JP2016504393A - ５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用 - Google Patents

５員ヘテロアリールおよびそれらの抗ウイルス剤としての使用 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物またはその塩が開示される。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、式Ｉの化合物を調製するプロセス、式Ｉの化合物を調製するのに有用な中間体、およびＨＩＶウイルスによって引き起こされる感染症を含めたＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置するための治療方法が開示される。一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。

Description

本出願は、２０１３年１月９日に出願された米国仮特許出願第６１／７５０，７６２号の利益および優先権を主張し、この米国仮特許出願の開示内容は、その全体が本明細書に参考として援用される。
背景
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅファミリーを含むプラス一本鎖ＲＮＡウイルスには、サブファミリーであるＯｒｔｈｏｒｅｔｒｏｖｉｒｉｎａｅ、ならびにＡｌｐｈａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｂｅｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｇａｍａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｄｅｌｔａｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｅｐｓｉｌｏｎｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓ属、Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓ属およびＳｐｕｍａｖｉｒｕｓ属のプラス一本鎖ＲＮＡウイルスが含まれ、これらは、ヒトおよび動物の多くの疾患を引き起こす。Ｌｅｎｔｉｖｉｒｕｓの中でも、ヒトのＨＩＶ−１感染症は、ヘルパーＴ細胞の枯渇および免疫機能障害をもたらし、免疫不全および日和見感染症に対する脆弱性を生じる。高活性抗レトロウイルス治療（ＨＡＡＲＴ）によるＨＩＶ−１感染症の処置は、ウイルス負荷を低減し、疾患の進行を著しく遅延させるのに有効であることが証明されている（Ｈａｍｍｅｒ， Ｓ．Ｍ．ら；ＪＡＭＡ ２００８年、３００巻：５５５〜５７０頁）。しかし、これらの処置は、現在の治療に耐性であるＨＩＶ株を実際に出現させる（Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁；Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁）。したがって、出現する薬物耐性ＨＩＶ変異体に対して活性な、新しい抗レトロウイルス剤を発見する差し迫った必要性がある。
Ｔａｉｗｏ， Ｂ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２００９年、１３巻：５５２〜５５９頁 Ｓｍｉｔｈ， Ｒ． Ｊ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１０年、３２７巻：６９７〜７０１頁
要旨
本明細書では、ウイルス感染症を処置するための化合物および方法が提供される。一実施形態は、式Ｉの化合物
Figure 2016504393
 ［式中、
Ａは、５員のＮ−ヘテロアリールであり、５員のＮ−ヘテロアリールは、１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されており、
Ｒ１は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されており、
Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されており、
Ｚ１は、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環（ｈｅｔｅｒｅｏｃｙｃｌｅ）およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、
各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）炭素環から選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）炭素環は、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｚ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲｎ３から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される］
であって、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）アセトアミドではない化合物またはその塩を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む医薬組成物を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）を処置する方法を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶウイルスの増殖を阻害し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延させる方法を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、哺乳動物（例えば、ヒト）のＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態は、医学的治療に使用するための（例えば、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の処置、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症の遅延に使用するための）、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）またはＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖を処置し、あるいは哺乳動物（例えば、ヒト）のＡＩＤＳまたはＡＲＣ症状の発症を遅延する医薬の製造に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス、ＨＩＶウイルスもしくはＡＩＤＳの増殖の予防上もしくは治療上の処置に使用するため、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延する治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）の予防上または治療上の処置に使用するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を提供する。
一実施形態は、哺乳動物（例えば、ヒト）のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症（例えば、ＨＩＶウイルス感染症）用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
他の実施形態、目的、特色および利点は、以下の実施形態の詳細な説明に記載されており、その説明から部分的に明らかになり、または特許請求される本発明を実施することによって知ることができる。これらの目的および利点は、記載の説明および本発明の特許請求の範囲において特に示されるプロセスおよび組成物によって実現され、達成されよう。上の概要は、本明細書に開示の実施形態のいくつかをまとめたものおよびそれらの全般的な要約とみなされるべきであるという了解の下で記載されたものであり、読者の利益および利便性のためだけに提供され、添付の特許請求の範囲が適法に権利を得られる範囲または等価物の範囲を、いかなる方式でも制限するものではない。
詳細な説明
本発明は、様々な形態で具体化され得るが、いくつかの実施形態の以下の説明は、本開示が特許請求される主題の一例とみなされるべきであるという了解の下で記載され、添付の特許請求の範囲を、例示の具体的な実施形態に限定するものではない。本開示を通して使用される見出しは、単に便宜上、提示されたものであり、いかなる方式でも特許請求の範囲を制限すると解釈されるべきではない。任意の見出しの下に例示した実施形態は、任意の他の見出しの下に例示した実施形態と組み合わせることができる。
定義
別段記載されない限り、以下の用語および句は、本明細書で使用される場合、以下の意味を有するものとする。
商標が本明細書で使用されている場合、出願人らは、商標製品およびその商標製品の活性な医薬品成分（複数可）を独立に含むことを企図している。
「アルキル」は、直鎖または分岐の飽和炭化水素である。例えば、アルキル基は、１〜８個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル）または１〜６個の炭素原子（すなわち、（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）または１〜４個の炭素原子を有することができる。適切なアルキル基の例として、メチル（Ｍｅ、−ＣＨ３）、エチル（Ｅｔ、−ＣＨ２ＣＨ３）、１−プロピル（ｎ−Ｐｒ、ｎ−プロピル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−プロピル（ｉ−Ｐｒ、ｉ−プロピル、−ＣＨ（ＣＨ３）２）、１−ブチル（ｎ−Ｂｕ、ｎ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−１−プロピル（ｉ−Ｂｕ、ｉ−ブチル、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−ブチル（ｓ−Ｂｕ、ｓ−ブチル、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、２−メチル−２−プロピル（ｔ−Ｂｕ、ｔ−ブチル、−Ｃ（ＣＨ３）３）、１−ペンチル（ｎ−ペンチル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、２−メチル−１−ブチル（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、１−ヘキシル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、２−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−ヘキシル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３））、２−メチル−２−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、３−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、４−メチル−２−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３−メチル−３−ペンチル（−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）２）、２−メチル−３−ペンチル（−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２）、２，３−ジメチル−２−ブチル（−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２）、３，３−ジメチル−２−ブチル（−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ（ＣＨ３）３、およびオクチル（−（ＣＨ２）７ＣＨ３）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、例えば、炭素−炭素、ｓｐ２二重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルケニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル）を有することができる。適切なアルケニル基の例として、エチレンまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）および５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和部位、すなわち炭素−炭素、ｓｐ三重結合を有する直鎖または分岐の炭化水素である。例えば、アルキニル基は、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ８アルキン）または２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル）を有することができる。適切なアルキニル基の例として、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを指す。
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個または複数の水素原子が、ハロ置換基によってそれぞれ置き換えられている、本明細書で定義のアルキルを指す。例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキルは、水素原子の１個または複数が、ハロ置換基によって置き換えられた（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。このような範囲は、アルキル基のハロゲン化を完了するために、１つのハロ置換基をアルキル基上に含む。
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、環の少なくとも１つが芳香族である、すべて炭素の単一芳香族環またはすべて炭素の複数縮合環系を指す。例えば、アリール基は、６〜２０個の炭素原子、６〜１４個の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を有することができる。アリールは、フェニルラジカルを含む。またアリールは、少なくとも１つの環が芳香族であり、他の環が芳香族であっても芳香族でなくてもよい（すなわち、炭素環）、約９〜２０個の炭素原子を有する複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。このような複数縮合環系は、複数縮合環系の任意の炭素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。上に定義した複数縮合環系の結合点は、環の芳香族または炭素環構成部分を含めた環系の任意の位置に存在し得ることを理解されたい。典型的なアリール基として、フェニル、インデニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、アントラセニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アリールアルキル」は、炭素原子に結合した水素原子の１個が、本明細書に記載のアリールラジカル（すなわち、アリール−アルキル部分）で置き換えられている、本明細書で定義のアルキルラジカルを指す。「アリールアルキル」のアルキル基は、典型的に、１〜６個の炭素原子（すなわちアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）である。アリールアルキル基として、ベンジル、２−フェニルエタン−１−イル、１−フェニルプロパン−１−イル、ナフチルメチル、２−ナフチルエタン−１−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一芳香族環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような芳香族環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜４個のヘテロ原子を有する単一芳香族環を含む。硫黄および窒素原子はまた、環が芳香族であるならば、酸化形態で存在することができる。このような環として、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリルまたはフリルが挙げられるが、これらに限定されない。またこの用語は、上に定義のヘテロアリール基が、ヘテロアリール（例えばナフチリジニル、例えば１，８−ナフチリジニルを形成する）、複素環（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチリジニル、例えば１，２，３，４−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジニルを形成する）、炭素環（例えば５，６，７，８−テトラヒドロキノリルを形成する）およびアリール（例えばインダゾリルを形成する）から選択される１つまたは複数の環と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、ヘテロアリール（単一芳香族環または複数縮合環系）は、ヘテロアリール環中に約１〜２０個の炭素原子および約１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（ヘテロアリールについて上に定義されている通り）の結合点は、複数縮合環系のヘテロアリール、複素環、アリールまたは炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置、ならびに炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的なヘテロアリールとして、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、チエニル、インドリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インダゾリル、キノキサリル、キナゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、トリアゾリル、イソオキサゾリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｎ−ヘテロアリール」は、環系中に少なくとも１個の窒素原子を含有するヘテロアリールを指す。
用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、本明細書で使用される場合、環中に炭素以外の少なくとも１個の原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環を指し、その原子は、酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される。またこの用語は、少なくとも１つのこのような飽和または部分的に不飽和の環を有する複数縮合環系を含み、複数縮合環系は、以下にさらに記載される。したがってこの用語は、環中、約１〜６個の炭素原子、ならびに酸素、窒素および硫黄からなる群から選択される約１〜３個のヘテロ原子を有する単一の飽和または部分的に不飽和の環（例えば、３員、４員、５員、６員または７員環）を含む。環は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基で置換されていてもよく、硫黄および窒素原子は、それらの酸化形態で存在することもできる。このような環として、アゼチジニル、テトラヒドロフラニルまたはピペリジニルが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「複素環」は、単一の複素環（上に定義の通り）が、複素環（例えばデカヒドロナフチリジニル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）を形成する）、炭素環（例えばデカヒドロキノリルを形成する）およびアリールから選択される１つまたは複数の基と縮合して、複数縮合環系を形成することができる、複数縮合環系（例えば、２、３または４つの環を含む環系）を含む。したがって、複素環（単一の飽和もしくは単一の部分的に不飽和の環、または複数縮合環系）は、複素環中に約２〜２０個の炭素原子および１〜６個のヘテロ原子を有する。このような複数縮合環系は、複数縮合環の炭素環または複素環構成部分上において、１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。複数縮合環系の個々の環は、互いに対して任意の順序で結合され得ることを理解されたい。複数縮合環系（複素環について上に定義されている通り）の結合点は、環の複素環、アリールおよび炭素環構成部分を含めた複数縮合環系の任意の位置に存在し得ることも理解されたい。複素環または複素環の複数縮合環系の結合点は、炭素原子およびヘテロ原子（例えば、窒素）を含めた複素環または複素環の複数縮合環系の任意の適切な原子に存在し得ることも理解されたい。例示的な複素環として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロオキサゾリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロオキサゾリル、クロマニル、１，２−ジヒドロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、および１，４−ベンゾジオキサニルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、３〜７個の炭素原子を有する、単一の飽和（すなわち、シクロアルキル）または単一の部分的に不飽和（例えば、シクロアルケニル、シクロアルカジエニル等）のすべて炭素の環（すなわち（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環）を指す。また、用語「炭素環」または「カルボシクリル」は、複数の縮合、飽和および部分的に不飽和のすべて炭素の環系（例えば、２、３または４つの炭素環式環を含む環系）を含む。したがって、炭素環は、多環式炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）、例えば二環式炭素環（例えば、約６〜１２個の炭素原子を有する二環式炭素環、例えばビシクロ［３．１．０］ヘキサンおよびビシクロ［２．１．１］ヘキサン）、および多環式炭素環（例えば、約２０個までの炭素原子を有する三環式および四環式炭素環）を含む。複数縮合環系の環は、価数の要件が許す場合、縮合、スピロおよび架橋結合を介して互いに結合され得る。例えば、多環式炭素環は、単一の炭素原子を介して互いに結合して、スピロ結合を形成し（例えば、スピロペンタン、スピロ［４，５］デカン等）、２個の隣接する炭素原子を介して互いに結合して、縮合結合を形成し（例えば、炭素環、例えばデカヒドロナフタレン、ノルサビナン、ノルカラン）、または２個の隣接していない炭素原子を介して互いに結合して、架橋結合を形成することができる（例えば、ノルボルナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン等）。また、「炭素環」または「カルボシクリル」は、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のオキソ基により必要に応じて置換されていてもよい。単環式炭素環の非限定的な例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、１−シクロペンタ−１−エニル、１−シクロペンタ−２−エニル、１−シクロペンタ−３−エニル、シクロヘキシル、１−シクロヘキサ−１−エニル、１−シクロヘキサ−２−エニルおよび１−シクロヘキサ−３−エニルが挙げられる。
