente invenzione ? utilizzato nel significato secondo il Regolamento CE 258 del 1997.
FORME DI REALIZAZZIONE
Forme preferite di realizzazione FRn della presente invenzione sono di seguito riportate.
FR1. Un ceppo di batteri o una composizione per uso in un soggetto neonato, nelle prime 4 settimane di vita, e/o in un soggetto da 1 mese a ?12 mesi
nel
trattamento, preventivo e/o curativo, di un soggetto, avente disturbi del tratto gastro-intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale, detti disturbi essendo selezionati dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistenti di: coliche neonatali, coliche intestinali, enterocoliti croniche o enterocoliti croniche nei nati pretermine, enterocoliti necrotizzanti, sepsi, sindrome dell'intestino irritabile (IBS; irritable bowel syndrome), IBS con stipsi prevalente o alvo stitico, IBS con diarrea prevalente o alvo diarroico, IBS con alvo alternato, IBS inclassificata, malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD; inflammatory bowel disease), malattia di Crohn, rettocolite ulcerosa, asma, obesit?, diabete di tipo 1, dermatite atopica, sclerosi multipla, cancro, autismo, allergie, disordini immuno-mediati, autoimmuni, scelti tra celiachia, malattia di Graves, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo 1, lupus eritematoso sistemico (lupus), vasculite, morbo di Addison, polimiosite, sindrome di Sj?gren, sclerosi sistemica progressiva, glomerulonefrite (infiammazione dei reni), sterilit? e supporto dell?accrescimento del peso corporeo di detto soggetto;
in cui detto ceppo di batteri appartiene alla specie Lactobacillus paracasei;
in cui detta composizione comprende:
(i) una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di almeno un ceppo appartenente alla specie Lactobacillus paracasei; e
(ii) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare o farmacologico.
FR2. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1,
in cui detto ceppo di batteri ? selezionato tra Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572, Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e una loro miscela;
in cui detta composizione comprende:
(i) una miscela M che comprende o, alternativamente, consiste di: Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760; e
(ii) almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare o farmacologico.
FR3. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detto ceppo o composizione sono per uso in un soggetto neonato e/o un soggetto da 1 mese a <12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di coliche neonatali o intestinali, o enterocoliti croniche o croniche nei nati pretermine.
FR4. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detto ceppo o composizione sono per uso in un soggetto neonato e/o un soggetto da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di infezioni gastro-intestinali da microorganismi patogeni oppure di infezioni gastro-intestinali da parassiti.
FR5. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detto ceppo o composizione sono per uso in un soggetto neonato e/o un soggetto da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di allergie.
FR6. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detto ceppo o composizione sono per uso in un soggetto neonato e/o un soggetto da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di disordini immuno-mediati, autoimmuni, quali celiachia, malattia di Graves, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo 1, lupus eritematoso sistemico (lupus), vasculite, morbo di Addison, polimiosite, sindrome di Sj?gren, sclerosi sistemica progressiva, glomerulonefrite (infiammazione dei reni) e sterilit?.
FR7. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo la FR1 o FR2, in cui detto ceppo o composizione sono per uso in un soggetto neonato e/o un soggetto da 1 mese a ?12 mesi nel trattamento, preventivo e/o curativo, di supporto dell?accrescimento del peso corporeo del soggetto.
FR8. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR1-7, in cui detta (i) miscela M comprende o, alternativamente, consiste di:
- Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572 e/o Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760; e
- almeno un ulteriore ceppo di batteri scelto nel gruppo consistente di:
- Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
- Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
- Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
- Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234,
- Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708; e
una loro miscela.
