JP2016216440A - カテキン類吸収促進剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ(Siraitia grosvenorii)抽出物、ナツメ(Zizyphus jujuba var.inermis)抽出物、ライム(Citrus aurantiifolia)抽出物、レモン(Citrus limon)抽出物、パイナップル(Ananas comosus)抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分とする、カテキン類吸収促進剤。
【選択図】なし
Description
しかし、茶カテキンを経口摂取しても、生体内への吸収率が低いことが知られている。例えば、茶カテキンの1種であり、水溶性低分子であるエピガロカテキンガレート(以下、「EGCg」ともいう。)をヒトやラットが経口摂取した場合、その血中移行率は2%程度と著しく低いものである(例えば、非特許文献1及び2参照)。
また本発明は、前記カテキン類吸収促進剤の効能を生かした、その投与の手段としての医薬組成物又は食品組成物を製造する、医薬組成物又は食品組成物の製造方法の提供を課題とする。
さらに本発明は、カテキン類を含有する医薬組成物又は食品組成物と、前記カテキン類吸収促進剤とを配合する、医薬組成物又は食品組成物の製造方法に関する。
また本発明の医薬組成物又は食品組成物の製造方法は、前記カテキン類吸収促進剤の効能を生かし、カテキン類の生体内への吸収性に優れた医薬組成物又は食品組成物を製造することができる。
また、本明細書において「改善」とは、疾患、症状若しくは状態の好転若しくは緩和、疾患、症状若しくは状態の悪化の防止若しくは遅延、又は疾患、症状若しくは状態の進行の逆転、防止若しくは遅延をいう。
さらに本明細書において「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
また本明細書における「カテキン類」とは、3-オキシフラバンのポリオキシ誘導体であり化学式C15H14O6で表される化合物と、その誘導体に相当する一連のポリフェノール化合物を包含する意味である。本発明のカテキン類吸収促進剤は、茶葉から抽出した茶カテキン類の生体内への吸収に好適に用いることができる。またカテキン類には、EGC、EC、C、ガロカテキン(以下、「GC」ともいう)などの遊離型カテキン類や、遊離型カテキン類にガレート基が結合した、EGCg、ECg、カテキンガレート(以下、「Cg」ともいう)、GCgなどのガレート型カテキン類が含まれる。本発明のカテキン類吸収促進剤は、EGCg、ECg、GCg、EGC、EC、及びCからなる群より選ばれる少なくとも1種、の生体内への吸収に好適に用いることができる。
本発明で用いるラカンカは、ウリ(Cucurbitaceae)科ラカンカ(Siraitia)属の多年生植物である。
本発明で用いるナツメは、クロウメモドキ(Rhamnaceae)科ナツメ(Zizyphus)属の落葉高木である。ナツメの果実から得られる生薬(タイソウ:Jujube Fruit)は、通経、利尿、関節炎、腰痛の治療のために用いられている。
本発明で用いるライムは、ミカン(Rutaceae)科ミカン(Citrus)属の常緑低木である。
本発明で用いるレモンは、ミカン科ミカン属の常緑高木である。
本発明で用いるパイナップルは、パイナップル(Bromeliaceae)科アナナス(Ananas)属の多年草である。
なかでも、本発明に用いるラカンカ抽出物は、ラカンカの果実の抽出物であることが好ましい。また、本発明に用いるナツメ抽出物は、ナツメの果実の抽出物であることが好ましい。また、本発明に用いるライム抽出物は、ライムの果実の抽出物であることが好ましい。また、本発明に用いるレモン抽出物は、レモンの果実の抽出物であることが好ましい。また、本発明に用いるパイナップル抽出物は、パイナップルの果実の抽出物であることが好ましい。
植物抽出物の調製には、植物をそのまま又は乾燥粉砕して用いることができる。また、植物の水蒸気蒸留物又は圧搾物を用いることもでき、これらは精油等より精製したものを用いることもでき、また市販品を利用することもできる。植物、又はその水蒸気蒸留物若しくは圧搾物は、いずれかを単独で、又は2種以上を組み合わせて使用してもよい。
本発明において「抽出物」とは、前記のような抽出方法で得られた各種溶剤抽出液、その希釈液、その濃縮液、その精製画分、その乾燥末又はその転溶液を含むものである。
本発明で有効成分として用いるレスベラトロール、ヘスペレチン、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム、エリスリトール、イノシトール、クエン酸、フィチン酸、及び没食子酸は、市販品であってもよいし、常法に基づき製造することもできる。
なお前記化合物には、幾何異性体、光学異性体、立体異性体などの異性体を有する化合物が存在する。ここで本発明で有効成分として用いる前記化合物は、いずれかの異性体であっても、異性体の混合物であってもよい。