当業者は、容認できるほど安定な医薬組成物に製剤化され得る薬学的に有用な化合物を提供するのに十分に安定な化合物を提供するために、式Ｉの化合物の置換基および他の部分を選択すべきであることを認識されよう。このような安定性を有する式Ｉの化合物は、本発明の範囲に含まれることが企図される。
量に関連して使用される修飾語「約」は、記述されている値の全てを含み、文脈によって定められた意味を有する（例えば、特定量の測定に関連する誤差の程度を含む）。用語「約」は、化学測定の文脈では、「〜」によって記号により表すこともできる（例えば、〜５０ｍｇまたはｐＨ〜７）。
用語「処置」または「処置する」は、疾患または状態に関する程度において、疾患もしくは状態の発生の防止、疾患もしくは状態の阻害、疾患もしくは状態の排除、ならびに／または疾患もしくは状態の１つもしくは複数の症状の軽減を含む。
立体異性体
本明細書で使用される立体化学の定義および慣習は、一般に、Ｓ． Ｐ． Ｐａｒｋｅｒ編、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｒｍｓ（１９８４年）ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｂｏｏｋ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；およびＥｌｉｅｌ， Ｅ．およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９４年）Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに従う。
用語「キラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができない特性を有する分子を指し、用語「アキラル」は、鏡像パートナーと重ね合わせることができる分子を指す。
用語「立体異性体」は、同一の化学構成を有するが、空間における原子または基の配置に関して異なっている化合物を指す。
「ジアステレオマー」は、分子が互いに鏡像ではない、キラリティーの２個以上の中心または軸を有する立体異性体を指す。ジアステレオマーは、典型的に、異なる物理的特性、例えば融点、沸点、スペクトル特性、および反応性を有する。ジアステレオマーの混合物は、電気泳動法およびクロマトグラフィーなどの高分解能の分析手順下で分離することができる。
「鏡像異性体」は、互いに重ね合わせることができない鏡像である、化合物の２つの立体異性体を指す。
本明細書に開示の化合物は、キラル中心、例えばキラル炭素原子を有することができる。したがって、このような化合物は、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の化合物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。このような組成物はまた、鏡像異性体、ジアステレオマー、およびアトロプ異性体を含めたすべての立体異性体のラセミ混合物を含む。さらに、本明細書に開示の組成物は、任意のまたはすべての不斉キラル原子において富化または分割された光学異性体を含む。換言すれば、描写から明らかなキラル中心は、キラル異性体またはラセミ混合物として提供される。ラセミ混合物およびジアステレオマー混合物の両方、ならびに鏡像異性のパートナーまたはジアステレオマーのパートナーを実質的に含まない単離または合成された個々の光学異性体は、すべて本発明の範囲に含まれる。ラセミ混合物は、例えば、形成されたジアステレオマー塩を、光学的に活性な補助剤、例えば酸または塩基を用いて分離した後、光学的に活性な物質に変換して戻すなどの周知の技術によって、それらの実質的に光学的に純粋な個々の異性体に分離することができる。また、所望の光学異性体は、所望の出発材料の適切な立体異性体で始めて、立体特異的反応により合成することができる。
本明細書に開示の化合物について、結合が非立体化学的な方式（例えば平坦）で図示されている場合、該結合が添えられている原子は、すべての立体化学的に可能性のあるものを含むことを理解されたい。また、結合が立体化学的な方式（例えば太字、太字のくさび形、破線または破線のくさび形）で図示されている場合、立体化学的な結合が添えられている原子は、別段示されない限り、示されている立体化学を有することを理解されたい。したがって、一実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の化合物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
したがって、一実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一の鏡像異性体である。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、５０％超が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも８０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９０％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９８％が単一のジアステレオマーである。別の実施形態では、本明細書に開示の組成物は、少なくとも９９％が単一のジアステレオマーである。
互変異性体
本明細書に開示の化合物は、ある特定の場合には互変異性の異性体として存在することもできる。わずか１つの非局在化共鳴構造が図示され得るが、すべてのこのような形態が、本発明の範囲に含まれることが企図される。例えば、プリン、ピリミジン、イミダゾール、グアニジン、アミジンおよびテトラゾール系では、エン−アミン互変異性体が存在することができ、それらの可能なすべての互変異性体の形態は、本発明の範囲に含まれる。
保護基
「保護基」は、官能基の特性または化合物の特性を全体的にマスクするまたは変更する化合物の部分を指す。保護／脱保護のための化学的保護基および戦略は、当技術分野で周知である。例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１年参照。保護基は、ある特定の官能基の反応性をマスクして、所望の化学反応の効率を補助し、例えば規則正しくかつ計画された様式で化学結合を生成し、破壊するためにしばしば利用される。化合物の官能基の保護により、保護された官能基の反応性に加えて、他の物理的特性、例えば極性、親油性（疎水性）、および一般的な分析ツールによって測定できる他の特性が変わる。化学的に保護された中間体は、それら自体が生物学的に活性または不活性になり得る。
塩および水和物
本明細書に開示の化合物の薬学的に許容される塩の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。ヒドロキシ基の化合物の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４ ＋（各Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。
薬学的に許容される塩は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する（または有する形態に変換し得る）、化合物の塩を指し得る。本明細書に開示の化合物の「薬学的に許容される塩」の例として、適切な塩基、例えばアルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウムおよびＮＸ４ ＋（Ｘは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）から導出された塩が挙げられる。窒素原子またはアミノ基の薬学的に許容される塩として、例えば有機カルボン酸、例えば酢酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、乳酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、マロン酸、リンゴ酸、マンデル酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、コハク酸、２−ナフタレンスルホン酸（２−ｎａｐｔｈｔｈａｌｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ）、オレイン酸、パルミチン酸、プロピオン酸、ステアリン酸およびトリメチル酢酸；有機スルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸；ならびに無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸およびスルファミン酸の塩が挙げられる。化合物のヒドロキシ基の薬学的に許容される塩として、適切なカチオン、例えばＮａ＋およびＮＸ４ ＋（Ｘは、独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキル基から選択される）と組み合わされる前記化合物のアニオンが挙げられる。また、薬学的に許容される塩として、親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられるか、または有機塩基、例えばジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン等と配位結合する場合に形成される塩が挙げられる。また、この定義には、アンモニウム、および置換または四級化されたアンモニウム塩が含まれる。薬学的に許容される塩の代表的な非限定的な一覧は、Ｓ．Ｍ． Ｂｅｒｇｅら、Ｊ． Ｐｈａｒｍａ Ｓｃｉ．、６６巻（１号）、１〜１９頁（１９７７年）、およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、Ｒ． Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ編、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、（２００５年）、７３２頁、表３８−５に見出すことができ、両方の文献は、本明細書において参照によって本明細書に組み込まれる。
治療上の使用のために、本明細書に開示の化合物の活性成分の塩は、典型的に、薬学的に許容され、すなわち生理学的に許容される酸または塩基から導出された塩である。しかし例えば、式Ｉの化合物または本明細書に開示の別の化合物の調製または精製では、薬学的に許容されない酸または塩基の塩を使用することもできる。生理学的に許容される酸または塩基から導出されたか否かに関わらず、あらゆる塩が本発明の範囲に含まれる。
金属塩は、典型的に、金属水酸化物と本明細書に開示の化合物を反応させることによって調製される。このようにして調製される金属塩の例は、Ｌｉ＋、Ｎａ＋およびＫ＋を含有する塩である。可溶性の低い金属塩は、適切な金属化合物を添加することによって、可溶性がより高い塩の溶液から沈殿させることができる。
さらに塩は、ある特定の有機および無機酸、例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４または有機スルホン酸を、塩基の中心、例えばアミンに酸付加することによって形成され得る。最後に、本明細書の組成物は、本明細書に開示の化合物を、それらの非イオン化形態、ならびに双性イオン形態、および水和物でのように化学量論量の水との組合せで含むことを理解されたい。
しばしば、結晶化によって、本発明の化合物の溶媒和物が生成される。本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の１つまたは複数の分子と、溶媒の１つまたは複数の分子とを含む凝集体を指す。溶媒は、水であってもよく、その場合、溶媒和物は水和物であり得る。あるいは、溶媒は有機溶媒であってもよい。したがって、本発明の化合物は、一水和物、二水和物、半水和物、セスキ水和物、三水和物、四水和物等を含めた水和物として、ならびに対応する溶媒和形態として存在し得る。本発明の化合物は、真の溶媒和物であってもよく、一方、他の場合には、本発明の化合物は、単に偶発的な（ａｄｖｅｎｔｉｔｉｏｕｓ）水を保持することができ、または水および偶発的ないくらかの溶媒との混合物であってもよい。
同位体
本発明はまた、任意のまたはすべての原子において、天然に存在する同位体比を超えて１つまたは複数の同位体、例えば限定されるものではないが重水素（２ＨまたはＤ）が富化され得る、特許請求される任意の化合物を含むことが、当業者には理解される。非限定的な例として、−ＣＨ３基は、−ＣＤ３で置換され得る。
ラジカル、置換基および範囲に関して以下に列挙する具体的な値は、単に例示的なものであり、ラジカルおよび置換基について定義された他の値、またはラジカルおよび置換基について定義された範囲に含まれる他の値は排除されない。
式Ｉの化合物
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉａの化合物
Figure 2016504393
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、式Ｉｂの化合物
Figure 2016504393
 またはその塩である。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
Ａの具体的な値は、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリルおよびイソオキサゾリルは、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
Ａの具体的な値は、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルは、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
Ａの具体的な値は、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルから選択され、イミダゾリル、１，２，４−トリアゾリル、チアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよびイソオキサゾリルは、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
Ａの具体的な値は、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルは、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
５員のＮ−ヘテロアリールＡの具体的な値は、
Figure 2016504393
 であり、破線の結合は、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ａは、１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
５員のＮ−ヘテロアリールＡの具体的な値は、
Figure 2016504393
 であり、破線の結合は、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ｘは、ＮまたはＣであり、Ａは、１つまたは複数（例えば、１、２または３つ）のＺ２基により必要に応じて置換されている。
５員のＮ−ヘテロアリールＡの具体的な値は、
Figure 2016504393
 であり、Ｘは、ＮまたはＣであり、各Ｘ１は、独立に、Ｎ、ＮＺ２ａ、Ｏ、ＳおよびＣＺ２ａから選択され、破線の結合は、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合から選択され、Ｚ２ａは、ＨおよびＺ２から選択される。
５員のＮ−ヘテロアリールＡの具体的な値は、
Figure 2016504393
 であり、Ｘは、ＮまたはＣであり、各Ｘ１は、独立に、Ｎ、ＮＺ２ａ、Ｏ、ＳおよびＣＺ２ａから選択され、破線の結合は、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合から選択され、Ｚ２ａは、ＨおよびＺ２から選択され、ただし少なくとも１つのＸ１基は、ＯまたはＳ以外である。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択され、各Ｚ２ａは、独立に、Ｚ２およびＨから選択される。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択され、各Ｚ２ａは、独立に、Ｚ２およびＨから選択される。
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されている。
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａ基により必要に応じて置換されている。
各Ｚ１の具体的な値は、独立に、フェニルおよびベンジルから選択され、Ｚ１の任意のフェニルおよびベンジルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている。
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、ハロゲンおよび−ＯＲｎ１から選択される。
Ｚ１ｂの具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲンおよび−ＯＲｎ１から選択され、各Ｚ１ｂが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲンおよび−ＯＲｎ１から選択され、Ｚ１ｂが（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｎ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
Ｒｎ１の具体的な値は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒｎ１の具体的な値は、メチルである。
各Ｚ１ａの具体的な値は、独立に、クロロおよびメトキシから選択され、各Ｚ１ｂは、メチルである。
各Ｚ２の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される。
Ｚ２の具体的な値は、メチルである。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択される。
Ａの具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択される。
Ｒ２の具体的な値は、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ２の具体的な値は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されているフェニルである。
各Ｚ４の具体的な値は、ハロゲンである。
Ｚ４の具体的な値は、フルオロである。
Ｒ２の具体的な値は、３，５−ジフルオロフェニルである。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールの１つの環は、部分的に不飽和の環であり、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールの１つの環は、部分的に不飽和の環であり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、６員環に縮合した５員環であり、６員環に縮合した５員環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、６員環に縮合した５員の芳香環であり、６員環に縮合した５員環は、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリール環中に４〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に４〜９個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ４基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、環系中に６〜９個の炭素原子および１〜３個のヘテロ原子を有しており、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に６〜９個の炭素原子および１〜４個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾールおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル、３ｂ，４，４ａ，５−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［３，４］シクロペンタ［１，２−ｃ］ピラゾール−１−イルおよび１，４，５，５ａ，６，６ａ−ヘキサヒドロシクロプロパ［ｇ］インダゾール−１−イルは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
各Ｚ３の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびＯＲｎ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
各Ｚ３の具体的な値は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよびＯＲｎ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数（例えば、１、２、３、４または５個）のハロゲンにより必要に応じて置換されている。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ３が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびＯＲｎ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒｎ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
式Ｉの化合物の具体的な群は、各Ｚ３が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲン、−ＣＮおよびＯＲｎ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒｎ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである化合物である。