FR9. La composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR1-8, in cui detta (i) miscela M comprende inoltre almeno un ulteriore componente attivo scelto tra:
- almeno una vitamina del gruppo A, B, C, D, E e/o K, preferibilmente una vitamina del gruppo B e/o vitamina D;
- sostanze antiossidanti, quali ad esempio glutatione, polifenoli quali resveratrolo e trans-resveratrolo, coenzima Q10, astaxantina, licopene;
- sostanze vegetali, botanicals, o loro estratti ad azione rilassante a livello intestinale, preferibilmente selezionati tra valeriana, passiflora, melissa, biancospino e camomilla;
- minerali o loro sali, quali ad esempio zinco, selenio, magnesio, potassio;
- acidi grassi monoinsaturi, quali omega 9, e/o acidi grassi polinsaturi, quali omega 3 e omega 6;
- sostanze immunostimolanti, sostanze antidiarroiche, e/o sostanze nutritive;
- almeno un prebiotico, preferibilmente scelto gruppo (II) consistente di: inulina, frutto-oligosaccaride (FOS), galatto-oligosaccaride (GOS), xilitolooligosaccaride (XOS), gomma di guar, lattoferrina, e una loro miscela; pi? preferibilmente inulina; e
e una loro miscela
FR10. Il ceppo per uso o la composizione per uso secondo una qualsiasi delle FR1-9,
in cui detti ceppi sono ceppi di batteri vitali o derivati di ceppi di batteri, in cui detti derivati di ceppi di batteri sono selezionati tra: ceppo di batteri tindalizzato, sonicato, inattivato tramite radiazioni (preferibilmente radiazioni a raggi gamma), lisato o omogenizzato del ceppo di batteri, estratto o frazione parietale del ceppo di batteri; preferibilmente ceppo di batteri tindalizzato.
PARTE SPERIMENTALE
La Richiedente ha effettuato uno studio clinico su neonati al fine di valutare gli effetti sul microbiota intestinale dell?ospite nei primi 3 mesi di vita a seguito della somministrazione del ceppo Lactobacillus paracasei DG<? >CNCM I-1572 probiotico (cellule vitali).
1. OBIETTIVI DELLO STUDIO CLINICO
Obiettivo primario dello studio:
Valutare se la supplementazione di una composizione secondo l?invenzione in forma di gocce (a base oleosa) per somministrazione orale comprendente il ceppo L. paracasei CNCM I-1572 (in breve composizione in analisi) per 28 giorni modifica la composizione del microbiota intestinale fecale in termini di concentrazione di Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 nella popolazione in studio.
Composizione in analisi:
Olio di semi di girasole (Heliantus annuus L., DL-alfatocoferolo, Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 (non meno di 14 miliardi di cellule vive per 8 ml).
Obiettivi secondari dello studio:
Valutare l?assunzione della composizione in analisi per 28 giorni in termini di:
- Modifica della composizione (real-time PCR) del microbiota intestinale fecale con predizione dell?ecologia del sistema microbiota a 56 e 84 giorni dall?inizio dell?assunzione;
- Modifica dell?attivit? funzionale del microbiota intestinale fecale (metabolomica) con predizione dell?ecologia del sistema microbiota a 28, 56 e 84 giorni dall?inizio dell?assunzione;
- Modifica della quantit? e qualit? delle feci (frequenza e consistenza);
- Occorrenza di coliche neonatali definite secondo i criteri Roma IV;
- Sicurezza e tollerabilit? del prodotto;
- Accrescimento del paziente.
2. ORGANIZZAZIONE DELLO STUDIO
Tempi della ricerca (Figura 1)
- Periodo di arruolamento: 24 settimane;
- Durata del trattamento: 4 settimane;
- Durata del follow-up: 8 settimane;
- Durata dello studio per paziente: 12 settimane (84 giorni);
- Durata totale dello studio: 36 settimane.
3. DISEGNO DELLO STUDIO
Studio clinico randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, monocentrico. I neonati sono stati stratificati per peso alla nascita in tre gruppi:
- Normal Birth Weight (>2500 g, NBW),
- Low Birth Weight (1500-2500 g LBW),
- Very Low Birth Weight (1000-1500 g, VLBW).
La sperimentazione ? stata condotta presso la U.O. di Neonatologia del Policlinico Casilino di Roma come unico centro partecipante e coordinatore.
3.1. Popolazione in studio
Lo studio prevede l?arruolamento di 60 neonati pretermine e a termine, cos? suddivisi: 20 NBW, 20 LBW, 20 VLBW.
3.2 Tipi di intervento
I 60 soggetti arruolati sono stati randomizzati, in rapporto 1:1, in ognuno dei tre gruppi, in due bracci:
Braccio 1:
Composizione in analisi, in forma di gocce, 9 gocce 2 volte al giorno, pari a 2 miliardi di UFC (unit? formanti colonia) di L. paracasei DG<? >(CNCM I-1572) per 4 settimane (28 giorni).
