JP2016187352A - 高密度生化学アレイチップ - Google Patents
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Abstract
Description
「アレイチップ」(又は単に「チップ」)とは、核酸又はマクロ分子を付着させて生化学アッセイを形成できる地点のアレイを担持する、平坦又は実質的に平坦であることが好ましいがそれに限定されない表面を有する、固体相支持体(例えば基材等)を指す。核酸又はマクロ分子は、ある地点に付着させられると共有結合して、アレイチップの剛性支持体となり得るか、又は非共有結合し得る。典型的には、付着させられる核酸又はマクロ分子の、その地点の配置からの識別は、少なくとも初めは不可能であるが、シーケンシング、ハイブリダイゼーション、プローブ解読等のアレイ上での特定の操作によって決定し得る。例えば米国特許第6396995号;米国特許第6544732号;米国特許第6401267号;米国特許第7070927号;国際公開特許第2006/073504号;国際公開特許第2005/082098号;米国公開特許第2007/0207482号;米国公開特許第2007/0087362号を参照するとよい。
画像ベースの技術は、チップ上に実験が設置される地点の位置によって、アレイチップ上の独立した生化学実験を識別する。例えば、地点から放出されるエネルギ(例えば光等)の強度を画像として記録し、続いてこの画像を処理して、チップ上の地点の位置を決定する。生化学実験を、例えば2次元(例えばX−Y)平面座標系におけるその実験のチップ上での位置の座標によって識別してよい。アレイチップの画像は典型的には、使用する座標系に関して実験の地点の位置を測定及び/又は算出することができるよう、十分に大きいエリアを含む。いくつかの従来のアプローチでは、この目的のために慣用の整列マーク(例えばクロスエッチング等)を使用する;しかし、このようなマークの欠点として、蛍光顕微鏡でこれらを観察するのが困難であること、材料の非適合性、及びチップエリアが無駄になることが挙げられる。対照的に、ここに記載する高密度アレイチップは、(特定のパターンに配設される)生化学実験そのもの、及びそれらから放出されるエネルギを使用して、識別の助けとする。
モワレ平均化において、撮像要素(例えばカメラ)のピクセルに対応する物体空間ピクセルの周期が、チップのトラック領域内の地点を画定する周期の非整数倍になるように、倍率を意図的に設定する。ピクセルレベルの正確な整列は、事前に定義され、疑似ランダム配置された地点(ここでは削除又は予約地点と呼ぶ)のセットを設けることにより達成され、この地点では、生化学材料をチップに付着させないようになっており、これにより、絶対的な位置識別のための登録マーカとして、アレイの削除地点をパターンマッチングスキームで使用することができる。高密度アレイチップのための、初期登録並びにそれに続く縮尺、回転、X−Yオフセットの補正のための更なる技術は、以下の文献に記載される:(1)第1の文献として、本明細書で述べたのと同じとして援用される、「DNAシーケンシング用アレイの正確な登録のための方法及びシステム(METHOD AND SYSTEM FOR ACCURATE REGISTRATION OF ARRAY FOR DNA SEQUENCING)」という名称で2011年4月22日に出願された米国特許出願番号12/092618号があり、また(2)第2の文献として本明細書で述べたのと同じとして援用される、「サブピクセル整列を用いる高密度生化学アレイの撮像のための方法及びシステム(METHOD AND SYSTEM FOR IMAGING HIGH DENSITY BIOCHEMICAL ARRAYS WITH SUB−PIXEL ALIGNMENT)」という名称で2010年10月26日に出願された米国特許出願番号第12/912641号。
ここで図1に戻ると、ある実施形態による高密度生化学アレイチップが示されている。
チップ100は剛性の平坦な基材をベースとし、長さ、幅とも数センチメートルに都合良く寸法決めされている。典型的なチップの寸法は、例えば2.5cm×7.5cm×0.1cmであってよい。より小さいチップ(例えば1辺約0.5cm未満)も可能であるが、これはいくつかの動作環境においては取り扱いに不便となり得、また、より大きなチップ(例えば1辺約10cm超)だと、必要な平坦さを維持するのが困難となり得る。いくつかの実施形態では、ここに記載する原理により設計されたチップは、10億以上の生化学実験を支援することができる。例えば、DNAナノボールを用いたcPAL(これについては後に別の段落で記載する)では、各実験は直径約300nmの円形エリア内で実施される。別の実施形態では、生化学実験を、直径(若しくは長さ及び幅)30〜1000nm、又は直径(若しくは長さ及び幅)200〜500nmでさえあるチップの地点上で実施してよい。