Ｒｎ２の具体的な値は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。
Ｒｎ２の具体的な値は、水素またはメチルである。
各Ｚ３の具体的な値は、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される。
各Ｚ３の具体的な値は、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチル、−ＣＮおよびメトキシから選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、
Figure 2016504393
 から選択される。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に２〜１４個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、二環式ヘテロアリールであり、二環式ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリール環系中に４〜８個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、二環式ヘテロアリールは、１つまたは複数（例えば、１、２、３、４または５つ）のＺ３基により必要に応じて置換されている。
Ｒ１の具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＲ１の値である。
Ｒ２の具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＲ２の値である。
Ａの具体的な値は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに図示されているＡの値である。
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物を提供する。
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物の異性体（例えば、立体異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオマー）を提供する。
一実施形態は、本明細書で以下に記載した例のいずれかまたはすべてに記載の式Ｉの化合物のラセミ混合物を提供する。
一実施形態では、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、二環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、ヘテロアリールは、三環式ヘテロアリールである。
一実施形態では、複素環は、単環式複素環、二環式複素環または三環式複素環である。
一実施形態では、複素環は、二環式複素環または三環式複素環である。
一実施形態では、複素環は、単環式複素環または二環式複素環である。
一実施形態では、複素環は、単環式複素環である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、二環式複素環である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、三環式複素環である。
一実施形態では、ヘテロアリールは、環系中に１〜１４個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、ヘテロアリールは、環系中に１〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、ヘテロアリールは、環系中に１〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、ヘテロアリールは、環系中に１〜８個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、ヘテロアリールは、環系中に１〜６個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、複素環は、環系中に２〜１４個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有する。
一実施形態では、複素環は、環系中に２〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、複素環は、環系中に２〜１０個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、複素環は、環系中に２〜８個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む。
一実施形態では、複素環は、環系中に２〜６個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を含む。
一実施形態は、
Figure 2016504393
Figure 2016504393
Figure 2016504393
 から選択される化合物ならびにその塩を提供する。
一実施形態は、
Figure 2016504393
 から選択される化合物ならびにその塩を提供する。
一般的な合成手順
スキーム１、２および３は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる方法を記載する。
Figure 2016504393
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる一般的な合成経路を記載している。適切に置換されたヘテロアリールニトリルを、グリニャール試薬と反応させ、その後還元すると、式Ａ２の化合物を得ることができる。アミンを、様々な環状カルボン（ｃａｒｂｏｘｃｙｃｌｉｃ）酸誘導体とカップリングさせると、式Ａ３の化合物を得ることができる。
Figure 2016504393
スキーム２は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる一般的な立体選択的経路を記載している。式Ｂ１のヘテロアリールアルデヒドを、キラル補助基と縮合させて、求核性試薬を立体選択的に付加することができる。スキーム２には、適切に置換された複素環式アルデヒドＢ１をｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドと縮合させ、グリニャール試薬を添加すると、Ｂ３が濃縮されたＢ３およびＢ４の混合物が得られることが図示されている。この混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーを得ることができる。補助基の除去によって、アミンＢ５およびＢ６が生じ、これらを様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ｂ７およびＢ８の化合物が得られる。
Figure 2016504393
スキーム３は、式Ｉの化合物を調製するために使用できる一般的な立体選択的経路を記載している。式Ｂ１のヘテロアリールアルデヒドを、キラル補助基と縮合させて、求核性試薬を立体選択的に付加することができる。スキーム３には、ブロモ置換複素環式アルデヒドＣ１を（Ｓ）ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドと縮合させ、グリニャール試薬を添加すると、Ｃ３が濃縮されたＣ３およびＣ４の混合物が得られることが図示されている。この混合物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって分離すると、純粋なジアステレオマーを得ることができる。補助基の除去によって、アミンＣ５およびＣ６が生じ、これらを様々なカルボン酸にカップリングさせると、式Ｃ７およびＣ８のヘテロアリール化合物を得ることができる。Ｃ７およびＣ８の多様化は、金属触媒型のクロスカップリング反応、例えば鈴木カップリングおよび薗頭カップリングを含めた様々な方法によって達成することができる。
組合せ治療
一実施形態では、本発明は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶ感染症を処置するのに適した治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
一実施形態では、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせてヒトに投与するステップを含む、感染症を有しているまたは感染症を有する危険性があるヒトのＨＩＶ感染症を処置または防止する方法が提供される。
一実施形態では、本発明は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。例えば、本明細書に開示の化合物と組み合わせて使用される治療剤は、いかなる抗ＨＩＶ剤であってもよい。
一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて含む、組合せの医薬品が提供される。
一実施形態は、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、少なくとも１つの追加の治療剤、および薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、追加の治療剤は、抗ＨＩＶ剤であり得る。例えば、一部の実施形態では、追加の治療剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物（ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ非触媒部位（またはアロステリック）インテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（例えば、ＣＣＲ５阻害剤、ｇｐ４１阻害剤（すなわち、縮合阻害剤）およびＣＤ４付着阻害剤）、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤、カプシド重合阻害剤またはカプシド撹乱化合物、例えばＵＳ２０１３／０１６５４８９（ペンシルベニア大学）およびＷＯ２０１３／００６７９２（Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ）に開示のもの、薬物動態増進剤、およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される。
さらなる実施形態では、追加の治療剤は、
（１）アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル、インジナビル、ロピナビル、リトナビル、ネルフィナビル、サキナビル、チプラナビル、ブレカナビル、ダルナビル、ＴＭＣ−１２６、ＴＭＣ−１１４、モゼナビル（ＤＭＰ−４５０）、ＪＥ−２１４７（ＡＧ１７７６）、Ｌ−７５６４２３、ＲＯ０３３４６４９、ＫＮＩ−２７２、ＤＰＣ−６８１、ＤＰＣ−６８４、ＧＷ６４０３８５Ｘ、ＤＧ１７、ＰＰＬ−１００、ＤＧ３５およびＡＧ１８５９からなる群から選択されるＨＩＶプロテアーゼ阻害剤；
（２）カプラビリン、エミビリン、デラビリジン（ｄｅｌａｖｉｒｉｄｉｎｅ）、エファビレンツ、ネビラピン、（＋）カラノリド（ｃａｌａｎｏｌｉｄｅ）Ａ、エトラビリン、ＧＷ５６３４、ＤＰＣ−０８３、ＤＰＣ−９６１、ＤＰＣ−９６３、ＭＩＶ−１５０、ＴＭＣ−１２０、リルピビリン（ｒｉｌｐｉｖｉｒｅｎｅ）、ＢＩＬＲ３５５ＢＳ、ＶＲＸ８４０７７３、レルシビリン（ＵＫ−４５３０６１）、ＲＤＥＡ８０６、ＫＭ０２３およびＭＫ−１４３９からなる群から選択される逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシドまたは非ヌクレオチド阻害剤；
（３）ジドブジン、エムトリシタビン、ジダノシン、スタブジン、ザルシタビン、ラミブジン、アバカビル、アムドキソビル、エルブシタビン、アロブジン、ＭＩＶ−２１０、±−ＦＴＣ、Ｄ−ｄ４ＦＣ、エムトリシタビン、ホスファジド（ｐｈｏｓｐｈａｚｉｄｅ）、ホジブジンチドキシル、アプリシタビン（ａｐｒｉｃｉｔｉｂｉｎｅ）（ＡＶＸ７５４）、アムドキソビル、ＫＰ−１４６１、ＧＳ−９１３１（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）およびホサルブジンチドキシル（以前はＨＤＰ９９．０００３）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；
（４）テノホビル、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩、テノホビルアラフェナミドフマル酸塩（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、テノホビルアラフェナミド（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−７３４０（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＧＳ−９１４８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、アデホビル、アデホビルジピボキシル、ＣＭＸ−００１（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）またはＣＭＸ−１５７（Ｃｈｉｍｅｒｉｘ）からなる群から選択されるＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤；
（５）クルクミン、クルクミンの誘導体、チコリ酸、チコリ酸の誘導体、３，５−ジカフェオイルキナ酸、３，５−ジカフェオイルキナ酸の誘導体、アウリントリカルボン酸、アウリントリカルボン酸の誘導体、コーヒー酸フェネチルエステル、コーヒー酸フェネチルエステルの誘導体、チロホスチン、チロホスチンの誘導体、ケルセチン、ケルセチンの誘導体、Ｓ−１３６０、ＡＲ−１７７、Ｌ−８７０８１２およびＬ−８７０８１０、ラルテグラビル、ＢＭＳ−５３８１５８、ＧＳＫ３６４７３５Ｃ、ＢＭＳ−７０７０３５、ＭＫ−２０４８、ＢＡ０１１、エルビテグラビル、ドルテグラビルおよびＧＳＫ−７４４からなる群から選択されるＨＩＶインテグラーゼ阻害剤；
（６）限定されるものではないが、ＢＩ−２２４４３６、ＣＸ０５１６、ＣＸ０５０４５、ＣＸ１４４４２、それぞれその全体が参照によって本明細書に組み込まれる、ＷＯ２００９／０６２２８５（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１０／１３００３４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＷＯ２０１３／１５９０６４（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／１４５７２８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９７（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＷＯ２０１２／００３４９８（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）に開示されている化合物を含めた、ＨＩＶ非触媒部位またはアロステリックインテグラーゼ阻害剤（ＮＣＩＮＩ）；
（７）エンフビルチド、シフビルチド（ｓｉｆｕｖｉｒｔｉｄｅ）、アルブビルチド（ａｌｂｕｖｉｒｔｉｄｅ）、ＦＢ００６ＭおよびＴＲＩ−１１４４からなる群から選択されるｇｐ４１阻害剤；
（８）ＣＸＣＲ４阻害剤ＡＭＤ−０７０；
（９）侵入阻害剤ＳＰ０１Ａ；
（１０）ｇｐ１２０阻害剤ＢＭＳ−４８８０４３；
（１１）Ｇ６ＰＤおよびＮＡＤＨ−オキシダーゼ阻害剤イムニチン（ｉｍｍｕｎｉｔｉｎ）；
（１２）アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク、セニクリビロク、ＰＲＯ−１４０、ＩＮＣＢ１５０５０、ＰＦ−２３２７９８（Ｐｆｉｚｅｒ）およびＣＣＲ５ｍＡｂ００４からなる群から選択されるＣＣＲ５阻害剤；
（１３）イバリズマブ（ＴＭＢ−３５５）およびＢＭＳ−０６８（ＢＭＳ−６６３０６８）からなる群から選択されるＣＤ４付着阻害剤；
（１４）コビシスタットおよびＳＰＩ−４５２からなる群から選択される薬物動態増進剤；ならびに
（１５）ＢＡＳ−１００、ＳＰＩ−４５２、ＲＥＰ９、ＳＰ−０１Ａ、ＴＮＸ−３５５、ＤＥＳ６、ＯＤＮ−９３、ＯＤＮ−１１２、ＶＧＶ−１、ＰＡ−４５７（ベビリマット（ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））、ＨＲＧ２１４、ＶＧＸ−４１０、ＫＤ−２４７、ＡＭＺ００２６、ＣＹＴ９９００７Ａ−２２１ＨＩＶ、ＤＥＢＩＯ−０２５、ＢＡＹ５０−４７９８、ＭＤＸ０１０（イピリムマブ）、ＰＢＳ１１９、ＡＬＧ８８９およびＰＡ−１０５００４０（ＰＡ−０４０）からなる群から選択される、ＨＩＶを処置するための他の薬物
の１つまたは複数から選択される。
ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤と組み合わされる。ある特定の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、２種の追加の治療剤と組み合わされる。他の実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、３種の追加の治療剤と組み合わされる。さらなる実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、４種の追加の治療剤と組み合わされる。２種、３種、４種もしくはそれより多くの追加の治療剤は、同じクラスの治療剤から選択された異なる治療剤であってよく、または異なるクラスの治療剤から選択され得る。具体的な一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わされる。別の具体的な実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、およびＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物と組み合わされる。さらなる一実施形態では、本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩は、ＨＩＶのヌクレオチド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、および薬物動態増進剤と組み合わされる。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、患者に同時または逐次投与するための単位剤形で、１種または複数の他の活性な治療剤と組み合わされる。組合せ治療は、同時または逐次的レジメンとして投与され得る。逐次投与される場合、組合せは、２回以上の投与で投与され得る。
一部の実施形態では、本明細書に開示の化合物の１つまたは複数は、１種または複数の他の活性な治療剤と共投与される。本明細書に開示の化合物と１種または複数の他の活性な治療剤との共投与とは、一般に、本明細書に開示の治療有効量および１種または複数の他の活性な治療剤の両方が、患者体内に存在するように、本明細書に開示の化合物および１種または複数の他の活性な治療剤を同時または逐次投与することを指す。
さらに別の実施形態では、本願は、治療有効量の本明細書に開示の化合物または薬学的に許容されるその塩を、上に開示したものなどの治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている患者に投与するステップを含む、ＨＩＶ感染症を処置する方法を提供する。
医薬製剤
本明細書に開示の化合物は、通常の実務に従って選択される従来のキャリア（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される。錠剤は、流動促進剤、充填剤、結合剤等を含めた添加剤を含有する。水性製剤は、無菌形態で調製され、経口投与以外による送達を企図される場合には、一般に等張である。あらゆる製剤が、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（１９８６年）に記載のものなどの添加剤を、必要に応じて含有する。添加剤として、アスコルビン酸および他の抗酸化剤、キレート剤、例えばＥＤＴＡ、炭水化物、例えばデキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸等が挙げられる。一実施形態は、製剤を、固体経口剤形を含めた固体剤形として提供する。製剤のｐＨは、約３〜約１１の範囲であるが、普通は約７〜１０である。
活性成分は、単独で投与することが可能であるが、医薬製剤（組成物）として存在することが好ましい場合がある。動物およびヒトの両方に使用するための本発明の製剤は、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、１種または複数の許容されるキャリア、および必要に応じて他の治療成分と一緒に含む。キャリア（複数可）は、製剤の他の成分と適合性があり、製剤のレシピエントに対して生理学的に無害であるという意味で「許容される」ものでなければならない。
製剤には、上述の投与経路に適したものが含まれる。製剤は、好都合には、単位剤形で存在することができ、薬学分野で周知の方法のいずれかによって調製され得る。技術および製剤は、一般に、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、ペンシルベニア州、イーストン）に見出される。このような方法は、活性成分を、１種または複数の補助成分を構成する不活性成分（例えば、キャリア、医薬添加剤等）と会合させるステップを含む。一般に製剤は、活性成分を、液体キャリアまたは微紛化固体キャリアまたはその両方と、均一かつ十分に会合させ、次に、必要な場合、生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、限定されるものではないが、所定量の活性成分をそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤を含めた別個の単位として提供され得る。
本発明による医薬製剤は、本明細書に開示の１つまたは複数の化合物を、１種または複数の薬学的に許容されるキャリアまたは添加剤、および必要に応じて他の治療剤と一緒に含む。活性成分を含有する医薬製剤は、企図された投与方法に適した任意の形態であり得る。経口使用のために使用される場合、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質カプセル剤、シロップ剤、またはエリキシル剤が調製され得る。経口使用を企図された組成物は、医薬組成物の製造分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、美味な調製物を提供するために、甘味剤、香味剤、着色剤および保存剤を含めた１種または複数の剤を含有し得る。錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される添加剤との混和物中に活性成分を含有する錠剤は、許容される。これらの添加剤は、例えば、不活性賦形剤、例えば炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン、またはアルギン酸；結合剤、例えばセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；ならびに滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または胃腸管内での崩壊および吸着を遅延させ、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすためのマイクロカプセル化を含めた公知の技術によってコーティングすることができる。例えば、時間遅延材料、例えばモノステアリン酸グリセリルもしくはジステアリン酸グリセリルを単独で用いることができ、またはワックスと共に用いることができる。
