JP2016216465A5

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Publication number: JP2016216465A5
Application number: JP2016114725A
Authority: JP
Filing date: 2016-06-08
Publication date: 2017-04-27

Claims

塞栓用の微小球の集団を含む固形腫瘍治療用組成物であって、それぞれの微小球が、ポリマーマトリックスと、一緒にマトリックスに組み込まれている第１及び第２の薬学的に活性な化合物とを有し、ポリマーが水不溶性で水膨張性のアニオン性荷電ポリマーであり、
前記第１の薬学的に活性な化合物がカチオン性に荷電されてポリマーマトリックスと静電気的に結合し、
前記第２の薬学的に活性な化合物が、前記微小球の前記マトリックス内で沈殿し、
一方の薬学的に活性な化合物が細胞毒性剤であり、
他方の薬学的に活性な化合物が腫瘍治療において前記細胞毒性剤に相補的な活性を有する、組成物。
第１の薬学的に活性な化合物が前記細胞毒性剤である、請求項１に記載の組成物。
前記細胞毒性剤が、ミトキサントロン、または、一般式ＩＶ：

で示される、アミン基を有するアントラサイクリン化合物である、請求項２に記載の組成物。
前記アントラサイクリン化合物がドキソルビシンである、請求項３に記載の組成物。
前記第１の薬学的に活性な化合物が、一般式Ｉ：

〔式中、Ｒ ¹ は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル及び、場合によりヒドロキシル、アミン、アルコキシ、ハロゲン、アシル又はアシルオキシ基で置換されている低級（Ｃ _1-6 ）アルキルから選択され；
Ａは、Ｃ（Ｏ）Ｏ又はＣＨ ₂ であり、そして
Ｒは、ＮＲ ² Ｒ ³ であり、Ｒ ² 及びＲ ³ は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換Ｃ _1-4 アルキル基又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはＲ ² 及びＲ ³ は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−若しくは＞ＮＲ ⁴ で中断されていてもよい、場合により置換されている複素環を形成し、Ｒ ⁴ は、水素原子、置換若しくは非置換Ｃ _1-4 アルキル基又は置換若しくは非置換フェニル基であり；
ここで基−Ａ−Ｒは、カンプトテシン化合物のＡ環の９、１０又は１１位のいずれかに位置する炭素原子と結合しており、Ｒ ¹ は、Ａ又はＢ環で置換されている〕
で示される化合物、又はその塩である、
請求項１または２に記載の組成物。
前記第１の薬学的に活性な化合物がイリノテカンである、請求項５に記載の組成物。
前記第２の薬学的に活性な化合物が静電気的に中性である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
前記第２の薬学的に活性な化合物が室温で１０g/l未満の水溶性を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
前記第２の薬学的に活性な化合物が、ラパマイシン又はラパマイシン類似体である、請求項８に記載の組成物。
前記第２の薬学的に活性な化合物が、テムシロリムス、エベロリムス、バイオリムス、ＡＢＴ−５７８及びＡＰ２３５７３から選択される、請求項９に記載の組成物。
前記第２の薬学的に活性な化合物が、ＣＯＸインヒビターである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
前記ＣＯＸインヒビターがイブプロフェンである、請求項１１に記載の組成物。
前記ポリマーが非生分解性である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
前記第１及び第２の薬学的に活性な化合物が、０．９未満の組み合わせ指数を有する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
前記第１及び第２の薬学的に活性な化合物が、０．１未満の組み合わせ指数を有する、請求項１４に記載の組成物。
塞栓用の微小球が、脱イオン水で均一に膨張したとき４０〜１５００μmの範囲の直径を有する、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
前記ポリマーが、３７℃で水により膨張したとき、４０〜９９重量％の範囲の平衡含水量で水膨張性である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
前記ポリマーが、３７℃で水により膨張したとき、７５〜９５重量％の範囲の平衡含水量で水膨張性である、請求項１７に記載の組成物。
前記ポリマーが、アルデヒド型架橋剤を使用して架橋されたポリビニルアルコールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記ポリマーにおいて、アニオンの濃度は０．１〜１０meq g ^-1 の範囲である、請求項１９に記載の組成物。
前記ポリマーマトリックスが、エチレン性基のラジカル重合により、分子１つあたり２個以上のエチレン性不飽和側基を有するポリビニルアルコールマクロモノマーから形成されている、請求項１９または２０に記載の組成物。
前記マクロマーがエチレン性不飽和モノマーと共重合されている、請求項２１に記載の組成物。
前記エチレン性不飽和モノマーが、一般式ＩＩＩ：
Ｙ ¹ ＢＱ ¹ ＩＩＩ
〔式中、Ｙ ¹ は、