Braccio 2:
CONTROLLO: Placebo, 9 gocce 2 volte al giorno per 4 settimane (28 giorni).
3.3 Durata dello studio
Un periodo di 12 settimane consente di valutare la modificazione del microbiota intestinale sulla base della persistenza del ceppo di L. casei DG<? >(Lactobacillus paracasei CNCM I-1572) determinata dall?assunzione della composizione in analisi. Il periodo di 12 settimane ? suddiviso in 4 settimane di trattamento e 8 settimane di follow-up. Comprendendo un periodo di arruolamento di circa 24 settimane, la durata complessiva dello studio sar? di 36 settimane.
4. SELEZIONE DEI SOGGETTI IN STUDIO
4.1 Criteri di inclusione
- 0-48 ore di vita;
- Neonati di entrambi i sessi con peso alla nascita ?1000g;
- Neonati da parto cesareo.
4.2 Criteri di esclusione (inclusi solo i principali) - Parto vaginale;
- Peso alla nascita estremamente basso (ELBW; Extremely low birth weight) (<1000g);
- Infezioni sistemiche accertate o sospette;
- Qualsiasi patologia severa che a giudizio dello sperimentatore pu? interferire con il trattamento;
- Assunzione di probiotici differenti dal prodotto in studio da parte del neonato o della madre che allatta al seno dall?inizio dello studio.
- Terapia o profilassi antibiotica sistemica dalla nascita e per tutta la durata dello studio (solo per NBW);
- Terapia o profilassi con antibiotici sistemici da parte della madre che allatta al seno (di neonato NBW) nei 30 giorni precedenti alla nascita e per tutta la durata dello studio.
Il/la neonato/a sar? ritenuto/a idoneo/a alla popolazione Per Protocol se avr? assunto almeno l?80% e non oltre il 120% del trattamento previsto.
5. PROCEDURE E METODI
Visite di controllo con raccolta contestuale di un campione di feci, se possibile:
V1 giorno 1 (0-48 ore di vita); V2 giorno 10 (+/- 2gg); V3 giorno 28 (+/- 3gg); V4 giorno 56 (+/- 3gg); V5 giorno 84 (+/- 3gg) (Figura 1).
Inoltre, durante lo studio, sono state effettuate le consegne dei campioni fecali raccolti dai genitori secondo il seguente schema (1 campione raccolto nell?arco delle 24 ore precedenti ogni visita):
Pre-trattamento:
- Feci nelle prime 48 ore di vita e, quando disponibile, meconio.
Nella fase di trattamento:
- Feci dopo 10 giorni dall?inizio dell?assunzione;
- Feci dopo 28 giorni dall?inizio dell?assunzione;
Nella fase di follow-up:
- Feci dopo 56 giorni dall?inizio dell?assunzione;
- Feci dopo 84 giorni dall?inizio dell?assunzione;
Analisi chimico-fisica dei campioni fecali:
- analisi di PCR real time per valutare la conta batterica del ceppo L. casei DG<? >(Lactobacillus paracasei CNCM I-1572);
- analisi di metagenomica e metabolomica per caratterizzare il microbiota intestinale pre- e postsomministrazione del probiotico.
Nello specifico, il microbiota ? stato analizzato attraverso l?analisi della sequenza nucleotidica di porzioni del gene codificante per la subunit? ribosomale batterica 16S rRNA. In particolare, sar? adottata una strategia metagenomica che consiste nei seguenti passaggi:
- Estrazione, quantificazione e normalizzazione del DNA metagenomico dei campioni fecali;
- Amplificazione via PCR delle regioni ipervariabili V3-V4 del gene batterico codificante per il 16S rRNA;
- Quantificazione dei prodotti di PCR;
- Sequenziamento con tecnica Illumina MiSeq;
- Analisi bioinformatica delle sequenze (caratterizzazione delle comunit? microbiche, hierarchical clustering, analisi tassonomica, costruzione di dendrogrammi filogenetici con heatmap).