剤形を生成するために不活性成分と組み合わされる活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変わる。例えば、一部の実施形態では、ヒトに経口投与するための剤形は、適切な好都合な量のキャリア材料（例えば、不活性成分または添加剤材料）を用いて製剤化される、およそ１〜１０００ｍｇの活性材料を含有する。ある特定の実施形態では、キャリア材料は、全組成物の約５〜約９５％（重量：重量）で変わる。
本発明の製剤は、特に上に述べた成分に加えて、問題の製剤のタイプを考慮して、当技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、例えば、経口投与に適した製剤は、香味剤を含み得ることを理解されたい。
本発明はさらに、上に定義の少なくとも１つの活性成分を、動物用のキャリアと一緒に含む、動物用の組成物を提供する。
動物用のキャリアは、組成物を投与する目的に有用な材料であり、獣医学分野において別段不活性であるかまたは許容され、活性成分と適合性がある、固体、液体または気体の材料であり得る。これらの動物用の組成物は、経口、非経口または任意の他の望ましい経路によって投与され得る。
活性成分の有効用量は、少なくとも、処置を受ける状態の性質、毒性、化合物が予防のために（より低用量で）使用されるかどうか、送達方法、および医薬製剤に応じて決まり、慣習的な用量漸増研究を使用して臨床医によって決定される。
投与経路
本明細書に開示の１つまたは複数の化合物（本明細書では活性成分と呼ばれる）は、処置される状態に適した任意の経路によって投与される。適切な経路として、経口、直腸、鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣および非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内、髄腔内および硬膜外を含む）等が挙げられる。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態と共に変わり得ることを理解されよう。本明細書に開示の化合物の利点は、経口で生体利用可能であり、経口投与できるということである。
本明細書中に開示される化合物の抗ウイルス特性は、下記の試験Ａを使用して決定することができる。
試験Ａ：ＭＴ４細胞における抗ウイルスアッセイ
抗ウイルスアッセイでは、１０％ＦＢＳを含む培養培地中、１×試験濃度の３倍連続希釈化合物４０μＬを、４通りで３８４−ウェルプレートの各ウェルに添加した（１０種類の濃度）。次に、ＭＴ−４細胞をｍ．ｏ．ｉ０．００３でＨＩＶ−ＩＩＩｂと１時間混合し、その直後、ウイルス／細胞混合物３５μＬ（２０００個の細胞）を、希釈化合物４０μＬを含有する各ウェルに添加した。次に、プレートを３７℃で５日間インキュベートした。５日間インキュベートした後、２倍濃縮ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（商標）試薬（カタログ番号Ｇ７５７１、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ．、ウイスコンシン州、マディソン）２５μｌを、ＭＴ−４細胞を含有する各ウェルに添加した。細胞の溶解を、室温で１０分間インキュベートすることによって実施し、次に化学発光を読み取った。ＥＣ５０値は、ＨＩＶ−１複製の尺度である発光シグナルの５０％低下を引き起こした化合物濃度として定義した。４μＭの薬物濃度において用量応答曲線から算出したウイルス誘発性の細胞死滅化の阻害百分率を、以下の表に示す。
試験Ｂ：細胞傷害性アッセイ
化合物の細胞傷害性および対応するＣＣ５０値は、非感染細胞を使用したことを除き、抗ウイルスアッセイ（試験Ａ）に記載したものと同じプロトコルを使用して決定した。
本明細書に開示の化合物により、以下の表に示されている通りの抗ウイルス活性が実証される（試験Ａ）。したがって、本明細書に開示の化合物は、ＨＩＶウイルス感染症を処置し、ＡＩＤＳを処置し、またはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ症状の発症を遅延するのに有用となり得る。以下には、６μＭの薬物濃度の存在下でのＣＣ５０に対応する値およびウイルス誘発性の細胞死滅の阻害百分率が示されている。
Figure 2016504393
一実施形態では、化合物により、６μＭで＞１０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、６μＭで＞３０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、６μＭで＞５０％の阻害が実証される。一実施形態では、化合物により、６μＭで＞７０％の阻害が実証される。本明細書に開示の化合物は、上記の通り、それらの阻害％に従って分類できることを理解されたい。
観測される具体的な薬理学的応答は、選択された特定の活性化合物、または医薬キャリアが存在するかどうか、ならびに用いられる製剤のタイプおよび投与様式に従って、かつ、それらに応じて変わり得、結果におけるこのような予期される変動または差異は、本発明の実施により想定される。
本明細書に提供される実施例では、本明細書に開示の化合物、ならびに化合物を調製するために使用される中間体の合成を記載する。本明細書に記載の個々のステップは、組み合わせられ得ることを理解されたい。また、化合物の別個のバッチは、組み合わされ、次に、次の合成ステップに持ち越され得ることを理解されたい。
（実施例１）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（１Ｂ）の合成
ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に入れた（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパン酸（２ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）およびグリオキサール三量体脱水物（ｄｅｈｙｄｒａｔｅ）（８８０ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）に、ＭｅＯＨ中２ＮのＮＨ３（１８．３ｍＬ）を添加した。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＣｌ水溶液の間で分配した。有機物を分離し、乾燥させ、真空中で除去して、標題化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン（１Ｃ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（３５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で処理した。３時間後、溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を次の反応で直接使用した。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１Ｄ）の合成
先の反応から得た（Ｓ）−１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミンに、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２８８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルエチルアミン（４５２μＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１５分間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（２−フェニル−１−（１−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１Ｅ）の合成
ＮＭＰ（０．６ｍＬ）に入れた（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ヨードベンゼン（２７μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１ｍｇ）、ＰＥＧ３５００（５０ｍｇ）、４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン（６ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１１５℃に４時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応混合物を、重金属捕捉カラムで濾過し、ＤＣＭで溶出した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．１６ （ｓ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２ （ｔ， １Ｈ）， ７．１４ （ｑ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， １Ｈ）， １．６２ （ｄ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（１−イソペンチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２）の合成
（Ｓ）−Ｎ−（１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−メチルブタン（２４μＬ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中で合わせ、Ｋ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（４ｍｇ）で処理した。反応物を９０℃に加熱し、１５時間撹拌した。反応物をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２３ （ｑ， ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．１６ − ７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， １Ｈ）， ２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７７ （ｔ， ６Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４８８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（３Ａ）の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）に入れた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメート（１２０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、１−（ブロモメチル）−２−メトキシベンゼン（５８μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびＴＢＡＩ（５ｍｇ）を添加し、９０℃に加熱した。１時間撹拌し、周囲温度に冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン（３Ｂ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチルカルバメートをＤＣＭに溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌで処理した。反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）アセトアミド（３Ｃ）の合成
（Ｓ）−１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン（７５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（９７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で合わせ、ジイソプロピルエチルアミン（７０μＬ）で処理した。反応物を３０分間撹拌し、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ − ７．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２０ − ７．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２ − ６．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９１ − ６．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７２ （ｄ， １Ｈ）， ６．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．３８ − ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ − ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（１−（２−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル）アセトアミド（４）の合成
標題化合物を、実施例３の合成で提示した方法に従って、３Ｂおよび２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， ４Ｈ）， ７．１１ （ｄ， ３Ｈ）， ７．０２ （ｄ， １Ｈ）， ６．８７ （ｔ， ２Ｈ）， ５．４０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６２ （ｑ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２９ − ３．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｄ， １Ｈ）， １．６２ （ｔ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
Figure 2016504393
 （Ｒ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５Ｂ）の合成
１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルバルデヒド（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＣｕＳＯ４（１６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中で合わせた。反応物を周囲温度で１５時間撹拌した。反応物を濾過し、溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５Ｃおよび５Ｄ）の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１３０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中０．２５溶液２ｍＬ）を滴下添加した。反応物を−７８℃で２時間撹拌し、次に−４０℃に温め、Ｈ２Ｏでクエンチした。反応溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５Ｃ（Ｒｆ＝０．３ ＥｔＯＡｃ、ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）および５Ｄ（Ｒｆ＝０．２ ＥｔＯＡｃ、ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋）を得た。
（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（５Ｅ）の合成
（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（０．７ｍＬ）で処理した。反応物を３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製生成物を、次のステップで直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（５Ｆ）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、５Ｅを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｔ， ３Ｈ）， ６．６３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０１ （ｄ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
Figure 2016504393
 （Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタンアミン（６Ａ）の合成
標題化合物を、実施例５の合成で提示した方法に従って、５Ｃを利用して調製した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（６Ｂ）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、６Ａを利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ − ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．６４ （ｄ， ２Ｈ）， ５．０３ （ｑ， １Ｈ）， ４．７７ − ４．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．４７ − ２．２４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６３ （ｄｑ， ４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（７）の合成
標題化合物を、実施例５の合成で提示した方法に従って、５Ｅおよび２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｓ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄ， １Ｈ）， ７．０３ − ６．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ３．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
Figure 2016504393
 （Ｒ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（８）の合成
標題化合物を、実施例６の合成で提示した方法に従って、６Ａおよび２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１３ − ６．９５ （ｍ， ５Ｈ）， ６．９０ （ｄ， ２Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．６１ − ６．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．９１ （ｑ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５１ − ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１８ − ３．０１ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
Figure 2016504393
 １−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボキサミド（９Ｂ）の合成
１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボン酸（１．０ｇ、５．６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．５７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）溶液に対して、クロロギ酸イソブチル（０．７７、５．６ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加した。３０分後、ジオキサンに入れたアンモニア（１６．８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を、反応物に添加した。次にそれを終夜撹拌した。溶媒を除去し、酢酸エチル５０ｍＬに溶解した。有機層をブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）１８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−カルボニトリル（９Ｃ）の合成
９Ｂ（粗製生成物）およびＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に対して、無水メタンスルホン酸（１．１７、６．７ｍｍｏｌ）を、その混合物に添加した。次にそれを終夜撹拌した。有機層をブラインで２回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラム（Ｒｆ：０．６、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−フェニル−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エタンアミン（９Ｄ）の合成