さらに本発明において、アスパルテーム、クエン酸、フィチン酸、没食子酸などを塩の形態で有効成分として含有させてもよい。このような塩としては特に限定されず、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩、アルミニウム、亜鉛等の両性金属塩、アミノ酸塩、アミン塩等が挙げられる。これらのうち、ナトリウム塩、カリウム塩及びカルシウム塩が好ましい。
ここで、本発明のカテキン類吸収促進剤は、前記抽出物又は化合物単体を有効成分とする態様を包含する。さらに本発明のカテキン類吸収促進剤は、前記抽出物又は化合物を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体や各種添加剤を含有する組成物の態様も包含する。
以下、前記抽出物を有効成分として含有し、薬学的に許容される担体や各種添加剤を含有する組成物の態様について説明する。
また、食品組成物は、例えば、金属缶のような容器に充填後、加熱殺菌できる場合にあっては適用されるべき法規(日本にあっては食品衛生法)に定められた殺菌条件で製造することができる。PETボトルや紙容器のようにレトルト殺菌できないものについては、あらかじめ上記同等の殺菌条件、例えばプレート式熱交換器等で高温短時間殺菌後、一定の温度まで冷却して容器に充填する等の方法が採用できる。
例えば、本発明のカテキン類吸収促進剤を含有する組成物の総量中、前記有効成分の含有量は0.01質量%以上が好ましく、1質量%以上がより好ましい。また、その上限値は99.9質量%以下が好ましく、80質量%以下がより好ましく、50質量%以下がさらに好ましく、10質量%以下が特に好ましい。さらに、前記有効成分の含有量の数値範囲は、0.01〜99.9質量%が好ましく、0.01〜80質量%がより好ましく、1〜50質量%がさらに好ましく、1〜10質量%が特に好ましい。
また、本発明のカテキン類吸収促進剤は、カテキン類の生体内、好ましくは腸管から血中への吸収が抑制された条件下で好ましく適用することができる。さらに、本発明のカテキン類吸収促進剤は、経口投与するのが好ましい。
このように本発明のカテキン類吸収促進剤を用いた、生体内へのカテキン類の吸収促進方法において、投与又は摂取することで適用する前記有効成分の投与又は摂取量は、個体の状態、体重、性別、年齢、素材の活性、投与又は摂取経路、投与又は摂取スケジュール、製剤形態又はその他の要因により適宜決定することができる。例えば、前記有効成分の投与又は摂取量は、0.001mg/kg体重/日以上が好ましく、0.01mg/kg体重/日以上がより好ましく、0.5mg/kg体重/日以上がさらに好ましい。また、その上限値は、50mg/kg体重/日以下が好ましく、10mg/kg体重/日以下がより好ましい。さらに、前記有効成分の投与又は摂取量の数値範囲は、0.001〜50mg/kg体重/日が好ましく、0.01〜50mg/kg体重/日がより好ましく、0.01〜10mg/kg体重/日がさらに好ましく、0.5〜10mg/kg体重/日が特に好ましい。
また、前記有効成分の投与又は摂取量は、カテキン類100質量部あたり、0.01質量部以上が好ましく、0.1質量部以上がより好ましく、5質量部以上がさらに好ましい。また、その上限値は、カテキン類100質量部あたり、500質量部以下が好ましく、100質量部以下がより好ましい。さらに、前記有効成分の投与又は摂取量の数値範囲は、カテキン類100質量部あたり、0.01〜500質量部が好ましく、0.1〜500質量部がより好ましく、0.1〜100質量部がさらに好ましく、5〜100質量部が特に好ましい。
本明細書において「同時に投与又は摂取する」とは、本発明のカテキン類吸収促進剤とカテキン類とを時間的に同時に投与若しくは摂取することの他に、本発明のカテキン類吸収促進剤とカテキン類とを時間的に別々に投与若しくは摂取するが、本発明のカテキン類吸収促進剤とカテキン類とが共にほぼ同時に腸管へ到達するよう、本発明のカテキン類吸収促進剤とカテキン類とをそれぞれ投与若しくは摂取するタイミングを適宜調整することをいう。
なお、上記の通りカテキン類とカテキン類吸収促進剤をほぼ同時に腸管へ到達させるための本発明のカテキン類吸収促進剤の投与又は摂取のタイミングは、カテキン類の投与又は摂取の前後2時間以内が好ましく、前後1時間以内がより好ましく、前後30分以内がさらに好ましく、時間的に同時に投与又は摂取することがよりさらに好ましい。
カテキン類を含有する医薬組成物又は食品組成物と、本発明のカテキン類吸収促進剤との配合は、常法に従い行うことができる。例えば、前記組成物と、本発明のカテキン類吸収促進剤とを常法に従い混合してもよいし、前記組成物に、本発明のカテキン類吸収促進剤を添加してもよい。ここで、カテキン類と、本発明のカテキン類吸収促進剤に用いる前記有効成分の配合割合は、重量比で、10000:1以上が好ましく、1000:1以上がより好ましく、20:1以上がさらに好ましい。また、その上限値は1:5以下が好ましく、1:1以下がより好ましい。さらに、その数値範囲は10000:1〜1:5が好ましく、1000:1〜1:5がより好ましく、1000:1〜1:1がさらに好ましく、20:1〜1:1が特に好ましい。