Per l?analisi metabolomica sono stati identificati e quantificati i metaboliti di origine microbica prodotti come composti organici volatili (VOC; volatile organic compounds). Questi composti sono stati estratti utilizzando un sistema in GC-MS/SPME (Gas Cromatografia accoppiata a Spettrometria di Massa mediante Micro Estrazione di Fase Solida). Ai fini dell'estrazione dei VOC, nel processo di SPME, ? stata utilizzata una fibra rivestita di carbossi-polidimetilsilossano (CAR-PDMS) (85 ?m). Da ciascun campione, analizzato in triplicato, una media di 100-500 mg ? stata posta in flaconcini di vetro da 10 ml e addizionata con 4-metil-2-pentanolo come standard interno (IS). Successivamente, i campioni fecali sono stati equilibrati per 10 minuti a 45?C. La fibra ? stata esposta per 45 minuti a ciascun campione prima della iniezione al GC-MS (Hewlett Packard 6890 GC) accoppiato a un rilevatore di massa selettivo 5973C dotato di una colonna capillare Supelcowax 10. L'identificazione dei metaboliti ? effettuata utilizzando i loro tempi di ritenzione (Rt) rispetto al composto puro. I cromatogrammi sono integrati e identificati confrontando il pattern del frammento con quelli della libreria NIST seguita da ispezione visiva manuale. I dati quantitativi dei metaboliti sono ottenuti mediante interpolazione delle aree relative rispetto all'area IS.
6. VALUTAZIONE DI EFFICACIA E SICUREZZA
6.1. Valutazione di efficacia
Endpoint primario
- Conta del genoma batterico di L. casei DG<? >al 28 giorno tramite PCR Real Time.
Endpoint secondari
- Indicatori di disbiosi del microbiota intestinale (?diversit? e ?-diversit?) al giorno 28, 56 e 84;
- Conta del genoma batterico di L. casei DG<? >al giorno 56 e 84;
- Numero, consistenza, quantit? e colore delle evacuazioni fecali nel giorno precedente le viste (giorno 1, 10, 28, 56, 84) tramite la scala Amsterdam delle feci per i neonati;
- Analisi chimico-fisico delle feci (giorno 1, 10, 28, 56, 84);
- Valutazione quantitativa del volatiloma, ossia dei metaboliti fecali volatili (categorie chimiche: acidi grassi a catena corta (SCFA, short chain fatty acids), alcoli, chetoni, aldeidi, tioli, acidi, esteri, pirazine, piridine, fenoli, furani, terpeni, alcani, alcheni, ecc.), mediante valutazione della modificazione del profilo metabolico globale del microbiota al giorno 28, 56, 84;
- Valutazione della presenza di coliche secondo i criteri diagnostici ?Roma IV?;
- Valutazione degli eventi avversi.
7. ANALISI STATISTICA
Metodi statistici
I dati categorici sono rappresentati sotto forma di conteggi e percentuali, mentre quelli continui attraverso medie e deviazioni standard o mediane e range.
I confronti tra i dati categorici vengono effettuati mediante il test del Chi quadrato o il test esatto di Fisher quando appropriato. I dati continui vengono confrontati attraverso il test t di Student (per dati indipendenti o dipendenti), l?Anova e l?Anova per misurazioni ripetute, nel caso in cui venga provata, per mezzo di appropriati test statistici, la normalit? del dato; nel caso in cui i dati non siano distribuiti normalmente vengono impiegati test non parametrici quali il test della somma dei ranghi (Mann Whitney Rank sum test) o dei ranghi segnati (Wilkoxon Signed Rank), il test di Kruskal Wallis o di Friedman. Se indicate vengono utilizzate tecniche di regressione multivariata per valutare l?effetto simultaneo di pi? variabili indipendenti su una variabile risposta, o per identificare eventuali confondenti e/o analisi per dati temporali. I risultati sono considerati statisticamente significativi con un P-value < 0.05.
Tutte le analisi sono effettuate con il software Stata 15 (StatCorp).
8. RISULTATI MICROBIOLOGICI DELLO STUDIO
8.1 Endpoint primario: Conta del genoma batterico di L. casei DG<? >al 28 giorno tramite PCR Real Time
I risultati relativi ai campioni fecali raccolti durante le visite di controllo V1-V5 sono schematizzati nei diagrammi delle figure da 2A a 2E.
Tali diagrammi (box plot) mostrano le concentrazioni di L. casei DG? nel gruppo placebo e nel gruppo ?Tx? a cui ? stata somministrata la composizione in analisi, per ogni punto di follow-up. Per ogni gruppo sono riportati il valore mediano, il 25? percentile, il 75? percentile, il valore minimo e massimo della concentrazione di L. casei DG<? >(CFU/ml).