９Ｃ（２８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（１．２３ｍＬ、２．４６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。３時間後、２−ブタノール３ｍＬを反応物に添加し、水素化ホウ素ナトリウム（０．５ｇ）を、その混合物に一度に（ｂｙ ｐｏｒｔｉｏｎ）添加した。反応が完了するまで、ＬＣ／Ｍａｓｓによってモニタした。メタノール（５ｍＬ）を混合物に添加した。有機層をブラインで洗浄し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラム（Ｒｆ：０．３、３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（２−フェニル−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（９Ｅ）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた９Ｄ（２６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８ − ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３０ − ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８ − ７．０６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．００ − ６．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ − ４．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．６， ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３７ − ２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
Figure 2016504393
 エチル２−クロロ−２−（ｏ−トリルイミノ）アセテート（１０Ｂ）の合成
エチル２−オキソ−２−（ｏ−トリルアミノ）アセテート（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（１５０ｍＬ）懸濁液を、終夜還流させた。反応物を冷却し、濾過した。濾液を収集し、濃縮し、それをさらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル５−メチル−４−（ｏ−トリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシレート（１０Ｃ）の合成
１０Ｂおよびアセトヒドラジドのアセトニトリル懸濁液を、２時間還流させた。溶媒を除去した。粗製生成物を、フラッシュカラム（Ｒｆ：０．２、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−メチル−４−（ｏ−トリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエタノン（１０Ｄ）の合成
氷浴によって冷却した１０Ｃ（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ベンジルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中２Ｍ）（３．０ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、塩化アンモニア溶液をその混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、さらなる精製なしに使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−メチル−４−（ｏ−トリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエタノンオキシム（１０Ｅ）の合成
１０Ｄおよびヒドロキシルアミン塩酸塩（４２０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）懸濁液に、水酸化ナトリウム（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）を添加した。それを２時間還流させた。反応物を１Ｎ塩酸塩で酸性にし、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラムによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−メチル−４−（ｏ−トリル）−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエタンアミン（１０Ｆ）の合成
１０Ｅ（１２０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（２５６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸２ｍＬ懸濁液を、３０分間加熱還流させた。反応物を濾過し、分取逆相ＨＰＬＣにより２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）アセトアミド（１０Ｇ）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１０Ｆ（２９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ − ８．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ − ７．１９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ − ６．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５３．１， ２１．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０９ − ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−メチル−４−フェニル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１１）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１０Ｆ（２９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１６ − ８．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５１．４， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．７４ − ４．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ − ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
Figure 2016504393
 ２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）エチル）アセトアミド（１２）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた９Ｄ（２６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ３ＯＤ） δ ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ − ７．０１ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２１．５， １３．３， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
Figure 2016504393
 ３−ｏ−トリルピコリノニトリル（１３Ｂ）の合成
エチル５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２３ｍＬ、水中０．４Ｍ）、ｏ−トリルボロン酸（６１３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２６０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４０ｍＬ）懸濁液を、２０分間脱気した。次に、混合物を加熱還流させた。２時間後、反応物をセライトで濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラム（Ｒｆ：０．３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝２０％）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（ｏ−トリル）チアゾール−４−イル）エタノン（１３Ｃ）の合成
氷浴によって冷却した１３Ｂ（０．５ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に、（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（エーテル中０．２５Ｍ）（１４．６ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１時間後、塩化アンモニア溶液をその混合物に添加し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ、２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、フラッシュカラム（Ｒｆ：０．３ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１０％）によって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（ｏ−トリル）チアゾール−４−イル）エタンアミン（１３Ｄ）の合成
化合物１３Ｄを、実施例１０の合成について提示した方法に従って、１０Ｄの代わりに１３Ｃを使用して調製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（ｏ−トリル）チアゾール−４−イル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１３Ｅ）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１３Ｄ（３３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５９ − ６．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
Figure 2016504393
 Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−（ｏ−トリル）チアゾール−４−イル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１４）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１３Ｄ（３３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．２３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８３ − ４．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ − ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
Figure 2016504393
 １−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）−２−フェニルエタンアミン（１５Ｂ）の合成
化合物１５Ｂを、実施例１０の合成について提示した方法に従って、１０Ｃの代わりに１５Ａを使用して調製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル）アセトアミド（１５Ｃ）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１５Ｂ（２９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ − ７．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．５， ３．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（２−メチル−４−フェニルチアゾール−５−イル）−２−フェニルエチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（１６）の合成
ＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を、２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸（２５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に添加した。１０分後、ＤＭＦ０．２ｍＬに入れた１５Ｂ（２９．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、少量の酸を含む所望の生成物が示される。反応混合物を分取逆相ＨＰＬＣによって２０〜８０％のＢを使用して、２０分かけて精製した（Ａ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ；Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）。ＬＣ／ＭＳによって決定して純粋な画分を合わせ、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ − ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｔ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２０．２， １３．５， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ − ２．１９ （ｍ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート（１７Ａ）の合成
Ｎ−Ｂｏｃ−（Ｌ）−３，５−ジ−Ｆ−Ｐｈｅ−ＯＨ（３０１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５ｍＬ溶液に、０℃でＣＤＩ（１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ベンジルヒドラジド（１３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。カップリングを０℃で４５分間進行させ、次にＣＢｒ４（６６５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（ポリマー結合、約３ｍｍｏｌ／ｇ、６６７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。脱水ステップを０℃で２時間進行させ、次に週末にかけて周囲温度で進行させた。反応混合物を濾過し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１７Ｂ）の合成
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エチルカルバメート（１７Ａ、１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、メタノール２．７ｍＬに溶解し、それに１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ０．７ｍＬを添加した。反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってメタノール／塩化メチレンで溶出して精製して、（Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−（５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）エタンアミン（０．２６ｍｍｏｌ）９０ｍｇを得、それをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、それに２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（６１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２６ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃に冷却し、それにＨＡＴＵ（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で終夜撹拌し、次に逆相ＨＰＬＣによってアセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）で溶出して精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ − ７．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．００ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｍ， １Ｈ），）， ３．５２−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−２−フェニル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（１８Ａ）の合成
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、ベンズアミドオキシム（２７２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＮ−エトキシカルボニル−Ｌ−フェニルアラニン（Ｎ−ｅｔｈｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｌ−ｐｈｅｎｙｌａｌａｎｉｎｅ）（４７５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を、撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによってＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出して精製して、（Ｓ）−エチル２−フェニル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチルカルバメート２８０ｍｇを得、それをエタノール１０ｍＬおよび１０％ＮａＯＨ水溶液１０ｍＬに溶解した。混合物を１００℃に３時間加熱し、次に周囲温度に冷却した。塩化メチレンで抽出した後、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル）アセトアミド（１８Ｂ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１８Ａおよび２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．９２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ − ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ − ７．０６ （ｍ， ８Ｈ）， ６．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４６−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
Figure 2016504393
 ２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−カルバルデヒド（１９Ｂ）の合成
ＮａＮ３（１．１当量）を、氷冷し撹拌した２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（２３．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に一度に添加した。懸濁液を４０分間撹拌して黄色溶液を得た後、次に、６当量のＰＯＣｌ３を滴下添加した。温度を８０〜９０℃に温め、この温度で１６時間維持した。粗製生成物を水に注ぎ、室温で１時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、シリカカラムによってＤＣＭ：アセトン＝１００％〜５：１で精製して、黄色固体を得、それを石油エーテルから結晶化させて、白色固体を得た。（収量：２ｇ、１１％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｚ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９Ｃ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｂの合成について提示した方法に従って、１９Ｂおよび（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｚ）−Ｎ−（（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１９Ｄ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｃおよび５Ｄの合成について提示した方法に従って、１９Ｃおよび（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミドを利用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（１９Ｅ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｅの合成について提示した方法に従って、１９Ｄを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（１９Ｆ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１９Ｅおよび２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ − ７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．３， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．２７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２０）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１９Ｅおよび２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６９ − ６．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．５， １３．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ − ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ − １．７０ （ｍ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（２１）の合成