<3>腸管から血中へのカテキン類の吸収を促進する、前記<1>又は<2>項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<4>前記ラカンカ抽出物が、ラカンカの果実の抽出物である、前記<1>〜<3>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<5>前記ナツメ抽出物が、ナツメの果実の抽出物である、前記<1>〜<3>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<6>前記ライム抽出物が、ライムの果実の抽出物である、前記<1>〜<3>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<7>前記レモン抽出物が、レモンの果実の抽出物である、前記<1>〜<3>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<8>前記パイナップル抽出物が、パイナップルの果実の抽出物である、前記<1>〜<3>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<9>前記植物抽出物が、水、メタノール、エタノール、メタノール水溶液、又はエタノール水溶液を抽出溶媒として植物を抽出して得られた、前記<1>〜<8>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<10>前記カテキン類吸収促進剤の総量中、前記有効成分の含有量が、0.01質量%以上、好ましくは1質量%以上、であり、99.9質量%以下、好ましくは80質量%以下、より好ましくは50質量%以下、さらに好ましくは10質量%以下、である、前記<1>〜<9>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤。
<12>口腔用組成物、内服組成物の形態で使用する、前記<11>項に記載の医薬組成物。
<13>前記<1>〜<10>のいずれか1項に記載のカテキン類吸収促進剤を含有する、食品組成物。
<15>カテキン類と、カテキン類吸収促進剤に用いる前記有効成分との配合割合が、重量比で、10000:1以上、好ましくは1000:1以上、より好ましくは20:1以上、好ましくは1:5以下、より好ましくは1:1以下、である、前記<14>項に記載の製造方法
<17>カテキン類吸収促進剤の製造のための、レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ抽出物、ナツメ抽出物、ライム抽出物、レモン抽出物、パイナップル抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種の使用。
<18>レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ抽出物、ナツメ抽出物、ライム抽出物、レモン抽出物、パイナップル抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種を、カテキン類吸収促進剤として使用する方法。
<19>レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ抽出物、ナツメ抽出物、ライム抽出物、レモン抽出物、パイナップル抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種を適用する、カテキン類吸収の促進方法。
<21>前記植物抽出物又は化合物が、腸管から血中へのカテキン類の吸収を促進する、前記<16>〜<20>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<22>前記ラカンカ抽出物が、ラカンカの果実の抽出物である、前記<16>〜<21>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<23>前記ナツメ抽出物が、ナツメの果実の抽出物である、前記<16>〜<21>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<24>前記ライム抽出物が、ライムの果実の抽出物である、前記<16>〜<21>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<25>前記レモン抽出物が、レモンの果実の抽出物である、前記<16>〜<21>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<26>前記パイナップル抽出物が、パイナップルの果実の抽出物である、前記<16>〜<21>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