JP2016173259A - マイクロマニピュレータを備える蓋材穴あけ機構 - Google Patents

Abstract

【課題】自動分析装置の分注装置において、試薬カートリッジのウェルを覆う蓋材を突き破って穴を形成することができ、試薬ウェルの内部に落下した蓋材の破片を検知した場合に、蓋材の破片を回収することが可能な蓋材穴あけ機構を提供する。【解決手段】自動分析装置の分注機構に設けられる、試薬カートリッジの試薬ウェル上の蓋材に穴を形成する蓋材穴あけ機構であって、蓋材穴あけ機構は、蓋材に穴を形成するマイクロマニピュレータと、試薬ウェルの内部に落下した蓋材の破片の有無を検知する破片検知手段と、破片検知手段が蓋材の破片を検知した場合に、マイクロマニピュレータの先端を蓋材の破片の位置に移動させて、蓋材の破片を把持させて回収する制御部とを備える。【選択図】図７

Description

本発明は、マイクロマニピュレータを備える蓋材穴あけ機構に関するものである。

近年、遺伝子解析を医療現場などに導入する試みが行われている。これら遺伝子解析とは、生体試料から採取などした核酸について行う検査・解析のことである。生体試料とは対象の生物（生物の死体も含む）の血液、血漿、血清、精液、リンパ液等の各種液体、皮膚、毛髪、筋肉組織等の各種組織、糞便、尿等の各種排泄物又はこれらに由来する試料のことを示す。これらの検査・解析により、疾患及びその発症リスク、感染症、悪性腫瘍などを早期に検出できる可能性がある。

一塩基多型（ＳＮＰ：ｓｉｎｇｌｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ）は、複数の塩基によって構成されるＤＮＡの配列のうち１塩基に変異を有する多型である。この塩基配列の違いによって、例えば薬剤代謝機能などに個人差を生じることがあることが知られている。

近年の遺伝子検査技術の発達により、例えば患者から採取した生体試料などの被検体から核酸を抽出して一塩基多型のような遺伝子の差異を検出することができる。この遺伝子の差異により、医薬品に対する感受性をあらかじめ予測できる可能性が示唆されている。これにより、例えば医薬品の副作用を低減して患者個人毎に最適な医療（薬剤）を提供するいわゆるテーラーメイド医療（またはオーダーメイド医療とも呼ばれる）が利用可能になると考えられている。

このような遺伝子解析を行う装置として、特許文献１には、被検体から核酸の抽出及び核酸の分析を全自動で行うことができる核酸分析装置が記載されている。この核酸分析装置は、被検体から核酸を分離精製して核酸溶液とする核酸精製キットがセット可能な被検体導入部と、中央に回転軸が位置し、回転軸の径方向外側に複数の反応容器を有し、核酸精製キットによって精製された核酸が回転軸回りの遠心力によって反応容器に送液される核酸分析チップがセット可能な遠心送液部と、核酸分析チップの反応容器の外面に接触し、反応容器の温度が所定の温度変化に従うように反応容器を加熱あるいは冷却する温度制御機構を有し、反応容器の内部の反応産物の分析を行う分析部とを備えている。この構成によれば、ユーザーの手作業に依存する部分は、核酸精製キットに血液試料を供給し核酸精製キットをトレイに載置する操作のみであるため、核酸分析におけるユーザーの負担を軽減することができ、また、ユーザーの技量差を無くすことが可能となる。

上記遺伝子解析装置に用いる核酸精製キットは、試薬が収容された試薬カートリッジを備えている。この試薬カートリッジ上にはウェルが設けられ、ウェル内に試薬が収容されている。ウェル内に充填された試薬の揮発や外部からの異物の混入などを防ぐ目的で、ウェルを覆うようにフィルムが貼付されている。

そのため、ウェル内に充填された試薬を使用する際には、分注ピペットチップにてウェル内の試薬を吸引する前に、ウェル上を覆うフィルムを剥がす、または、フィルムに穴を開ける必要がある。前者の場合、フィルムを事前に手で剥がすことが考えられるが、作業者の手間を要するため検査効率が悪くなってしまう。後者の場合、分注ピペットチップを用いてフィルムを突き破ることが考えられるが、フィルムがうまく突き破られず、分注ピペットチップ先端が曲る、または、突き破られたとしても、破られたフィルムの一部がウェル内に落下する危険性がある。