標題化合物（６．０ｍｇ）を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１９Ｅおよび２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．６ （ｂｒ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ − ３．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ − ２．９１ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（２２）の合成
２１（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を、マイクロ波反応器で１６０℃において１０分間加熱した。室温に冷却し、揮発物を真空中で除去した後、得られた残渣を、逆相ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．８９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ − ３．１６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ − ２．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド（２３）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１９Ｅおよび２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０６ − ８．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．１７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．１７ − ４．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２４ − ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．７， ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｓ， １Ｈ）， ２．２２ （ｓ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（２−（４−クロロフェニル）オキサゾール−５−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２４）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、１９Ｅおよび２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．０６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８７ − ６．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ − ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
Figure 2016504393
 （Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシシンナミミドイル（ｈｙｄｒｏｘｙｃｉｎｎａｍｉｍｉｄｏｙｌ）塩化物（２５Ｂ）の合成
撹拌したシンナムアルドキシム（１０ｇ、６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、室温で固体ＮＣＳ（９．０８ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を室温で終夜撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物で抽出し（７：３、３×）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、真空中で乾燥させて、標題化合物を得た。
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−３−スチリルイソオキサゾール（２５Ｃ）の合成
乾燥窒素でパージしたねじ蓋付きのシュレンクフラスコ（２５０ｍＬ）に、化合物２５Ｂ（７．３１ｇ、４０ｍｍｏｌ）および４−クロロフェニルアセチレン（５．０ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を導入した。室温で、脱気した１，２−ジクロロエタン（１００ｍＬ）を添加した後、［Ｃｐ＊ＲｕＣｌ（ｃｏｄ）］（４５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６．３８ｍＬ、４５．８ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコをＮ２でパージし、キャップした。室温で７時間撹拌した後、反応混合物を、シリカゲルプラグを通過させ、ＤＣＭで洗浄した。得られた溶液を濃縮し、残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（純粋なヘキサンから１０：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒド（２５Ｄ）の合成
（Ｅ）−４−（４−クロロフェニル）−３−スチリルイソオキサゾール（２ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。反応物を、出発材料が完全に消失するまで、オゾン分解条件（Ｏ３吹き込み）下においた。ＤＭＳ（８ｍＬ）を添加し、反応物を周囲温度まで温めた。１５時間後、反応物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ，Ｅ）−Ｎ−（（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５Ｅ）の合成
標題化合物を、実施例５に提示の方法に従って、５Ａの代わりに４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−カルバルデヒドを使用して調製して、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドおよび（Ｓ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（２５Ｆおよび２５Ｇ）の合成
標題化合物を、実施例５に提示の方法に従って、５Ｂの代わりに２５Ｅを使用して調製して、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）（２５Ｆ）４３９．８および（２５Ｇ）４３９．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（２５Ｈ）の合成
標題化合物を、実施例５に提示の方法に従って、５Ｄの代わりに２５Ｆを使用して調製して、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２５Ｉ）の合成
標題化合物を、５の合成で提示した方法に従って、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を使用し、５Ｅの代わりに２５Ｈを使用して調製して、所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｄ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， ３Ｈ）， ７．１２ − ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ − ６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ５．２９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ − ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）５１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２６）の合成
標題化合物を、１９Ｆの合成で提示した方法に従って、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を使用し、１９Ｅの代わりに（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製して、所望の化合物（２６）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３５ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９２ （ｔ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， １Ｈ）， ６．７１ （ｄ， ２Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｑ， １Ｈ）， ３．３９ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
Figure 2016504393
 （Ｓ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（２７）の合成
標題化合物を、１９Ｆの合成で提示した方法に従って、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を使用し、１９Ｅの代わりに（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミンを使用して調製して、所望の化合物（２７）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ （ｄｔ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｄ， ２Ｈ）， １．６１ （ｓ， ４Ｈ）．；ＭＳ（ｍ／ｚ）５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
Figure 2016504393
 （Ｒ）−１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（２８Ａ）の合成
標題化合物を、実施例５に提示の方法に従って、５Ｄの代わりに２５Ｇを使用して調製して、所望の化合物を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（１−（４−（４−クロロフェニル）イソオキサゾール−３−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２８Ｂ）の合成
標題化合物を、５Ｆの合成で提示した方法に従って、２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸の代わりに２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を使用し、５Ｅの代わりに２８Ａを使用して調製して、所望の化合物（２８Ｂ）を得た：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ９．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ （ｄ， １Ｈ）， ６．９５ − ６．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｄｄ， ３Ｈ）， ６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ５．２５ （ｑ， １Ｈ）， ３．４１ − ３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
Figure 2016504393
 ５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２９Ｃ）の合成
１−クロロ−４−ヨードベンゼン（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２００ｍＬ）に入れた１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１３．３ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４７０ｍｇ）、ＰＣｙ３・ＨＢＦ４（１．５４ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．７ｇ、４２ｍｍｏｌ）と合わせた。反応物を１２０℃に１５時間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を濾過して固体を除去し、溶離液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）１９３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（２９Ｄ）の合成
（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（１５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＮＢＳ（２．７６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を３回に分けて５分かけて添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次に周囲温度に温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣をＥｔＯＡｃと２０％ＫＨ２ＰＯ４水溶液の間で分配した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（２９Ｅ）の合成
ＤＭＦ（８．４ｍＬ）およびピリジン（１．６ｍＬ）に入れた４−ブロモ−５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１．３ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）に、ＣｕＣＮ（１．３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、マイクロ波反応器で２００℃において３５分間加熱した。周囲温度に冷却した後、反応物を、ＮＨ４ＯＨ／飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の３：１溶液（６０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。反応物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得、出発材料を回収した。回収した出発材料を、再び反応条件下におき、前述の通り精製して、追加の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン（２９Ｆ）の合成
５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（５２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１３ｍＬ）溶液に、０℃で（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中０．２５Ｍ溶液１２．５ｍＬ）を添加した。反応物を０℃で２０分間撹拌し、次に周囲温度に温めた。４０分間撹拌した後、反応物を０℃に冷却した。２−ブタノール（８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）を添加した後、ＮａＢＨ４（１３５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加することによってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液と共に乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、残渣を、シリカによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（２９Ｇ）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、２９Ｆおよび２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， １Ｈ）， ７．４９ − ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ − ７．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１７ − ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ − ６．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．６９ − ６．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｑ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， １Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（３０）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、２９Ｆおよび２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（３１）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、２９Ｆおよび２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄ１Ｈ）， ６．９９ − ６．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７３ （ｓ， １Ｈ）， ６．６４ − ６．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．８５ （ｄ， １Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ − ３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ − ２．８８ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３２）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（３２）の合成
標題化合物を、実施例１の合成で提示した方法に従って、２９Ｆおよび２−（５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ２Ｈ）， ７．３５ − ７．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９６ − ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ − ６．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８７ （ｑ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， １Ｈ）；ＭＳ（ｍ／ｚ）５７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
Figure 2016504393
 エチル５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−カルボキシレート（３３Ｃ）の合成
トリエチルアミン（２０ｍＬ、１４４ｍｍｏｌ）を、４−クロロベンゾイルクロリド（８．４ｇ、４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に０℃で添加した。エチル２−イソシアノアセテート（６．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）を滴下添加し、得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカカラムによって酢酸エチルおよびヘキサンを溶離液として用いて精製して、所望の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）２５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−カルバルデヒド（３３Ｄ）の合成