<27>前記植物抽出物が、水、メタノール、エタノール、メタノール水溶液、又はエタノール水溶液を抽出溶媒として植物を抽出して得られた、前記<16>〜<26>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<28>前記植物抽出物又は化合物を、抗老化効果、寿命延長効果、抗酸化効果、殺菌効果、抗癌効果、抗腫瘍効果、血圧低下効果、血糖値上昇抑制効果、体脂肪低減効果、又は抗疲労効果を所望するヒト、体脂肪の低減を所望するヒト、運動不足者、中高年者、糖尿病やインスリン抵抗性の患者、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象者であって食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のないヒト、空腹時血糖は下げなくともよいが食後高血糖は低下させることが所望されるヒト、又は前記症状の予備群に適用する、前記<16>〜<27>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<29>カテキン類の生体内、好ましくは腸管から血中、への吸収が抑制された条件下で適用する、前記<16>〜<28>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<30>前記剤の総量中、前記植物抽出物又は化合物の含有量が、0.01質量%以上、好ましくは1質量%以上、であり、99.9質量%以下、好ましくは80質量%以下、より好ましくは50質量%以下、さらに好ましくは10質量%以下、である、前記<16>〜<29>のいずれか1項に記載の使用又は方法。
<32>カテキン類吸収促進薬の製造のための、レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ抽出物、ナツメ抽出物、ライム抽出物、レモン抽出物、パイナップル抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種の使用。
<33>カテキン類吸収促進の非治療的な処置方法のために用いる、レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ抽出物、ナツメ抽出物、ライム抽出物、レモン抽出物、パイナップル抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種の使用。
<35>前記植物抽出物又は化合物が、腸管から血中へのカテキン類の吸収を促進する、前記<31>〜<34>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<36>前記ラカンカ抽出物が、ラカンカの果実の抽出物である、前記<31>〜<35>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<37>前記ナツメ抽出物が、ナツメの果実の抽出物である、前記<31>〜<35>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<38>前記ライム抽出物が、ライムの果実の抽出物である、前記<31>〜<35>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<39>前記レモン抽出物が、レモンの果実の抽出物である、前記<31>〜<35>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<40>前記パイナップル抽出物が、パイナップルの果実の抽出物である、前記<31>〜<35>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<41>前記植物抽出物が、水、メタノール、エタノール、メタノール水溶液、又はエタノール水溶液を抽出溶媒として植物を抽出して得られた、前記<31>〜<40>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<42>前記植物抽出物又は化合物を、抗老化効果、寿命延長効果、抗酸化効果、殺菌効果、抗癌効果、抗腫瘍効果、血圧低下効果、血糖値上昇抑制効果、体脂肪低減効果、又は抗疲労効果を所望するヒト、体脂肪の低減を所望するヒト、運動不足者、中高年者、糖尿病やインスリン抵抗性の患者、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象者であって食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のないヒト、空腹時血糖は下げなくともよいが食後高血糖は低下させることが所望されるヒト、又は前記症状の予備群に適用する、前記<31>〜<41>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<43>カテキン類の生体内、好ましくは腸管から血中、への吸収が抑制された