JP5559035B2 - 脳腫瘍の治療のための微小球 - Google Patents
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Description
Y1BQ1 I
〔式中、Y1は、下記:
ここで、
R10は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R11は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R12は、水素又はC1−4アルキル基、又はBQ1であり、ここでB及びQ1は、下記に定義されているとおりであり;
A1は、−O−又は−NR11−であり;
K1は、基−(CH2)rOC(O)−、−(CH2)rC(O)O−、−(CH2)rOC(O)O−、−(CH2)rNR13−、−(CH2)rNR13C(O)−、−(CH2)rC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)O−、−(CH2)rOC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)NR13−(ここで複数の基R13は同一又は異なっている)、−(CH2)rO−、−(CH2)rSO3−、又は場合によりBと組み合わせて、原子価結合であり、rは、1〜12であり、R13は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
Bは、場合により、ペルフルオロ化鎖までを含む1個以上のフッ素原子を含有する、直鎖若しくは分岐鎖の、アルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル若しくはアルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であるか、又はQ1若しくはY1が、Bに結合している末端炭素原子を含有する場合、原子価結合であり;そして
Q1は、イオン性基である〕
を有する。
Rは、塩素又はNR2R3であり、ここで、R2及びR3は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換C1−4アルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR2及びR3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは−NR4−で中断されていてもよい、場合により置換されている複素環を形成し、ここでR4は、水素原子、置換若しくは非置換C1−4アルキル基、又は置換若しくは非置換フェニル基であり;
ここで基−O−CO−Rは、カンプトテシン化合物(その塩を含む)のA環の9、10又は11位のいずれかに位置する炭素原子と結合している〕
を有する。
Qは、OCO又は−COO−であり、そしてAは、C2−4アルカンジイルである。
R21及びR22のうちの一方はHであり、他方はCH2NR24R25であり、ここで、R23及びR24は、同一又は異なって、それぞれ水素原子、置換若しくは非置換C1−4アルキル基、又は置換若しくは非置換の炭素環式若しくは複素環式基を表すか、或いはR23及びR24は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、−O−、−S−若しくは−NR4−で中断されていてもよい、場合により置換されている複素環を形成し、ここでR4は、水素原子、置換若しくは非置換C1−4アルキル基、又は置換若しくは非置換フェニル基である〕
を有し、その塩及び第四級誘導体が含まれる。この式を有する適切な化合物の一つの例は、トポテカンであり、この場合、R20は、ヒドロキシであり、R22及びR23は、水素であり、R21は、CH2NR24R25であり、そしてR24及びR25は、両方ともメチルである。