上述したような、試薬の吸引前にフィルムに穴を開ける際の問題を解決するために、特許文献２には、分注ピペットチップの先端を斜めに切断し鋭利な形状とし、先端部をフィルムに突刺すことによって、フィルムに穴を形成する方法が記載されている。しかし、特許文献２に記載された方法では、突き破られたフィルムの一部がウェル内に落下する危険性を完全に排除することはできない。

国際公開第２０１１／０４０５０４号 国際公開第２０１３／０７６９９８号

本発明は、自動分析装置の分注装置において、試薬カートリッジのウェルを覆う蓋材（フィルム）を突き破って穴を形成することができ、試薬ウェルの内部に落下した蓋材の破片を検知した場合に、蓋材の破片を回収することが可能な蓋材穴あけ機構を提供することを目的とする。

本発明は、自動分析装置の分注装置に設けられる、試薬カートリッジの試薬ウェル上の蓋材に穴を形成する蓋材穴あけ機構であって、蓋材穴あけ機構は、蓋材に穴を形成するマイクロマニピュレータと、試薬ウェルの内部に落下した蓋材の破片の有無を検知する破片検知手段と、破片検知手段が蓋材の破片を検知した場合に、マイクロマニピュレータの先端を蓋材の破片の位置に移動させて、蓋材の破片を把持させて回収する制御部とを備える。

また、破片検知手段は、カメラと、当該カメラの撮影画像に含まれる蓋材の破片を認識する破片認識手段とを有してもよい。

また、マイクロマニピュレータを洗浄する洗浄手段を更に備えてもよい。

本発明によれば、自動分析装置の分注装置において、試薬カートリッジのウェルを覆う蓋材を突き破って穴を形成することができ、試薬ウェルの内部に落下した蓋材の破片を検知した場合に、蓋材の破片を回収することが可能な蓋材穴あけ機構を実現できる。

試薬カートリッジの模式図 本発明の実施形態に係る自動分析装置及び蓋材穴あけ機構の全体を示す模式図 図２に示すマイクロマニピュレータの詳細を説明する模式図 マイクロマニピュレータによる試薬カートリッジ上の蓋材の穴あけ動作を説明する模式図 カメラによる蓋材の破片の検知動作を説明する模式図 本発明の実施形態に係る制御ＰＣの機能ブロック図 マイクロマニピュレータによる蓋材の破片の回収動作を説明する模式図 マイクロマニピュレータ先端部を洗浄する洗浄ユニットの模式図

以下、図面を参照して本発明の一実施形態に係るマイクロマニピュレータを備える蓋材穴あけ機構を説明する。

図１は、試薬カートリッジの模式図である。図１に示されるように、試薬カートリッジ１は、各種試薬が充填されている試薬ウェル２と、試薬ウェル２に各種試薬を充填した後、密封するための蓋材３とを備える。試薬ウェル２に充填される各種試薬として、生体試料を溶解させて核酸を取り出すための溶解液、不純物を洗い流すための洗浄液、核酸を溶出して回収するための溶出液などがある。蓋材３にはこれら各種試薬の経時による揮発を防ぐため、アルミ材を含んだフィルムが用いられていることが多い。このほかに、アルミ材を含まないフィルムが蓋材３として用いられることもあるが、本願発明はそのような蓋材にも適用可能である。尚、本実施形態においては、蓋材３として一般的に使用されるアルミ材を含んだフィルムを例として説明する。

図２は、本実施形態に係る自動分析装置及び蓋材穴あけ機構の全体を示す模式図である。図２に示されるように、自動分析装置１０には、蓋材穴あけ機構３０が搭載されている。蓋材穴あけ機構３０は、マイクロマニピュレータ３１と、マイクロマニピュレータ先端部３２と、マイクロマニピュレータ３１及びマイクロマニピュレータ先端部３２のＺ軸方向の高さ調整を行うモーター３３と、カメラ４０とを備える。また、制御ＰＣ１１（ＰＣ：Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ）は、ＣＰＵと、メモリ（ＲＡＭ）と、不揮発性メモリやハードディスク等の記憶装置（いずれも図示せず）とを備える。自動分析装置１０と制御ＰＣ１１とはＵＳＢケーブル１２で接続され、制御ＰＣ１１により蓋材穴あけ機構３０の動作制御及び後述する画像認識処理が行われる。尚、蓋材穴あけ機構３０は、後述する洗浄ユニット５６を更に備えていてもよい。