条件下で適用する、前記<31>〜<42>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<44>前記植物抽出物又は化合物を医薬組成物の形態で適用する、前記<31>〜<43>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<45>前記植物抽出物又は化合物を食品、飲料、又は飼料の形態で適用する、前記<31>〜<43>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<46>前記植物抽出物又は化合物の含有量が、0.01質量%以上、好ましくは1質量%以上、であり、99.9質量%以下、好ましくは80質量%以下、より好ましくは50質量%以下、さらに好ましくは10質量%以下、である、前記<31>〜<45>のいずれか1項に記載の植物抽出物、化合物、又は使用。
<48>前記カテキン類が茶カテキン類、好ましくはエピガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキン、エピカテキン、及びカテキンからなる群より選ばれる少なくとも1種、である、前記<47>項に記載の方法。
<49>前記植物抽出物又は化合物が、腸管から血中へのカテキン類の吸収を促進する、前記<47>又は<48>項に記載の方法。
<50>前記ラカンカ抽出物が、ラカンカの果実の抽出物である、前記<47>〜<49>のいずれか1項に記載の方法。
<51>前記ナツメ抽出物が、ナツメの果実の抽出物である、前記<47>〜<49>のいずれか1項に記載の方法。
<52>前記ライム抽出物が、ライムの果実の抽出物である、前記<47>〜<49>のいずれか1項に記載の方法。
<53>前記レモン抽出物が、レモンの果実の抽出物である、前記<47>〜<49>のいずれか1項に記載の方法。
<54>前記パイナップル抽出物が、パイナップルの果実の抽出物である、前記<47>〜<49>のいずれか1項に記載の方法。
<55>前記植物抽出物が、水、メタノール、エタノール、メタノール水溶液、又はエタノール水溶液を抽出溶媒として植物を抽出して得られた、前記<47>〜<54>のいずれか1項に記載の方法。
<56>前記植物抽出物又は化合物を、抗老化効果、寿命延長効果、抗酸化効果、殺菌効果、抗癌効果、抗腫瘍効果、血圧低下効果、血糖値上昇抑制効果、体脂肪低減効果、又は抗疲労効果を所望するヒト、体脂肪の低減を所望するヒト、運動不足者、中高年者、糖尿病やインスリン抵抗性の患者、糖尿病やインスリン抵抗性に罹患していない対象者であって食後高血糖は高いが空腹時血糖に異常のないヒト、空腹時血糖は下げなくともよいが食後高血糖は低下させることが所望されるヒト、又は前記症状の予備群に適用する、前記<47>〜<55>のいずれか1項に記載の方法。
<57>カテキン類の生体内、好ましくは腸管から血中、への吸収が抑制された条件下で適用する、前記<47>〜<56>のいずれか1項に記載の方法。
<58>前記植物抽出物又は化合物の投与又は摂取量が、0.001mg/kg体重/日以上、好ましくは0.01mg/kg体重/日以上、より好ましくは0.5mg/kg体重/日以上、であり、50mg/kg体重/日以下、好ましくは10mg/kg体重/日以下、である、前記<47>〜<57>のいずれか1項に記載の方法。
<60>前記有効成分の投与又は摂取量が、カテキン類100質量部あたり、好ましくは0.01質量部以上、より好ましくは0.1質量部以上、さらに好ましくは5質量部以上、好ましくは500質量部以下、より好ましくは100質量部以下、又は好ましくは0.01〜500質量部、より好ましくは0.1〜500質量部、さらに好ましくは0.1〜100質量部、特に好ましくは5〜100質量部である、前記<59>項に記載の方法。
<61>前記カテキン類吸収促進剤とカテキン類とを同時に投与又は摂取する、好ましくは、前記カテキン類吸収促進剤とカテキン類とを時間的に同時に投与若しくは摂取する、又は、前記カテキン類吸収促進剤とカテキン類とが共にほぼ同時に腸管へ到達するよう前記カテキン類吸収促進剤とカテキン類とをそれぞれ投与若しくは摂取する、より好ましくは前記カテキン類吸収促進剤とカテキン類とを時間的に同時に投与若しくは摂取する、前記<59>又は<60>項に記載の方法。
東京化成工業社より入手したレスベラトロールを10mMの濃度となるようにエタノールに溶解した。
シグマアルドリッチ社より入手したヘスペレチンを10mMの濃度となるようにエタノールに溶解した。
ウリ科ラカンカの果実を水、含水メタノール若しくはエタノールを用いて抽出して得られた、又は室温時若しくは温時で含水メタノールを用いて抽出し植物油を用いて油溶性成分を除去して得られた、ラカンカエキスF(丸善製薬社より入手)を、20v/v%エタノール水溶液に1w/v%の濃度となるように溶解した。
クロウメモドキ科ナツメの果実を水、含水メタノール若しくはエタノールを用いて抽出して得られたタイソウエキスパウダーMF(丸善製薬社より入手)を、20v/v%エタノール水溶液に1w/v%の濃度となるように溶解した。