微小球は、WO2004/000548に記載されている方法により、「低AMPS」又は「高AMPS」生成物として合成される。簡潔には、アセタール結合エチレン性不飽和基を有するポリビニルアルコールマクロマーと2−アクリルアミド−2−メチル−プロパンスルホネートとの重量比約1:1の水性混合物を、酢酸酪酸セルロース安定剤を含有する酢酸ブチルの連続相中で撹拌機を用いて懸濁し、レドックス開始剤を使用してラジカル重合して、ビーズを形成し、それを洗浄し、染色し、後の実施例で使用される、300〜500μm、500〜700μm及び700〜900μmの画分を含むサイズ画分にふるい分けする。微小球の平衡含水量は、94〜95重量%である。
この実験のために、参照実施例で調製された低AMPS微小球を使用した。使用するビーズのそれぞれのサイズについて、0.5ml分を、1本目には薬剤を入れ、2本目は対照として機能する、2本の1mlシリンジに移した。実験のために選択したサイズは、106〜300μm、300〜500μm、500〜710μm及び850〜1000μmであった。加えて、手順を確認するために、500〜710μmの生成物を入れた更に3本のシリンジを準備した。11個の10mlガラスバイアルをホイルで覆って、実験の間の光によるドキソルビシンの分解を防いだ。標準曲線を作成した。80mlの20mg/ml薬剤溶液を使用して、以下の濃度を調製し、それらの吸光度(483nm)を測定した:100μg/ml、50μg/ml、25μg/ml、12.5μg/ml、6.25μg/ml及び3.125μg/ml。得られた吸光度をグラフにプロットし、直線の方程式を使用して、実験においてビーズにより取り込まれた薬剤の濃度を計算した。4個のバイアルには、ビーズが添加されたときに対照として使用するために、5mlの蒸留水(ROMIL)を充填した。残りの7個のバイアルには、5mlの薬剤溶液を所望の濃度で加えた。溶液の当初の吸光度、したがって濃度は、標準曲線の調製によって既に分かっていた。20mg/mlの溶液の吸光度を測定するために、濃度100μg/mlを使用して、200倍に希釈する必要があった。この1:200の希釈は、ビーズによる溶液の取り込みを測定している間中実施した。ストップウオッチを、第1セットの微小球を第1薬剤含有バイアルに加えると直ぐに始動させ、微小球を残りの6個のバイアルに最小から最大までの順にそれぞれ加えた。キャップを使用して密閉すると、ロータリーミキサーに設置した。この方法を対照試料で繰り返した。吸光度を、バイアルの設定と同じ順番で、0.167時間(10分間)、0.5時間、1時間、2時間、24時間および96時間の時間間隔により測定した。データから、微小球1mlあたりの薬剤の量(mg)及び1mlの微小球による薬剤の取り込み%を計算することができた。結果を図1に示す。
高AMPS微小球には、多様な濃度のドキソルビシンを装填し、微小球を、250mlの蒸留水に溶出させた(図2)。
本発明のドキソルビシン装填微小球を、凍結乾燥に付した。重量低減率を、全ての微小球のサイズの範囲にわたって5、10、20及び45g/mlの用量で決定し、装填微小球の%として表した。一貫した重量低減が得られ、凍結乾燥前の装填微小球の重量のいかなる違いも、凍結乾燥後の生成物に対して影響を与えないことを示した。このデータは、水の損失に起因した、一貫して82%を超える凍結乾燥後の重量低減があることを示した。
この実験では、微小球を参照例に詳述したように調製した。
イリノテカン装填含有量及び装填効率は、500〜700μmの微小球を使用して決定した。ビーズスラリーを計算量のイリノテカン溶液(20mg/ml)と回転混合により少なくとも4時間混合した。溶液を369nmのUVで測定し、ビーズにおけるイリノテカン濃度及び薬剤装填を決定した(枯渇法)。ビーズにおけるイリノテカン含有量は、低濃度(50mg/ml未満)の装填量で直線的に増加した。これを超えると、装填効率は著しく下がり、ビーズの飽和を示した。