Il probiotico L. casei DG<?>, rilevato nell'intestino dei soggetti del gruppo di trattamento a partire da 10 giorni dopo la prima somministrazione, ? stato persistente fino a 84 giorni dal momento dell'assunzione, con una leggera diminuzione a partire dal punto V3 del follow up (56? giorno di trattamento).
8.2 Analisi metagenomica
Le Figure da 3A a 3D mostrano istogrammi dell'abbondanza relativa di Lactobacillus spp. nei punti temporali delle visite di controllo V2-V5.
Dall'analisi dell'ecologia del microbiota si pu? dedurre che la somministrazione della composizione in analisi (gruppo Tx) produce un aumento statisticamente significativo dell'abbondanza relativa del genere Lactobacillus spp. fino a dieci giorni (punto V2) dall'inizio della somministrazione (pFDR?0,05) e che questo aumento continua ad avere una tendenza con p <0,05 ai punti temporali V4 e V5.
8.3 Analisi metabolomica
La figura 4 mostra un diagramma degli esiti dell?analisi metabolomica PLS-DA: nell?asse verticale sono elencati i metaboliti identificati, e nell?asse orizzontale viene indicata l?importanza variabile in proiezione (VIP; variable importance in projection).
L'analisi PLS-DA ha identificato i metaboliti dell'acido butanoico e dell?acido propanoico (SCFAs) come i principali attori del raggruppamento (clustering) tra il gruppo placebo e il gruppo Tx con un aumento della concentrazione di detti metaboliti nei campioni Tx.
Considerando separatamente i punti temporali tramite PLS-DA, si pu? notare che la maggiore separazione dei campioni si verifica tra il tempo V2 e V4 con un aumento della concentrazione di SCFAs nei campioni TX.
Tale andamento ? in linea con la maggiore abbondanza relativa di lactobacilli (paragrafo 8.2) nei soggetti del gruppo Tx a cui ? stata somministrata la composizione in analisi.
8.4 Correlazioni tra tutti i dati microbiologici ottenuti
I risultati ottenuti dai tre diversi approcci discussi nei precedenti paragrafi (Real Time PCR, analisi metagenomica, analisi metabolomica) sono stati correlati tra loro attraverso una correlazione di Spearman.
Per le analisi di correlazione, i punti temporali V2 e V3, corrispondenti alla somministrazione della composizione in analisi (V2: 10 giorni; V3: 28 giorni) sono stati selezionati poich? le analisi metagenomica, metabolomica e Real Time PCR hanno mostrato le maggiori differenze statisticamente significative tra il gruppo placebo e il gruppo Tx trattato con la composizione in analisi.
Dall'integrazione dei dati ottenuti dai tre approcci, si pu? evidenziare che la somministrazione del probiotico L. casei DG<? >ha un effetto sia sull'ecologia che sulla funzione del microbiota, modificando le nicchie ecologiche dei batteri residenti nell'intestino e il corrispondente profilo funzionale.
In particolare, alcuni acidi grassi a catena corta (SCFA; short chain fatty acids) - come l'acido butanoico e l?acido propanoico - hanno mostrato una correlazione positiva con alcuni batteri benefici del genere Faecalibactarium, Oscillospira, Eggerthella, Bacteroides, e Bifidobacterium.
9. RISULTATI CLINICI DELLO STUDIO: Numero, consistenza, quantit? e colore delle feci
Il numero di evacuazioni osservato ad ogni visita dello studio ? stato sostanzialmente pi? alto nei soggetti trattati con la composizione in analisi rispetto ai soggetti trattati con il placebo.
Per quanto riguarda la quantit? delle evacuazioni, non ci sono state differenze statisticamente significative tra i due gruppi di studio dopo 10, 56 e 84 giorni dall'inizio del trattamento (P=0,12; 0,61 e 0,25; rispettivamente).
Solo alla fine del periodo di trattamento (giorno 28, V3) ? stata osservata una differenza statisticamente significativa nella quantit? di evacuazioni a favore dei soggetti trattati con la composizione in analisi (P=0,03).