３３Ｃ（１．２５ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１．０Ｍ、１０ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下添加した。得られた溶液を−２０℃まで３時間かけて温めた。反応が完了したら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をフラスコに添加し、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物を、さらなる精製なしに次のステップで使用した。ＭＳ（ｍ／ｚ）２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｅ）−Ｎ−（（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３Ｅ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｂの合成について提示した方法に従って、３３Ｄおよび（Ｓ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（３３Ｆ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｃおよび５Ｄの合成について提示した方法に従って、３３Ｅおよび（３，５−ジフルオロベンジル）マグネシウムブロミドを利用して、ジアステレオマーの混合物として調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エタンアミン塩酸塩（３３Ｇ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｅの合成について提示した方法に従って、３３Ｆを利用して調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）アセトアミド（３３Ｈ）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、３３Ｇおよび２−（５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ｄｍｓｏ） δ ９．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ − ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ − ５．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ − ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（３４）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、３３Ｇおよび２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ − ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（３５）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、３３Ｇおよび２−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１７ − ２．９８ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）アセトアミド（３６）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、３３Ｇおよび２−（３−（トリフルオロメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４１ − ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．８０ − ４．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ − ３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．６３ （ｓ， ４Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド（３７）の合成
標題化合物を、実施例５の化合物５Ｆの合成について提示した方法に従って、３３Ｇおよび２−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １０．８８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ − ６．８３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ − ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．３， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
Figure 2016504393
 Ｎ−（１−（５−（４−クロロフェニル）オキサゾール−４−イル）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル）−２−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イル）アセトアミド（３８）の合成
標題化合物を、実施例２２の化合物２２の合成について提示した方法に従って、３５を利用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ １１．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．７， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．５， ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ − ３．０４ （ｍ， ２Ｈ）． ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
以下は、ヒトにおける治療上または予防上の使用のための、式Ｉの化合物（「化合物Ｘ」）を含有する代表的な医薬剤形を示す。
（ｉ）錠剤１ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ １００．０
ラクトース ７７．５
ポビドン １５．０
クロスカルメロースナトリウム １２．０
微結晶性セルロース ９２．５
ステアリン酸マグネシウム ３．０
３００．０
（ｉｉ）錠剤２ ｍｇ／錠剤
化合物Ｘ＝ ２０．０
微結晶性セルロース ４１０．０
デンプン ５０．０
デンプングリコール酸ナトリウム １５．０
ステアリン酸マグネシウム ５．０
５００．０
（ｉｉｉ）カプセル剤 ｍｇ／カプセル
化合物Ｘ＝ １０．０
コロイド状二酸化ケイ素 １．５
ラクトース ４６５．５
アルファ化デンプン １２０．０
ステアリン酸マグネシウム ３．０
６００．０
（ｉｖ）注射１（１ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １．０
二塩基性リン酸ナトリウム １２．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．７
塩化ナトリウム ４．５
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖ）注射２（１０ｍｇ／ｍｌ） ｍｇ／ｍｌ
化合物Ｘ＝（遊離酸形態） １０．０
一塩基性リン酸ナトリウム ０．３
二塩基性リン酸ナトリウム １．１
ポリエチレングリコール４００ ２００．０
１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（ｐＨ７．０〜７．５に調整） 適量
注射用水 １ｍＬまでの適量
（ｖｉ）エアロゾル剤 ｍｇ／缶
化合物Ｘ＝ ２０．０
オレイン酸 １０．０
トリクロロモノフルオロメタン ５，０００．０
ジクロロジフルオロメタン １０，０００．０
ジクロロテトラフルオロエタン ５，０００．０
上の製剤を、医薬分野で周知の従来の手順によって得ることができる。
刊行物、特許および特許書類を含めたあらゆる参考文献は、あたかも参照によって個々に組み込まれるように、参照によって本明細書に組み込まれる。様々な具体的な好ましい実施形態および技術を参照することによって、本発明を記載してきた。しかし、本発明の精神および範囲に含まれる多くの変形および改変が加えられ得ることを理解されたい。
本開示の文脈（特に以下の特許請求の範囲の文脈）における用語「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに類似の参照用語の使用は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈されるべきである。本明細書に記載のあらゆる方法は、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に提供される任意のおよびすべての例、または例示的な用語（例えば、好ましい、好ましくはなど）の使用は、単に、本開示の内容をさらに例示するためのものであり、特許請求の範囲を制限しない。本明細書の用語は、特許請求されていない任意の要素が、本開示の実施に必須であることを示すものと解釈されるべきでない。
本明細書には、特許請求される本発明を実施するのに本発明者らに公知の最良の様式を含めた、特許請求される本開示の代替の実施形態が記載されている。これらの中でも、上記の開示を読むことにより、当業者には、開示の実施形態の変形形態が明らかになろう。本発明者らは、当業者がこのような変形形態を適宜用いる（例えば、特色または実施形態を変えるまたは組み合わせる）ことを予期しており、本発明者らは、本明細書に具体的に記載されているもの以外の方法で本発明が実施されることを企図する。
したがって本発明は、適用される法令によって許される、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載の主題のあらゆる改変物および等価物を含む。さらに、そのあらゆる可能な変形形態における上記の要素の任意の組合せは、本明細書で別段指定されない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、本発明によって網羅される。
個々の数値の使用は、あたかもその値に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。同様に、本願で特定される様々な範囲における数値は、別段明確に示されない限り、あたかも、記述されている範囲内の最小値および最大値の両方に用語「約」または「およそ」が先行しているかのように、近似として記述されている。このようにして、記述されている範囲を超える変動およびその範囲未満の変動は、範囲内の値と実質的に同じ結果を達成するために使用され得る。本明細書で使用される場合、用語「約」および「およそ」は、数値に言及する場合、開示の主題が最も密接に関係する分野、または問題となっている範囲もしくは要素に関連する分野の当業者にとって明らかな、通常の意味を有するものとする。厳密な数値境界からの広がりの量は、多くの因子に応じて決まる。例えば、考慮され得る因子の一部として、要素の重要度（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｔｙ）および／または効果が挙げられ、所与の量の変動は、特許請求される主題の性能、ならびに当業者に公知の他の考察にかかっている。本明細書で使用される場合、異なる数値に関する異なる量の有効桁の使用は、用語「約」または「およそ」の使用が、特定の数値または範囲をどのような方法で広げるように働くかを制限することを意味しない。したがって一般的な事柄として、「約」または「およそ」により、数値が広げられる。また、範囲の開示は、最小値と最大値の間の全値を含む連続的な範囲と、用語「約」または「およそ」の使用によって付与される範囲の広がりとして企図される。したがって、本明細書の値の範囲の列挙は、単に、本明細書では別段指定されない限り、その範囲内に含まれるそれぞれ別個の値に個々に言及する略記法として働くことを企図し、それぞれ別個の値は、あたかも本明細書に個々に列挙されているかのように本明細書に組み込まれる。
本明細書に開示のデータのいずれかによって形成され得るまたはそれらから導出され得る任意の範囲、比および比の範囲は、本開示のさらなる実施形態を表し、あたかもそれらが明確に記載されているかのように本開示の一部として含まれることを理解されたい。このことには、有限の上限および／または下限の境界を含みまたは含まずに形成され得る範囲が含まれる。したがって、特定の範囲、比または比の範囲の最も密接に関係する分野の当業者は、このような値が、本明細書に提示のデータから一義的に導出できることを理解されよう。
一実施形態は、式Ｉの化合物またはその塩を調製するのに有用な、本明細書に開示のプロセスおよび中間体を提供する。ある特定の実施形態では、塩は、薬学的に許容される塩である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの化合物
Figure 2016504393
［式中、
Ａは、５員のＮ−ヘテロアリールであり、前記５員のＮ−ヘテロアリールは、１つのＺ １ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ２ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ １ は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されており、
Ｒ ２ は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ ２ の任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されており、
Ｚ １ は、（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−から選択され、Ｚ １ の任意のアリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−は、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｚ １ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキルは、１つまたは複数のＺ １ａ 基により必要に応じて置換されており、
各Ｚ １ａ は、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ１ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ１ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＳＲ ｎ１ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ１ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯＲ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯ ２ Ｒ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ ＣＯＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ１ 、−ＮＲ ｎ１ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ１ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ１ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ１ Ｒ ｒ１ から選択され、
各Ｚ １ｂ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ ）炭素環から選択され、Ｚ １ｂ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ ）炭素環は、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｚ ２ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキル、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルから選択され、
各Ｚ ３ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ ｎ２ 、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ ｐ２ 、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＳＲ ｎ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ｐ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＯＨ、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯＲ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯ ２ Ｒ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ ＣＯＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ） ２ ＯＲ ｐ２ 、−ＮＲ ｎ２ Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ 、ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ｎ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ｎ２ および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ ｑ２ Ｒ ｒ２ から選択され、Ｚ ３ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環および（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｚ ４ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲ ｎ３ から選択され、Ｚ ４ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
各Ｒ ｎ１ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、
各Ｒ ｐ１ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、
Ｒ ｑ１ およびＲ ｒ１ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、またはＲ ｑ１ およびＲ ｒ１ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｒ ｎ２ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、
各Ｒ ｐ２ は、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、
Ｒ ｑ２ およびＲ ｒ２ は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルキニルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択され、またはＲ ｑ２ およびＲ ｒ２ は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
各Ｒ ｎ３ は、独立に、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）ハロアルキルおよび（Ｃ ３ 〜Ｃ ７ ）炭素環から選択される］
であって、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）アセトアミドではない化合物またはその塩。
（項目２）
Ａが、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルが、それぞれ１つのＺ １ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ２ 基により必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ａが、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルが、それぞれ１つのＺ １ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ２ 基により必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ａが、
Figure 2016504393
であり、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ａが、１つのＺ １ 基で置換されており、１つまたは複数のＺ ２ 基により必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ａが、
Figure 2016504393
であり、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ｘが、ＮまたはＣであり、Ａが、１つまたは複数のＺ ２ 基により必要に応じて置換されている、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ａが、
Figure 2016504393
であり、Ｘが、ＮまたはＣであり、各Ｘ １ が、独立に、Ｎ、ＮＺ ２ａ 、Ｏ、ＳおよびＣＺ ２ａ から選択され、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合および二重結合から選択され、Ｚ ２ａ が、ＨおよびＺ ２ から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ａが、
Figure 2016504393
から選択され、各Ｚ ２ａ が、独立に、Ｚ ２ およびＨから選択される、項目１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｚ １ が、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−から選択され、Ｚ １ の任意のアリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｚ １ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ １ａ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
各Ｚ １ が、独立に、（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−から選択され、Ｚ １ の任意のアリールおよびアリール（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル−が、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されており、Ｚ １ の任意の（Ｃ ３ 〜Ｃ ８ ）アルキルが、１つまたは複数のＺ １ａ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
各Ｚ １ が、独立に、フェニルおよびベンジルから選択され、Ｚ １ の任意のフェニルおよびベンジルが、１つまたは複数のＺ １ａ またはＺ １ｂ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
各Ｚ １ａ が、独立に、ハロゲンおよび−ＯＲ ｎ１ から選択され、各Ｚ １ｂ が、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルであり、Ｒ ｎ１ が、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
各Ｚ １ａ が、独立に、クロロおよびメトキシから選択され、各Ｚ １ｂ がメチルである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
各Ｚ ２ が、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルから選択される、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｚ ２ がメチルである、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ａが、