ミカン科ライムの果実の圧搾抽出により得られたライム透明果汁(雄山商事社より入手)を、20v/v%エタノール水溶液に0.93w/v%の固形分濃度となるように希釈した。
ミカン科レモンの果実の圧搾抽出により得られたレモンジュースパウダーK(ヤスマ社より入手)を、20v/v%エタノール水溶液に1w/v%の濃度となるように希釈した。
パイナップル科パイナップルの果実の圧搾抽出により得られたパイナップルジュースパウダーK-1(ヤスマ社より入手)を、20v/v%エタノール水溶液に1w/v%の濃度となるように希釈した。
東京化成工業社より入手したアピゲニンを10mMの濃度となるようにエタノールに溶解した。
グルコースは和光純薬工業社より入手した。
ジフルクトースジアンヒドリドIIIは和光純薬工業社より入手した。
スクラロースは和光純薬工業社より入手した。
アスパルテームは和光純薬工業社より入手した。
エリスリトールは和光純薬工業社より入手した。
イノシトールは和光純薬工業社より入手した。
クエン酸は和光純薬工業社より入手した。
東京化成工業社より1.1Mのフィチン酸水溶液を入手した。
没食子酸は東京化成工業社より入手した。
Caco-2細胞(ヒト大腸癌由来上皮細胞、DSファーマバイオケミカル社より入手)を37℃、5%CO2存在下で培養した。培養にはCaco-2細胞分化培地セット(Corning社製)、及びバイオコートフィブリラーコラーゲンHTSマルチウェルインサート(24ウェル、膜孔1μm、Corning社製)を用いた。MITO+TMシーラム・エクステンダーを添加したシーディング基本培地にCaco-2細胞を懸濁してインサート上部に播種し、インサート下部にも同培地を添加した。24時間のCaco-2細胞培養後に、前記シーディング基本培地をMITO+TMシーラム・エクステンダーを添加したEntero-STIM腸上皮分化培地に交換した。その後、さらに48時間前記細胞を培養し、小腸上皮細胞シート様に分化させた。
インサート上部(頂端膜側)及び下部(基底膜側)をHBSS(Invitrogen社製)で置換して2回洗浄した。その後、インサート上部には、EGCg(100μM、長良サイエンス社製)及び前記調製例で調製したサンプルをHBSS(10mM MES、5mM グルコース、10mM グルタミン、1mMアスコルビン酸含有、pH6.0)で希釈して添加した。各評価サンプルの評価濃度を表1に示す。インサート下部には、HBSS(10mM MES、5mM グルコース、10mM グルタミン、1mM アスコルビン酸含有、pH7.4)を添加した。そしてCaco-2細胞を4時間培養した。
その後、インサート下部のHBSSを回収し、下記の方法でEGCg量を定量し、小腸上皮を透過したEGCgを定量した。
基底膜側から回収したHBSSに酢酸エチルを添加して撹拌及び遠心した。そして、EGCgが分配した酢酸エチル層を回収し、減圧乾燥して、EGCgを回収した。これを6mM DMACA溶液(メタノール/過塩素酸/水=8:1:1(v/v%溶液))と反応させ、波長637nmの吸光度を測定し、EGCg量を定量した。そして、下記式により、EGCg量の変化倍率を算出した。その結果を表1に示す。表1には、各評価サンプル無添加時のEGCgのインサート透過量に対する、表1記載の濃度の各評価サンプル添加時におけるEGCgのインサート透過量を、変化倍率±標準誤差(N=3-5)で示した。有意差をP<0.05とした(t検定)。
(変化倍率)=(評価サンプル添加時のEGCg透過量)/(EGCgのみ添加時のEGCg透過量)
表1の結果は、カテキン類と共に前記有効成分を投与又は摂取させることで、カテキン類の生体内への吸収を促進できることを示している。
試験例1のインサート上部のHBSSを回収し、下記の方法で溶液中のLDH(Lactate dehydrogenase)活性を測定し、各評価サンプルの細胞傷害性を測定した。
細胞傷害性の評価はインサート上部のHBSS(100μL)を用い、LDH Cytotoxicity Assay Kit(Cayman Chemical Company)を用いて行った。そして、下記式により、LDH活性の変化倍率を算出した。その結果を表2に示す。表2には、各評価サンプル無添加時のLDH活性に対する、表2記載の濃度の各評価サンプル添加時におけるLDH活性の比活性値を、変化倍率±標準誤差(N=3-5)で示した。有意差をP<0.05とした(t検定)。
(変化倍率)=(評価サンプル添加時のLDH活性)/(EGCgのみ添加時のLDH活性)
表2の結果は、前記有効成分によるカテキン類の生体内への吸収促進作用が細胞傷害性によるものではないことを示している。
マウス(C57BL/6J、雄、9週齢、日本クレア社より入手)を実験前日の夕方から16時間絶食させた後、下記表3に示す組成のカテキン類を約80%含む製剤(ポリフェノン70S、三井農林社製)と、レスベラトロール又はヘスペレチンの混合水溶液を経口投与した。カテキン類製剤の投与量は体重1gあたり0.1mg、レスベラトロール又はヘスペレチンの投与量は体重1gあたり0.2mgとした。