Per quanto riguarda il colore e la consistenza delle evacuazioni (parametri valutati secondo la scala Amsterdam delle feci per i neonati (?Amsterdam Infant stool scale?)), ? stata osservata una differenza statisticamente significativa a favore dei soggetti trattati con la composizione in analisi dopo 10 giorni (P<0,0001) e 56 giorni (P=0,007) dall'inizio del trattamento per quanto riguarda il colore delle feci, e dopo 10 giorni (P=0,0016), 56 giorni (P<0,0001) e 84 giorni (P=0,05) per quanto attiene alla consistenza delle feci.
10. RISULTATI DI SICUREZZA DELLO STUDIO
I risultati dell?analisi di sicurezza sono riassunti nella seguente Tabella 1.
Tabella 1
*AE = evento avverso (adverse event)
Si sono registrati 37 eventi avversi (AE) totali, di cui 21 nel gruppo di soggetti trattati con il placebo e 16 nel gruppo (Tx) dei soggetti trattati con la composizione in analisi.
27 dei 59 soggetti arruolati e randomizzati hanno presentato uno o pi? eventi avversi (15 soggetti del gruppo placebo; 12 soggetti nel gruppo Tx).
Solo due eventi avversi seri (colite necrotizzante e sospetta sepsi) sono stati riportati in un soggetto trattato con la composizione in analisi. Tuttavia, nessuno degli eventi avversi seri parrebbe essere correlato alla somministrazione della composizione in analisi.
Lo stesso giudizio pu? essere fatto sull?evento avverso serio (lieve reflusso gastroesofageo che ha richiesto l'ospedalizzazione) osservato nel gruppo placebo.
Il decesso registrato nel paziente trattato con la composizione in analisi, causato da coagulazione intravascolare disseminata e shock settico, ? stato classificato dallo sperimentatore come "improbabilmente collegato" al trattamento dello studio.
Tutti i restanti eventi avversi gravi e non gravi sono stati considerati non correlati (N = 29) o improbabilmente correlati (N = 3) al trattamento di studio somministrato (placebo o composizione in analisi).
Nessun eczema o malattia della pelle ? stato registrato nei due gruppi durante il periodo dello studio.
11. CONCLUSIONI
Alla luce di quanto precede si conclude che:
- per quanto attiene all?endpoint primario, nel gruppo Tx trattato con la composizione in analisi il probiotico L. casei DG<? >? stato rilevato nell'intestino a partire dal decimo giorno dall?inizio del trattamento (V2; figura 2B), ed ? stato persistente fino alla fine del periodo di osservazione V5 (figura 2E);
- in relazione all?abbondanza relativa di Lactobacillus spp, la composizione in analisi ha dimostrato di essere in grado di produrre un aumento statisticamente significativo dell'abbondanza relativa di lattobacilli fino alla fine del periodo di osservazione V5 (figura 3D);
- per quanto riguarda l?analisi metabolomica PLS-DA, si sono identificati i metaboliti dell'acido butanoico e dell?acido propanoico, che hanno mostrato una maggiore concentrazione nei campioni Tx (figura 4);
- da una correlazione tra le precedenti analisi microbiologiche, si pu? dedurre che la presenza di acido butanoico e acido propanoico ha mostrato una correlazione positiva con alcune specie di batteri benefici per il microbiota dei soggetti trattati;
- i soggetti trattati con la composizione in analisi hanno avuto una statisticamente significativa maggiore quantit? di evacuazioni, e colore e consistenza delle feci ? valutati secondo la scala Amsterdam delle feci per i neonati ? migliori rispetto al gruppo trattato con il placebo;
- da ultimo, in base del profilo di sicurezza e tollerabilit? analizzato in precedenza, cos? come della valutazione fatta sugli eventi avversi gravi registrati in entrambi i gruppi di studio, la composizione in analisi ha dimostrato di essere sicura e ben tollerata con un profilo di sicurezza comparabile a quello del placebo.