イリノテカンは、異なるカンプトテシン装填を行った凍結乾燥微小球から、PBS緩衝液の中に溶出した。溶出速度は、非凍結乾燥試料と比較すると、凍結乾燥した後では遅くなった。また、より高い薬剤装填は、より低いものと比較して遅い溶出を示した。薬剤装填ビーズを、凍結乾燥して水を除去し、ガンマ線照射を使用して滅菌した。
本発明の微小球を参照例に記載されているとおりに調製した。サイズの範囲が700〜900μmの試料ビーズに、ビーズをドキソルビシンHCl(Dox)及びミトキサントロン2HCl(Mitox)の各水溶液に浸けることによって装填した。装填は、2つの薬剤のそれぞれの吸収極大の波長(それぞれ、483nm及び660nm)でUV−可視分光法を使用してモニタリングした。ビーズをサイズで分類し、Colorview IIIカムコーダーを備えたOlympus BX50F4顕微鏡を使用して画像化した。圧縮性は、50Nロードセルを備えたlnstron 4411を使用して測定した。
<実施例4:AQ4及びAQ4N溶液のUVスペクトル>
AQ4は、低い水溶性を有する外観が暗色の粉末である。5.167mg/mLのAQ4水溶液は、HCl溶液(1M)のアリコートの添加により薬剤を溶解することによって調製した。AQ4のpH5及びpH8でのUVスペクトルを図5に示す。低pHでは、可視領域において、2つの吸収ピークが608nm及び659nmにおいて存在する。pHをpH6超に上昇させると、プロトン化第三級アミンの中和によって、吸収極大は561nmにシフトした。
AQ4の濃度=吸光度@660nm×0.0245。
AQ4Nの濃度=0.0007×吸光度3+0.004×吸光度2+0.0296×吸光度(クエン酸緩衝液)。
AQ4Nの濃度=0.0056×吸光度3−0.0067×吸光度2+0.0345×吸光度(PBS)。
塞栓形成化学療法のためのDC Beadは、主にAMPS基(2−アクリルアミド−2−メチルプロパンスルホネートナトリウム塩)を有するPVAヒドロゲルから構成され、青色染料で着色されている(図7)。AQ4を装填した後、DC Beadは、図8に示されているように、元の透明なDC Beadから黒色で非透明に変化した。図9は、黒色のAQ4N装填DC Beadを示し、高い薬剤装填も示している。2つの写真から、これらの2つの薬剤装填ビーズは、球状を保持している。AQ4及びAQ4N装填有り及び無しのDC Beadのサイズ分布の変化を図10に示す。装填ビーズのサイズは、ビーズの疎水性の増加に起因して減少する傾向があり、その結果として水分子をビーズの外に排除する。表1は、DC Beadサイズ変化のパラメーターを示す。この表から、AQ4装填及びAQ4N装填ビーズの平均サイズ(約346μm)、最大及び最小サイズは、ほぼ同一である。薬剤のないDC Beadと比較すると、平均サイズは約180μm減少している。
プロトン化AQ4及びAQ4Nを、静電荷との相互作用を介して負荷電スルホン酸塩基を担持するDC Beadに装填することができる。装填ビーズが水中に設置されたときに薬剤の溶出が観察されず、対照的に、薬剤が生理食塩水又はPBS緩衝液の中で放出されたことから、イオン交換機構が実証された。
図12は、薬剤装填DC BeadをPBSと混合したAQ4及びAQ4Nの溶出プロフィールを示す。装填目標は20mg/mlであった。この手順において、20mg/mLのAQ4又はAQ4Nを有する1mLのAQ4装填DC Beadを、200mLのPBSと混合し、室温でローラー混合した。特定の時点で試料を収集して、UV吸光度を測定した。図12は、2つの非常に異なる溶出プロフィールを示し、AQ4の溶出は進行が遅く、30時間後に1.18mg(総装填の6%)のAQ4しかPBSに溶出しなかった。しかし、AQ4Nは、非常に速い溶出を示し、19.8mgのAQ4NがPBSと混合した1時間後に溶出した。
アルギン酸微小球は、下記に記載されているように、高G又は高M含有量の超高純度アルギン酸塩から、特定の濃度のアルギン酸塩溶液をカルシウム又はバリウムイオンのゲル化浴(通常20mM)の中に押し出すことにより調製した。