Figure 2016504393
から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２ が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ ２ の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２ が、１つまたは複数のＺ ４ 基により必要に応じて置換されているフェニルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
各Ｚ ４ が、ハロゲンである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
各Ｚ ４ が、フルオロである、項目１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
各Ｒ ２ が、３，５−ジフルオロフェニルである、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ １ の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が、二環式ヘテロアリールであり、前記二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、前記二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ １ が、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択され、Ｒ １ の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルが、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ １ が、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルから選択され、Ｒ １ の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが、１つまたは複数のＺ ３ 基により必要に応じて置換されている、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
各Ｚ ３ が、独立に、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロゲンおよびＯＲ ｎ２ から選択され、Ｚ ３ の任意の（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒ ｎ２ が、水素または（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキルである、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
各Ｚ ３ が、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される、項目１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ が、
Figure 2016504393
から選択される、項目１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Figure 2016504393
Figure 2016504393
Figure 2016504393
ならびにその塩から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
項目１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
（項目３０）
治療有効量の項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
（項目３１）
前記Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＩＶウイルス感染症である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
治療有効量の項目１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
（項目３３）
医学的治療に使用するための、項目１〜２８のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３４）
Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、項目１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目３５）
哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、項目１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
（項目３６）
本明細書に記載の化合物または方法。

Claims (36)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2016504393
     ［式中、
    Ａは、５員のＮ−ヘテロアリールであり、前記５員のＮ−ヘテロアリールは、１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ１は、二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールまたは三環式ヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されており、
    Ｒ２は、フェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニル、５員のヘテロアリールまたは６員のヘテロアリールは、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されており、
    Ｚ１は、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリール、複素環およびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−は、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルは、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されており、
    各Ｚ１ａは、独立に、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ１、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＳＲｎ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１ＣＯＲｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯ２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１ＣＯＮＲｑ１Ｒｒ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ１、−ＮＲｎ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ１Ｒｒ１、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ１および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ１Ｒｒ１から選択され、
    各Ｚ１ｂは、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）炭素環から選択され、Ｚ１ｂの任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ５）炭素環は、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
    各Ｚ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキル、ハロゲンおよび−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択され、
    各Ｚ３は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｎ２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＳＲｎ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２ＣＯＲｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯ２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２ＣＯＮＲｑ２Ｒｒ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＯＲｐ２、−ＮＲｎ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑ２Ｒｒ２、ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ２および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｑ２Ｒｒ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環および（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
    各Ｚ４は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよび−ＯＲｎ３から選択され、Ｚ４の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルは、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、
    各Ｒｎ１は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
    各Ｒｐ１は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
    Ｒｑ１およびＲｒ１は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、またはＲｑ１およびＲｒ１は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
    各Ｒｎ２は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
    各Ｒｐ２は、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、
    Ｒｑ２およびＲｒ２は、それぞれ独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択され、またはＲｑ２およびＲｒ２は、それらが結合する窒素と一緒になって、５、６もしくは７員の複素環を形成し、
    各Ｒｎ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）ハロアルキルおよび（Ｃ３〜Ｃ７）炭素環から選択される］
    であって、２−（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イル）−Ｎ−（２−フェニル−１−（４−フェニルオキサゾール−２−イル）エチル）アセトアミドではない化合物またはその塩。
  2. Ａが、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イミダゾール−４−イルおよびオキサゾール−４−イルが、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ａが、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルから選択され、イミダゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、チアゾール−４−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イルおよびイミダゾール−４−イルが、それぞれ１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ａが、
    Figure 2016504393
     であり、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ａが、１つのＺ１基で置換されており、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  5. Ａが、
    Figure 2016504393
     であり、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合または二重結合であり、Ｘが、ＮまたはＣであり、Ａが、１つまたは複数のＺ２基により必要に応じて置換されている、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａが、
    Figure 2016504393
     であり、Ｘが、ＮまたはＣであり、各Ｘ１が、独立に、Ｎ、ＮＺ２ａ、Ｏ、ＳおよびＣＺ２ａから選択され、破線の結合が、環Ａが芳香族になるように、単結合および二重結合から選択され、Ｚ２ａが、ＨおよびＺ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ａが、
    Figure 2016504393
     から選択され、各Ｚ２ａが、独立に、Ｚ２およびＨから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. 各Ｚ１が、独立に、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリール、ヘテロアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルが、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 各Ｚ１が、独立に、（Ｃ３〜Ｃ８）アルキル、アリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−から選択され、Ｚ１の任意のアリールおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−が、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されており、Ｚ１の任意の（Ｃ３〜Ｃ８）アルキルが、１つまたは複数のＺ１ａ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各Ｚ１が、独立に、フェニルおよびベンジルから選択され、Ｚ１の任意のフェニルおよびベンジルが、１つまたは複数のＺ１ａまたはＺ１ｂ基により必要に応じて置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 各Ｚ１ａが、独立に、ハロゲンおよび−ＯＲｎ１から選択され、各Ｚ１ｂが、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒｎ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. 各Ｚ１ａが、独立に、クロロおよびメトキシから選択され、各Ｚ１ｂがメチルである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. 各Ｚ２が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｚ２がメチルである、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ａが、
    Figure 2016504393
     から選択される、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、フェニルまたは５員のヘテロアリールであり、Ｒ２の任意のフェニルまたは５員のヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されている、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、１つまたは複数のＺ４基により必要に応じて置換されているフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 各Ｚ４が、ハロゲンである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 各Ｚ４が、フルオロである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 各Ｒ２が、３，５−ジフルオロフェニルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、Ｒ１の任意の二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、二環式ヘテロアリールであり、前記二環式ヘテロアリールが、二環式ヘテロアリール環系中に４〜１２個の炭素原子および１〜５個のヘテロ原子を有しており、前記二環式ヘテロアリールが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１が、インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルから選択され、Ｒ１の任意のインドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−インダゾール、ベンゾ［ｄ］イミダゾリルおよびピロロ［３，２−ｂ］ピリジニルが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ１が、インドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルから選択され、Ｒ１の任意のインドール−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−インダゾール−１イル、ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イルおよび１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−３−イルが、１つまたは複数のＺ３基により必要に応じて置換されている、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 各Ｚ３が、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロゲンおよびＯＲｎ２から選択され、Ｚ３の任意の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルが、１個または複数のハロゲンにより必要に応じて置換されており、Ｒｎ２が、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 各Ｚ３が、独立に、フルオロ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシから選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１が、
    Figure 2016504393
     から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Figure 2016504393
    Figure 2016504393
    Figure 2016504393
     ならびにその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  29. 請求項１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容されるキャリアを含む、医薬組成物。
  30. 治療有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を、哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症を処置する方法。
  31. 前記Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症が、ＨＩＶウイルス感染症である、請求項３０に記載の方法。
  32. 治療有効量の請求項１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を、ＨＩＶプロテアーゼ阻害化合物、逆転写酵素のＨＩＶ非ヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオシド阻害剤、逆転写酵素のＨＩＶヌクレオチド阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ｇｐ４１阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ｇｐ１２０阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、カプシド重合阻害剤およびＨＩＶを処置するための他の薬物、ならびにこれらの組合せからなる群から選択される治療有効量の１種または複数の追加の治療剤と組み合わせて、ＨＩＶ感染症の処置を必要としている哺乳動物に投与するステップを含む、前記哺乳動物のＨＩＶ感染症を処置する方法。
  33. 医学的治療に使用するための、請求項１〜２８のいずれかに記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  34. Ｒｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症の予防上または治療上の処置のための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩。
  35. 哺乳動物におけるＲｅｔｒｏｖｉｒｉｄａｅウイルス感染症またはＨＩＶウイルス感染症を処置する医薬を製造するための、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
  36. 本明細書に記載の化合物または方法。
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