、ＣＨ ₂ ＝Ｃ（Ｒ ¹⁰ ）−ＣＨ ₂ −Ｏ−、ＣＨ ₂ ＝Ｃ（Ｒ ¹⁰ ）−ＣＨ ₂ ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ ₂ ＝Ｃ（Ｒ ¹⁰ ）ＯＣ（Ｏ）−、ＣＨ ₂ ＝Ｃ（Ｒ ¹⁰ ）−Ｏ−、ＣＨ ₂ ＝Ｃ（Ｒ ¹⁰ ）ＣＨ ₂ ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ¹¹ ）−、Ｒ ¹² ＯＯＣＣＲ ¹⁰ ＝ＣＲ ¹⁰ Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｒ ¹⁰ ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）Ｏ−、Ｒ ¹⁰ ＣＨ＝Ｃ（ＣＯＯＲ ¹² ）ＣＨ ₂ −Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、

から選択され；
ここで、
Ｒ ¹⁰ は、水素又はＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル基であり；
Ｒ ¹¹ は、水素又はＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル基であり；
Ｒ ¹² は、水素又はＣ _1-4 アルキル基、又はＢＱ ¹ であり、ここでＢ及びＱ ¹ は、下記に定義されているとおりであり；
Ａ ¹ は、−Ｏ−又は−ＮＲ ¹¹ −であり；
Ｋ ¹ は、基−（ＣＨ ₂ ） _r ＯＣ（Ｏ）−、−（ＣＨ ₂ ） _r Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ ₂ ） _r ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ ₂ ） _r ＮＲ ¹³ −、−（ＣＨ ₂ ） _r ＮＲ ¹³ Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ ₂ ） _r Ｃ（Ｏ）ＮＲ ¹³ −、−（ＣＨ ₂ ） _r ＮＲ ¹³ Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−（ＣＨ ₂ ） _r ＯＣ（Ｏ）ＮＲ ¹³ −、−（ＣＨ ₂ ） _r ＮＲ ¹³ Ｃ（Ｏ）ＮＲ ¹³ −（ここで基Ｒ ¹³ は同一又は異なっている）、−（ＣＨ ₂ ） _r Ｏ−、−（ＣＨ ₂ ） _r ＳＯ ₃ −、又は、場合によりＢと組み合わせて、原子価結合であり、ｒは、１〜１２であり、Ｒ ¹³ は、水素又はＣ ₁ 〜Ｃ ₄ アルキル基であり；
Ｂは、場合によりペルフルオロ化鎖までを含む１個以上のフッ素原子を含有する、直鎖若しくは分岐鎖のアルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル若しくはアルカンジイルオリゴ（オキサアルカンジイル）鎖であるか、又はＱ ¹ 若しくはＹ ¹ が、Ｂに結合している末端炭素原子を含有する場合、原子価結合であり；そして
Ｑ ¹ は、イオン性基である〕
を有するイオン性モノマーを含む、請求項２２に記載の組成物。
Ｑ ¹ が、アニオン性基である、請求項２３に記載の組成物。
Ｑ ¹ が、カルボン酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩又はリン酸塩基である、請求項２４に記載の組成物。