JP2016175847A - プロスタグランジンe2産生抑制剤および皮膚外用剤 - Google Patents
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Abstract
Description
生体内で局所ホルモンとして働く生理活性脂質であるプロスタグランジン(PG)は、ケミカルメディエーターの一つとして知られている。中でも最も代表的なPGはPGE2であるので、炎症を抑えるためにPGE2の産生を抑制することが期待されている。
本発明のPGE2産生抑制剤は、下記(a)および(b)成分を含有する。まず、(a)成分について説明する。
本発明で用いられる(a)成分は、式[I]で示される1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸またはその塩である。以下、「1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸またはその塩」を「置換環状ホスファチジン酸(塩)」とも表記する。
式[I]中、Rは炭素数10〜22のアシル基であり、好ましくは炭素数12〜20の直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪酸由来のアシル基である。
脂肪酸としては、例えば、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸等の飽和脂肪酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等の不飽和脂肪酸、およびこれら脂肪酸の混合物が挙げられる。脂肪酸の混合物としては、ヤシ油脂肪酸、パーム核油脂肪酸、牛脂脂肪酸、硬化牛脂脂肪酸、大豆リン脂質由来脂肪酸、卵黄リン脂質由来脂肪酸が挙げられる。中でも好ましくは、大豆リン脂質由来脂肪酸、卵黄リン脂質由来脂肪酸であり、さらに好ましくは、大豆リン脂質由来脂肪酸である。
式[III]中のMとしては、例えば、アルカリ金属原子、アンモニウム、有機アンモニウムなどが挙げられる。アルカリ金属原子としては、例えば、ナトリウム、カリウムが挙げられる。有機アンモニウムとしては、例えば、トリエタノールアンモニウム、ブチルアンモニウム、トリエチルアンモニウム、テトラメチルアンモニウムが挙げられる。これらの中でも、入手のし易さや溶解性等の観点から、ナトリウム、カリウムが好ましい。
1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸は1種または2種以上を用いることができ、1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸塩も1種または2種以上を用いることができ、さらに1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸とその塩を併せて用いることもできる。
本発明で用いられる(b)成分は式[II]で表されるポリメトキシフラボンである。
本発明のPGE2産生抑制剤は、式[II]で表されるポリメトキシフラボンから選ばれる少なくとも1種のポリメトキシフラボンを含有する。
本発明の好ましい実施態様においては、以下の式[IV]〜式[VI]で示される3,5,6,7,8,3′,4′−ヘプタメトキシフラボン(ヘプタメトキシフラボン)、5,6,7,8,3′,4′−へキサメトキシフラボン(ノビレチン)、5,6,7,8,4′−ペンタメトキシフラボン(タンゲレチン)からなる群から選択される少なくとも1種のポリメトキシフラボンを含有する。
植物から溶媒抽出にて得る方法としては、例えば、ミカン科ミカン属植物の果皮から抽出する方法が挙げられる。ミカン科ミカン属植物、例えば、ウンシュウミカン、シークワーサー、ポンカン、ハッサク、レモン、タチバナ、ユズ、スダチ、ザボン、タンジェリン、オレンジ、グレープフルーツなどには、ポリメトキシフラボンが含有されている(Journal of Medicinal Plant Research Vol. 46, 162−166, (1982))。これらの中で、好ましい植物はウンシュウミカン、シークワーサー、タチバナ、ユズ、スダチおよびオレンジであり、より好ましい植物はシークワーサー、オレンジおよびタチバナである。
まず、ミカン属植物の果皮を、溶剤を用いて抽出する。かかる溶剤としては、例えば、水;メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール等の水溶性アルコール;アセトン、ヘキサン、酢酸エチル、クロロホルム等の溶剤;もしくはそれらの混合溶剤が挙げられる。好ましい溶剤は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールおよび酢酸エチルからなる群から選択される1種または2種以上の溶剤である。より好ましい溶剤は、メタノール、エタノール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールおよび酢酸エチルからなる群から選択される1種または2種以上の溶剤である。
なお、本発明においては、単離したヘプタメトキシフラボン、ノビレチン、タンゲレチンのいずれかを単独で用いてもよいし、これらの中から2種以上混合して用いてもよい。また、合成時の混合物のまま、あるいは植物抽出物等の複数の天然物を含む形態で用いてもよい。
本発明のPGE2産生抑制剤は、(a)成分および(b)成分に加えて、医薬品、医薬部外品、食品の分野で用いられる他の成分、例えば、溶剤や賦形剤などを含有することがある。
本発明の皮膚外用剤は本発明のPGE2産生抑制剤を含有する。
本発明の皮膚外用剤におけるPGE2産生抑制剤の含有量は、(a)成分と(b)成分の合計配合量(乾燥質量)として、皮膚外用剤中、概ね0.0001〜1質量%が好ましい。
本発明の皮膚外用剤の使用形態は任意であり、例えば、化粧水、乳液、クリーム、ジェル、美容液、パック、オイル、軟膏、スプレー、貼付剤などの形態で利用することができる。
ミカン科オレンジの乾燥果皮100kgをブレンダーにて粉砕し、5倍質量の95%エタノールで5日間浸漬、抽出した。抽出液を濾過後、減圧濃縮してオレンジ果皮抽出物450gを得た。このオレンジ果皮抽出物を5倍質量の酢酸エチルに溶解し、酢酸エチルと等量の水を加えて撹拌し、静置した。分層後、水層を除去した。この操作を3回繰り返した後、酢酸エチルを留去し、乾固物280gを得た。