アルギン酸ナトリウム溶液(アルギン酸塩濃度=0.6%)及び塩化バリウム溶液(濃度=290mM)を超純水で作製した。アルギン酸ビーズを製造するのに使用した機械の針は、使用前に生理食塩水で洗浄した。一定の空気圧(P=1bar)下で、およそ2mLのアルギン酸塩溶液を、3mLのシリンジを使用するエアナイフ押出機の針から、プラスチックペトリ皿の中にある10mLの塩化バリウム溶液に注入し、それを約20分間放置して架橋させた。架橋した後、得られたビーズを、生理食塩水で3回洗浄し、フィルター(100μm)を通して過剰バリウム溶液及び極小サイズのビーズを除去した。基部上に組み立てられた部品(基部、針、ジェット及び空気流配向器などを含む)を、使用後その都度、生理食塩水、EDTA及び脱イオン水で洗浄した。
(空気流量−4L/分、針径−0.7mm、空気流配向器のサイズ−2.5mm)
(注入速度−10mL/分、針径−0.7mm、空気流配向器のサイズ−2.5mm)
(空気流量−4L/分、注入速度−10L/分、空気流配向器のサイズ−2.5mm)
(空気流量−4L/分、注入速度−10L/分、針径−0.7mm)
アルギン酸ビーズのサイズは、上記の実験パラメーターをそれぞれ変えることにより変更することができるが、空気流量の変更が、サイズに対して最も顕著な影響をもたらす。
装填容量試験:0.2mLの2%及び0.3mLの0.6%アルギン酸ビーズ(平均直径200μm)を、2mLのピペットの使用により測定した。リンゲル液(1Lの脱イオン水中に8.6gのNaCl、0.3gのKCl、0.437gのCaCl2・2H2O)を加えて、測定及びビーズの移動を促進した。続いて充填溶液を、先端に綿フィルターを備えたガラスピペットを使用して除去した。
図19は、実施例8のアルギン酸ビーズからのドキソルビシンの溶出プロフィールを示す。図19Aは、2%高G/Mビーズを示し、Bは、0.6%高G/Mビーズを示す。溶出条件は、0.2mLの2%高G/Mビーズ、0.3mLの0.6%高G/Mビーズ、200mLのPBS(新たなPBSを溶液抜き取り後に添加した)、室温、ローラー混合機であった。高装填ビーズからの溶出(図19A)は、図19Bに示されている低装填からの溶出と比較して遅くなる傾向がある。一方、2%高G/Mビーズからのドキソルビシンの溶出速度は、ほぼ同じである。図19Bでは、0.5%高Mビーズからの溶出は、高Gビーズよりも僅かに速い。
2%高G含有量のアルギン酸ビーズは、凍結乾燥及びガンマ線照射後に最高品質のビーズを生成することが分かった(図20及び21)。図20の縮尺目盛りは、100μmであり、図21では200μmである。
ラット神経膠腫細胞株(BT4C)は、神経膠肉腫の組織病理学的外観を有する神経膠の腫瘍として特徴決定されている。この細胞株は、Institute for Cell Biology, University Essen, Hufelandstr. 55, 45122 Essenから得た。神経膠腫細胞株を、37℃で5%CO2のインキュベーターにおいてDMEM培地中の培養で維持した。フラスコを、対数増殖期で保持し、細胞を3〜4日毎に継代させた。
表9:ラット腫瘍モデルにおいて評価した群
凍結乾燥したドキソルビシン装填高AMPSビーズ(25mg Dox/mLビーズ、原容量2mL)のバイアルを、2mLの注入用の水で再水和した。
2mlのアルギン酸塩溶液(高粘度、高M含有超高純度アルギン酸塩、CellMed)をこのバイアルに直接加え、vortexerを使用して10秒間混合した。6μLの得られた懸濁液を、アルギン酸塩溶液のみで完全に予備充填されている50μLのハミルトンシリンジに吸引した。
ラットへの注入のために、脳の計算した座標に針を挿入し、7μLの容量を可能な限り素速く注入した(「発射注入」)。次にシリンジを2mm引き抜き、3μLのアルギン酸塩をさらに注入して、注入道を密封した。ゲル化過程の完了のために針をこの位置に15分間残した。