サブフィールドスポットによって表される生化学実験と、トラック領域スポットで表される生化学実験との間には;又は、これらを見分けるために使用される蛍光マーカには、違いがない。白い丸(例えば461)は、スポットの意図的な不在(例えば削除スポット)を表す。このような削除スポットは、アレイチップ上の地点をパターン配置するために使用されるフォトリソグラフィマスク上の対応するフィーチャを削除することにより、好都合に作製されてよい。
ここに記載する原理及び実施形態によると、トラック領域内の地点(「トラック地点」とも呼ぶ)のレイアウトは、カメラピクセルとアレイ上の地点との整列のための所望の許容誤差に従って決定される。特定のサブピクセル整列許容誤差(即ちトラック領域のピッチ)を達成するために必要なトラック地点の数を決定するために、以下のような計算を使用することができる。
モワレ平均化のために、平均整列誤差は、全整列誤差の合計の平均と補正整列値の間の差、即ち
ここに記載する高密度アレイチップ(例えば図3及び図4に示すようなもの)のトラック領域は、撮像システムが複数の同時動作、即ち:(1)フィールドとサブピクセルの正確な整列;及び(2)ピクセル座標系における地点の絶対的な配置、において使用できるように設計される。これらの動作のうち第1のもの、即ちフィールドとサブピクセルの正確な整列の基盤となる原理について、図5及び6と関連して論述する。
)細破線(例えば515、520)は、特定の倍率でチップを撮像するために使用するカメラの物理ピクセル(例えば画像空間ピクセル)の境界に対応する、物体空間ピクセル間の境界を示し、太破線530は、サブフィールド領域505とトラック領域510の間の境界を示す。(細破線515、520及び太破線530は、単に説明目的でのみ図5に含まれるものであり;実際にはこのような破線はアレイチップ自体には存在しないことに留意されたい。)
いくつかの実施形態では、アレイチップは、1つ以上の層(例えば、反射層及び/又は蛍光増幅層等)を基材上に配置することによって構成される。例えば、アレイチップの基材は、それ自体が反射性材料(例えば金属又はブラッグ反射器等)からなってよく、又は、蛍光反射層をその上に配置できる剛性の支持体をもたらす、コーティング可能な実質的にいずれの材料のベースであってよい。基材の蛍光反射層は、薄く透明で絶縁性の層、又は薄く透明で絶縁性の層の積層体から作製されてよく、このような絶縁性材料は、SiO2、TiO2、Ta2O5、HfO2、ZrO2、MgO、Si3N4、MgF2及びYF3を含むがこれらに限定されない。
ここに記載する原理及び実施形態は、生化学アッセイのシステム全体の一部として使用することができる、改良されたアレイチップを提供する。好ましい態様では、ここに記載するアレイチップを用いて、核酸マイクロアッセイを用いた発現及びトランスクリプトーム分析、PCR及びその他のポリヌクレオチド増幅反応、SNP分析、プロテオーム分析等及び特定の核酸配列決定を含むがこれらに限定されないポリヌクレオチド分析を行ってよい。以下の特許出願は、ここに記載されるアレイチップと関連して使用することができる様々なアッセイに関する更なる情報を提供する:2006年6月13日に出願された米国特許出願番号第11/451691号、2007年2月24日に出願された米国特許出願番号第11/679124号、2008年12月1日に出願された米国特許第12/325922号、及び、2008年10月30日に出願された米国特許出願番号第12/261548号に記載されているような様々なシステム;この段落で言及したこれらの出願の内容の全ては、参照により、本明細書中で述べたのと同じとして援用される。
ここに記載するトラック領域を有するアレイチップは、様々な生化学分析に使用してよい。このような分析の1つの例は、配列が未知である標的核酸の配列決定である。様々な実施形態では、ここに記載するアレイチップを用いて標的核酸マクロ分子の配列を決定するために、様々なシーケンシング方法論を用いてよく、これには、米国特許第6864052号、第6309824号、及び第6401267号で開示されているようなハイブリダイゼーション法;米国特許第6210891号、第6828100号、第6833246号、6911345号、MarguliesらによるNature437、376〜380ページ(2005年)、及びRonaghiらによるAnal.Biochem.242、84〜89ページ(1996)で開示されているような合成シーケンシング法;並びに、米国特許第6306597号、ShendureらによるScience309、1728〜1739ページ(2005)に開示されているようなライゲーションベース法等を含むがこれらに限定されず、これらを参照して教示を得る。
Claims (12)
- 少なくとも1つのフィールド領域及び少なくとも1つのトラック領域を備える基材;
前記少なくとも1つのフィールド領域の第1のパターン形成されたアレイに設置した実験地点であって、前記第1のパターン形成された実験地点は第1のピッチによって画定される、実験地点;並びに、
前記少なくとも1つのトラック領域の第2のパターン形成されたアレイに設置した整列地点であって、前記第2のパターン形成された整列地点は単一のディメンションに沿った第2のピッチを有する線形アレイとして画定される、整列地点
を備える、アッセイ用チップであって、