さらに、この乾固物を2倍質量のヘキサン/エタノール混合溶剤(容積比85/15)に溶解し、溶解液を得た。シリカゲルを充填したカラム(直径30cm、長さ1m)にこの溶解液を全量チャージした。このカラムにカラム容量の2倍容量のヘキサンを流した後、溶離液としてヘキサン/エタノール混合溶剤(容積比90/10)を使用し、溶出液を1Lずつ分画した。
この各分画液について、展開溶剤としてヘキサン/エタノール混合溶剤(容積比90/10)を使用したシリカゲル薄層クロマトグラフィーに供して分析したところ、上記式[IV]〜[VI]で示される3種の化合物の存在を確認した。そして、それぞれの化合物を含有する分画液を合一してから溶媒を留去し、式[IV]で示される化合物1、式[V]で示される化合物2、式[VI]で示される化合物3を得た。化合物1〜3の各収量は、化合物1(ヘプタメトキシフラボン)が13g、化合物2(ノビレチン)が9.2g、、化合物3(タンゲレチン)が2.2gであった。このようにして、3種のポリメトキシフラボンが単離・精製された。
PGE2産生抑制試験に供する試験溶液は下記方法で調製した。
(1)1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸溶液の調製
CyPA(登録商標)−PW10mgに50質量%エタノール水溶液を0.99mL添加した。この液0.1mLに無血清培地(ダルベッコ変法イーグル培地(和光純薬社製)にペニシリン・ストレプトマイシン(GIBCO社製)が100U/mL含有するように調製した)を9.9mL添加した(1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸濃度:10μg/mL)。
ポリメトキシフラボン(ノビレチン、ヘプタメトキシフラボンまたはタンゲレチン)10mgに80質量%1,3−ブチレングリコール水溶液9.99mLを加えた。この液0.1mLに無血清培地を9.9mL添加し、調製した(ポリメトキシフラボン濃度:10μg/mL)。
上記の1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸溶液と上記のポリメトキシフラボン溶液をそれぞれ500μLずつ採取し、混合して混合液を調製した(1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸またはポリメトキシフラボン濃度:5μg/mL)。
不死化ヒト角化細胞(HaCaT cell)を24ウェルプレートに1.5×105cells/500μL/wellになるように播種した。播種培地は、ダルベッコ変法イーグル培地に牛胎児血清(Biowest社製)が10%、ペニシリン・ストレプトマイシンが100U/mL含有するように調製した。37℃、5%CO2下で24時間培養後、無血清培地に置換し、24時間培養した。培養終了後、リン酸緩衝生理食塩水(DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE,SIGMA社製)に置換し、UVB(紫外線B波)を20mJ/cm2(0.2mW×100秒)照射した。照射後、各ウェルに試験溶液を500μLずつ添加した。37℃、5%CO2下で24時間培養後、培養上清を回収し、PGE2ExpressEIAKit(Cayman社製,96ウェル)で上清中のPGE2量を測定した。すなわち、ELISA法でHaCaT cellが産生するPGE2量を測定した。
その結果を表1に示す。なお、表中に記載している数値は、各試料の有効分濃度を表す。また、UVBの欄中の「−」はUVB非照射を、「+」はUVB照射を表す。
(配合成分:質量%)
3,5,6,7,8,3′,4′−ヘプタメトキシフラボン:0.01
1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸1):0.01
ポリオキシプロピレン(10モル)メチルグルコシドエーテル2):2.0
ポリオキシエチレン(20モル)メチルグルコシドエーテル3):5.0
1,3−ブチレングリコール:5.0
メチルパラベン:0.2
イオン交換水:残部
(配合成分:質量%)
5,6,7,8,3′,4′−ヘキサメトキシフラボン:0.05
1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸1):0.03
ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレンメチルグルコシド4):1.0
ポリオキシエチレン(20モル)メチルグルコシドエーテル3)フ:5.0
1,3−ブチレングリコール:3.0
ホホバ油:3.0
トリ−2−エチルへキサン酸グリセリル:2.0
シクロペンタシロキサン:1.0
ベヘニルアルコール:3.0
モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20モル)ソルビタン:1.0
モノステアリン酸グリセリル:2.0
カルボキシビニルポリマー:0.2
L−アルギニン:0.15
メチルパラベン:0.2
イオン交換水:残部
(配合成分:質量%)
5,6,7,8,4′−ペンタメトキシフラボン:0.50
1−アシル−2,3−環状ホスファチジン酸1):0.50
ポリオキシブチレンポリオキシエチレンポリオキシプロピレンメチルグルコシド4):1.0
ポリオキシエチレン(20モル)メチルグルコシドエーテル3):5.0
1,3−ブチレングリコール:3.0
ホホバ油:5.0
トリ−2−エチルへキサン酸グリセリル:5.0
ジメチルポリシロキサン(100CS):3.0
シクロペンタシロキサン:3.0
ベヘニルアルコール:3.0
モノステアリン酸ポリエチレングリコール(70モル):1.0
モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20モル)ソルビタン:1.0
モノステアリン酸グリセリル:2.0
メチルパラベン:0.2
イオン交換水:残部
2)マクビオブライドMG−10P、日油株式会社製
3)マクビオブライドMG−20E、日油株式会社製
4)ウィルブライドMG−2070、日油株式会社製
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フレグランスジャーナル, vol. 37, no. 4, JPN6018039870, 15 April 2009 (2009-04-15), JP, pages 97 - 102, ISSN: 0003896250 * |
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