Claims (7)
1. Un ceppo di batteri per uso in un metodo di trattamento, preventivo e/o curativo, di un soggetto, avente disturbi del tratto gastro-intestinale di natura infiammatoria e/o funzionale, detti disturbi essendo selezionati dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistenti di: coliche neonatali, coliche intestinali, enterocoliti croniche o enterocoliti croniche nei nati pretermine, enterocoliti necrotizzanti, sepsi, sindrome dell'intestino irritabile (IBS; irritable bowel syndrome), IBS con stipsi prevalente o alvo stitico, IBS con diarrea prevalente o alvo diarroico, IBS con alvo alternato, IBS inclassificata, malattie infiammatorie croniche intestinali (IBD; inflammatory bowel disease), malattia di Crohn, rettocolite ulcerosa, asma, obesit?, diabete di tipo 1, dermatite atopica, sclerosi multipla, cancro, autismo, allergie, disordini immuno-mediati, autoimmuni, scelti tra celiachia, malattia di Graves, artrite reumatoide, tiroidite di Hashimoto, diabete mellito di tipo 1, lupus eritematoso sistemico (lupus), vasculite, morbo di Addison, polimiosite, sindrome di Sj?gren, sclerosi sistemica progressiva, glomerulonefrite (infiammazione dei reni), sterilit? e supporto dell?accrescimento del peso corporeo di detto soggetto;
- in cui detto ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei ed ? scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572, Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e una loro miscela;
- in cui detto soggetto ? un soggetto neonato nelle prime 4 settimane di vita.
2. Il ceppo di batteri per uso secondo la rivendicazione 1, in cui detto soggetto ha un?et? compresa da 1 mese a inferiore o uguale a 12 mesi.
3. Il ceppo di batteri per uso secondo la rivendicazione 1 o 2, in cui detto ceppo ? un ceppo di batteri vitale o un derivato di detto ceppo di batteri, quest?ultimo essendo scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: ceppo di batteri tindalizzato, ceppo di batteri sonicato, ceppo di batteri inattivato tramite radiazioni, preferibilmente radiazioni a raggi gamma, ceppo di batteri lisato o omogenizzato batterico, un estratto o una frazione parietale del ceppo di batteri; preferibilmente ? un ceppo di batteri tindalizzato.
4. Una miscela M per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, in cui detta miscela comprende o, alternativamente, consiste di un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei che ? scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572, Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e una loro miscela; e almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare o farmaceutico.
5. La miscela M per uso secondo la rivendicazione 4, in cui detta miscela M comprende o, alternativamente, consiste di: un ceppo di batteri appartenente alla specie Lactobacillus paracasei scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: Lactobacillus paracasei DG? CNCM I-1572, Lactobacillus paracasei LPC-S01 DSM 26760, e una loro miscela; e
- almeno un ulteriore ceppo di batteri scelto nel gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
- Bifidobacterium breve BbIBS01 DSM 33231,
- Bifidobacterium breve BbIBS02 DSM 33232,
- Bifidobacterium animalis subsp. lactis BlIBS01 DSM 33233,
- Lactobacillus plantarum LpIBS01 DSM 33234,
- Bifidobacterium bifidum BbfIBS01 DSM 32708; e
una loro miscela.
6. La miscela M per uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 4-5, in cui detta miscela M comprende, inoltre, almeno un ulteriore componente attivo scelto dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di:
- almeno una vitamina del gruppo A, B, C, D, E e/o K, preferibilmente una vitamina del gruppo B e/o vitamina D;
- una o pi? sostanze antiossidanti, scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di: glutatione, polifenoli quali resveratrolo e transresveratrolo, coenzima Q10, astaxantina, licopene;
- una o pi? sostanze vegetali, scelte dal gruppo comprendente o, alternativamente consistente di: botanicals, o loro estratti ad azione rilassante a livello intestinale, preferibilmente selezionati tra valeriana, passiflora, melissa, biancospino e camomilla; - minerali o loro sali, quali ad esempio zinco, selenio, magnesio, potassio;
- uno o pi? acidi grassi monoinsaturi, scelti dal gruppo comprendente o, alternativamente, consistente di omega 9, e/o acidi grassi polinsaturi, omega 3 e omega 6;
- una o pi? sostanze immunostimolanti, sostanze antidiarroiche, e/o sostanze nutritive;
- almeno un prebiotico, preferibilmente scelto gruppo (II) consistente di: inulina, frutto-oligosaccaride (FOS), galatto-oligosaccaride (GOS), xilitolooligosaccaride (XOS), gomma di guar, lattoferrina, e una loro miscela; pi? preferibilmente inulina; e
e una loro miscela.
7. Una composizione che comprende una miscela M secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-6, e un almeno un additivo e/o un eccipiente di grado alimentare o farmaceutico accettabile.
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