上記に記載された動物実験の混合プロトコールを使用して、注入可能性について、未装填高AMPSビーズ、並びにイリノテカン及びドキソルビシンを装填したビーズを試験した。ビーズに薬剤が装填されているかに関係なく、シリンジからの完全な排出を達成することは容易であった。この点において、ビーズをアルギン酸塩と混合することは、ビーズ単独、特にドキソルビシンビーズ単独の使用と比較すると改善である。注入容量6μLあたりのビーズの数を推定するために、シリンジには、未装填ビーズと、イリノテカン及びドキソルビシンを装填したビーズ(0.5、1及び10mg)を充填した。次にシリンジの内容物をガラススライドの上に噴出させ、ビーズの総数を数えた。結果を図28に示す。最多数のビーズが未装填群において見出され、最小数がDox10群において見出される。群間の差は、Dox10対Dox1を除いて、全て有意であった(ANOVA、チューキーの多重比較試験)。
上記に記載された混合プロトコールに基づいて、得られた薬剤投与量を注入容量6μLで計算した(表10)。
試験的動物実験を、アルギン酸ビーズ懸濁液の大脳内注入後に、ビーズ分布及び脳組織内のインビボ毒性を試験するために実施した。
上記に記載したとおりに、動物に、6μLのアルギン酸ビーズ懸濁液を注入し、4μLのアルギン酸塩を追加的に注入した。針を抜く前に、アルギン酸塩の注入後15分間待つことによって、アルギン酸塩懸濁液のゲル化をもたらし、ビーズ又はアルギン酸塩のいずれにも関連する逆流が観察されなかった。
6μLのドキソルビシン又はイリノテカンのアルギン酸塩懸濁液(+注入道の密封のため4μL)を健康なラットに注入した。6日後に脳を組織学的に調査した。健康な脳組織への注入は、注入道に沿ったビーズの円柱状分布を明らかにした。移植の6日後、低から中悪性度の脳組織壊死及び極僅かな出血に囲まれた、密集したビーズ堆積を見ることができた。
6匹の動物に腫瘍細胞を接種した。5日後、これらのうちの3匹に未装填ビーズを注入し、残りの3匹の動物にDox10ビーズを注入した。6日後に脳を組織学的に検査した。動物は、実験の期間中、全身状態に関して有意な機能障害を示さず、神経障害も示さなかった。組織学的所見は、非懸濁ビーズの注入後の結果と同様の、ドキソルビシン及びイリノテカンアルギン酸塩懸濁液の効能を示している。ドキソルビシンにより引き起こされる出血の程度は許容可能なものであると思われた。未装填ビーズを移植した脳の顕微鏡写真では、密集ビーズ堆積は、進行腫瘍組織により周りを囲まれていた。Dox10ビーズを移植した脳の顕微鏡写真では、腫瘍内部構造は破壊され、大きな壊死領域及び幾つかの腫瘍出血を見ることができた。
1mLの凍結乾燥Doxビーズ(10mg Dox/mLビーズ)を、実施例13に記載したように水で水和した。ビーズをアルギン酸塩溶液に懸濁し、アルギン酸塩の最終必要濃度(0.5、1又は1.5重量%)にするために必要であれば、水を加えた。アルギン酸ビーズ懸濁液を、アルギン酸塩をゲル化して薬剤の溶出のためのイオンをもたらすために、400mLのリンゲル液を含有するボトルに注入することによって、薬剤の溶出を測定した。溶液を周期的に試料採取し、483nmでUV−可視分光法を使用して、薬剤濃度を決定した。図29は、溶出プロフィールを示しており、アルギン酸塩懸濁液の中では、最初の24時間におけるDox放出にいくらかの遅延があることを示す。アルギン酸塩の濃度は、ほとんど影響を与えないと思われる。
Claims (20)
- 脳腫瘍の治療に使用するための第1の組成物の製造における第2の組成物の使用方法であって、該第2の組成物は、pH7でアニオン的に荷電されている水不溶性の水膨潤性ポリビニルアルコールポリマーの微小球と、放出可能な形態で該ポリマーと静電的に結合しているカチオン性荷電化学療法剤とを含み、さらにアルギン酸塩である粘度調整剤を含み、該治療において、該第1の組成物が脳に導入されて、該化学療法剤が該微小球から放出され、該微小球は、37℃で水と平衡したとき、ポリマー+水の重量に基づいて少なくとも40重量%の水を含むことを特徴とする、使用方法。
- 化学療法剤がアントラサイクリン化合物である、請求項1記載の使用方法。
- 化学療法剤がイリノテカンである、請求項1記載の使用方法。