モワレ平均化に基づく整列を可能にするために、前記第1のピッチは第2のピッチと異なり、第2のピッチの非整数倍である、アッセイ用チップ。 - 前記少なくとも1つのフィールド領域は、1つの前記実験地点あたり1つの物体空間ピクセルの密度を有すること、
前記少なくとも1つのフィールド領域は、1つの前記実験地点あたり2つの前記物体空間ピクセルの密度を有すること、
前記少なくとも1つのフィールド領域は、1つの前記実験地点あたり4つの物体空間ピクセルの密度を有すること、
前記少なくとも1つのフィールド領域内の前記実験地点は、市松模様パターンに配設されること、
の内の1つ以上を有する請求項1に記載のチップ。 - 前記少なくとも1つのトラック領域は、無地点帯によって前記少なくとも1つのフィールド領域と分離される、請求項1に記載のチップ。
- 前記整列地点のうち選択されたものは、事前に選択したパターン、または、疑似ランダムパターンに従って削除される、請求項1〜3のいずれかに記載のチップ。
- 前記実験地点及び前記整列地点は、DNAナノボールを受け、保持しまたは付着されるよう構成される、請求項1〜3のいずれかに記載のチップ。
- 前記単一のディメンションは、垂直ディメンションであり、前記少なくとも1つのトラック領域の幅は:前記物体空間ピクセルのサイズの3倍又は5倍のうちの一方であるか、または、
前記基材は更に、前記少なくとも1つの垂直トラック領域と実質的に直交して配置される水平トラック領域を備え、前記水平トラック領域は、前記第2のパターン形成されたアレイに従って、第2のディメンションに沿って配置される、トラック地点を備え、前記第2のディメンションは、前記単一のディメンションと実質的に直交する、
請求項1〜3のいずれかに記載のチップ。 - 標的核酸が配置されたチップの画像を撮像装置で取得する方法であって、
前記チップは、
少なくとも1つのフィールド領域及び少なくとも1つのトラック領域を備える基材;
前記少なくとも1つのフィールド領域の第1のパターン形成されたアレイに設置した実験地点であって、前記第1のパターン形成された実験地点は第1のピッチによって画定される、実験地点;並びに、
前記少なくとも1つのトラック領域の第2のパターン形成されたアレイに設置した整列地点であって、前記第2のパターン形成された整列地点は単一のディメンションに沿った第2のピッチを有する線形アレイとして画定される、整列地点
を備える、方法であって;
前記第1のピッチは第2のピッチと非整数倍だけ異なり;
前記標的核酸は、前記実験地点及び前記整列地点に付着させられる、チップに関して、
撮像機器を用いて、標的核酸が配置された前記チップの画像を得ること;
前記少なくとも1つのトラック領域の前記整列地点に付着させられた前記標的核酸から放出される、前記画像に記録される信号に基づくモワレ平均化を用いることにより、前記撮像機器のピクセルと前記チップの整列地点のずれを示す前記単一のディメンションに関する第1の補正整列タームを決定すること;及び、
前記補正整列タームに基づいて、前記単一のディメンションに沿って前記チップと前記撮像機器を自動的に整列すること
を含む、方法。 - 前記整列地点のうち選択されたものは、事前に選択したパターン、または、疑似ランダムパターンに従って削除される、請求項7に記載の方法。
- 前記チップの前記基材は更に、前記少なくとも1つの垂直トラック領域と実質的に直交して配置される水平トラック領域を備え、前記水平トラック領域は、前記第2のパターン形成されたアレイに従って、第2のディメンションに沿って配置される、トラック地点を備え、前記第2のディメンションは、前記単一のディメンションと実質的に直交する、請求項7に記載の方法であって、
前記第2のトラック領域の前記整列地点に付着させられた前記標的核酸から放出される、前記画像に記録される信号に基づくモワレ平均化を用いることにより、前記撮像機器のピクセルと前記チップの整列地点のずれを示す前記第2のディメンションに関する前記第2の補正整列タームを決定すること;及び、
前記第2の補正整列タームに基づいて、前記第2のディメンションに沿って前記チップと前記撮像機器を自動的に整列すること
を更に含む、請求項7に記載の方法。 - 前記単一のディメンションに関する前記補正整列タームを決定することは:
前記少なくとも1つのトラック領域の前記整列地点に付着させられた前記標的核酸から放出される、前記画像に記録される前記信号;及び
前記少なくとも1つのトラック領域内の削除地点のパターンを表す情報に基づいて、前記補正整列タームの一部として、トラックピッチの整列の誤差を決定することを更に含む、請求項7または8に記載の方法。 - 前記標的核酸は、DNAナノボールを備える、請求項7または8に記載の方法。
- 前記整列地点のサブセットは、削除パターンを形成するために選択的に削除され、
前記補正整列タームを決定することは、前記削除パターンを表す順番に並べたデータセットに基づいて前記補正整列タームを算出することを更に含む、請求項7または8に記載の方法。
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