対照群のマウスには、前記カテキン類製剤の投与量が体重1gあたり0.1mgとなるよう、前記カテキン類製剤の水溶液を経口投与した。
各血漿をβ-グルクロニダーゼ(beta-Glucuronidase from Escherichia coli Type IX-A、シグマアルドリッチ社製、62.5 U /30μl)及びスルファターゼ(Sulfatase from abalone entrails Type VIII、シグマアルドリッチ社製、0.25 U /30μl)により45分間処理して脱抱合した後、固相カラム(oasis HLBカラム、Waters社製)を用いて精製した。各種カテキン類の分離は、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)装置(infinity 1260、Agilent Technologies)に逆相カラム(L-column2 ODS、化学物質評価研究機構製)をセットし、表4に記載の比率で自動混合した移動相で、流速0.7mL/minにて行った。各種カテキン類の検出には、質量分析装置(3200QTRAP、AB SCIEX製)を用い、MRM法により検出された溶出パターンからピーク面積を算出し、各種カテキン類の標準物質のピーク面積より作成した標準直線を用いて濃度を決定した。
また、各種カテキン類の血中濃度と総カテキン類の血中濃度について、カテキン類製剤の経口投与から240分までの、図1〜7に示すグラフの曲線下面積(AUC)を算出した。そして、対照群のAUCに対する、レスベラトロール投与群及びヘスペレチン投与群のAUCの増加率をそれぞれ算出した。その結果を表5に示す。
Claims (3)
- レスベラトロール、ヘスペレチン、ラカンカ(Siraitia grosvenorii)抽出物、ナツメ(Zizyphus jujuba var.inermis)抽出物、ライム(Citrus aurantiifolia)抽出物、レモン(Citrus limon)抽出物、パイナップル(Ananas comosus)抽出物、アピゲニン、グルコース、ジフルクトースジアンヒドリドIII、スクラロース、アスパルテーム若しくはその塩、エリスリトール、イノシトール、クエン酸若しくはその塩、フィチン酸若しくはその塩、及び没食子酸若しくはその塩からなる群より選ばれる少なくとも1種を有効成分とする、カテキン類吸収促進剤。
- 前記カテキン類がエピガロカテキンガレート、エピカテキンガレート、ガロカテキンガレート、エピガロカテキン、エピカテキン、及びカテキンからなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項1に記載のカテキン類吸収促進剤。
- カテキン類を含有する医薬組成物又は食品組成物と、請求項1又は2に記載のカテキン類吸収促進剤とを配合する、医薬組成物又は食品組成物の製造方法。
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C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
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A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
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C21 | Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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A912 | Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board |
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C211 | Notice of termination of reconsideration by examiners before appeal proceedings |
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C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
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C23 | Notice of termination of proceedings |
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C30A | Notification sent |
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