- 化学療法剤がカンプトテシン化合物である、請求項1記載の使用方法。
- ポリマーが、分子1つあたり2個以上のエチレン性不飽和側基を有するポリビニルアルコール(PVA)マクロマーから、該エチレン性基のラジカル重合によって形成される、請求項4記載の使用方法。
- PVAマクロマーがエチレン性不飽和モノマーと共重合する、請求項5記載の使用方法。
- モノマーが、一般式I:
Y1BQ1 I
〔式中、Y1は、下記:
ここで、
R10は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R11は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
R12は、水素又はC1-4アルキル基、又はBQ1であり、ここでB及びQ1は、下記に定義されているとおりであり;
A1は、−O−又は−NR11−であり;
K1は、基−(CH2)rOC(O)−、−(CH2)rC(O)O−、−(CH2)rOC(O)O−、−(CH2)rNR13−、−(CH2)rNR13C(O)−、−(CH2)rC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)O−、−(CH2)rOC(O)NR13−、−(CH2)rNR13C(O)NR13−(ここで複数の基R13は同一又は異なっている)、−(CH2)rO−、−(CH2)rSO3−、又は、Bと組み合わせて、原子価結合であり、rは、1〜12であり、R13は、水素又はC1〜C4アルキル基であり;
Bは、ペルフルオロ化鎖までを含む1個以上のフッ素原子を含有してもよい、直鎖若しくは分岐鎖の、アルカンジイル、オキサアルキレン、アルカンジイルオキサアルカンジイル若しくはアルカンジイルオリゴ(オキサアルカンジイル)鎖であるか、又は、Q1若しくはY1が、Bに結合している末端炭素原子を含有する場合、原子価結合であり;そして
Q1は、アニオン性基である〕
を有するイオン性モノマーを含む、請求項6記載の使用方法。 - Q1が、カルボン酸塩、炭酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、ホスホン酸塩、又はリン酸塩基である、請求項7記載の使用方法。
- Y1が基CH2=CR10COA1−であり、ここで、R10が、H又はメチルであり、A1がNHであり、そしてBが、炭素原子2〜6個のアルカンジイル基である、請求項7又は8記載の使用方法。
- PVAモノマーが、1000〜500,000Dの範囲の平均分子量を有する、請求項5〜9のいずれか1項記載の使用方法。
- エチレン性側基が、隣接ヒドロキシル基からの酸素原子と、環状アセタール結合を介して結合しており、該結合はN−(アルク)アクリルアミノ置換アルデヒドの反応により、ジアルキルアセタールの形態として形成される、請求項5〜10のいずれか1項記載の使用方法。
- ポリビニルアルコールが、ビニルアルコールとアニオン性アクリルモノマーのコポリマーである、請求項1記載の使用方法。
- アニオン性アクリルモノマーがアクリル酸である、請求項12記載の使用方法。
- 脳に導入される組成物が放射線増感剤を含む、請求項1〜13のいずれか1項記載の使用方法。
- 放射線増感剤が化学療法剤である、請求項14記載の使用方法。
- 治療において、組成物を脳に注入する、請求項1〜15のいずれか1項記載の使用方法。
- 治療において、組成物を脳内の減量腫瘍の切除周辺部に注入する、請求項16記載の使用方法。
- 治療において、組成物を脳腫瘍に直接注入する、請求項1〜16のいずれか1項記載の使用方法。
- PVAモノマーが、10,000〜100,000Dの範囲の平均分子量を有する、請求項10記載の使用方法。
- ジアルキルアセタールがNアクリルアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールである、請求項11記載の使用方法。
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