図３は、図２に示すマイクロマニピュレータの詳細を説明する模式図である。図３に示されるように、マイクロマニピュレータ３１は、外筒３４と、内筒３５とを備える。外筒３４の内周部及び内筒３５の外周部には互いに螺合するネジが設けられ、モーター３３が回転することで内筒３５が外筒３４の内部より飛び出し、また、逆回転することで外筒３４の内部に引き戻る機構となっている。マイクロマニピュレータ先端部３２は、内筒３５に取り付けられている。マイクロマニピュレータ先端部３２の材質として、耐腐食性に優れたステンレス材等を用いる。また、ある程度の力がマイクロマニピュレータ先端部３２に掛かっても変形することがないよう、剛性を高く保つため、マイクロマニピュレータ先端部３２の形状は、円柱状であって、径は１．０ｍｍ以上とする。

図４（ａ）、（ｂ）は、マイクロマニピュレータによる試薬カートリッジ上の蓋材の穴あけ動作を説明する模式図である。図４（ａ）に示されるように、蓋材穴あけ機構３０において、マイクロマニピュレータ先端部３２が、試薬ウェル２の上面にある蓋材３の下部位置までＺ軸方向に降下させて蓋材３を突き破ることで、蓋材３に穴を開けることができる。また、図４（ｂ）に示されるように、マイクロマニピュレータ先端部３２が蓋材３を突き破り貫通した位置を維持した状態で、蓋材穴あけ機構３０が十字方向、つまりＸ軸方向及びＹ軸方向に動くことで、蓋材３に形成された穴を拡大することが可能となる。このように、蓋材穴あけ機構３０を十字方向に動かして穴を拡大することで、試薬の吸引時などに、蓋材３がマイクロマニピュレータ先端部３２に触れたり、マイクロマニピュレータ先端部３２を塞いだりすることを防ぐことができる。そのため、試薬の吸引量が不安定になることを防止することが可能となる。

図５は、カメラによる蓋材破片４の検知動作を説明する模式図である。図５に示されるように、蓋材穴あけ機構３０は、移動機構（不図示）により試薬カートリッジ１の上部を移動する。蓋材穴あけ機構３０に設けられたカメラ４０を、各種試薬が充填されている各試薬ウェル２の真上に移動させて試薬ウェル２の内部を撮影し、撮影した画像に基づき破片４の有無を認識する。

図６は、本実施形態に係る制御ＰＣ１１の機能ブロック図である。制御ＰＣ１１は、画像取得部１３と、記憶部１４と、画像処理部１５と、動作制御部１６とを備える。

画像取得部１３は、カメラ４０により撮影された画像を取得し、記憶部１４に格納する。画像処理部１５は、取得した画像データを記憶部１４から読み出し、画像認識処理を行う。尚、イニシャルデータとして、予め蓋材破片４が存在しない試薬ウェル２の内部の画像データを記憶部１４に記憶させておく。画像処理部１５は、記憶部１４に記憶されたイニシャル画像データと、蓋材穴あけ動作後に撮影された画像データとを比較し、差分データとして蓋材破片４の有無を認識する。蓋材破片４を認識した場合、画像処理部１５は、蓋材破片４が認識された画像データに原点位置を設け、原点からの座標位置（Ｘ軸方向、Ｙ軸方向）を特定するとともに、高さ座標（Ｚ軸方向）について、カメラ４０のオートフォーカス機能を使用してカメラ４０と蓋材破片４の距離を測定し、その距離情報から試薬ウェル２における高さ座標を算出することで、正確に蓋材破片４の位置を特定する。

図７は、マイクロマニピュレータ先端部による蓋材の破片の回収動作を説明する模式図である。画像処理部１５が、カメラ４０から取得した画像データに基づいて蓋材破片４を認識した場合、図７に示されるように、動作制御部１６が、蓋材破片４が混入している試薬ウェル２の直上にマイクロマニピュレータ３１を移動させ、蓋材穴あけ機構３０を降下させる。その際、マイクロマニピュレータ先端部３２が蓋材破片４に接触することができるよう、画像処理部１５が特定した蓋材破片４の位置情報に基づいて、動作制御部１６が、蓋材穴あけ機構３０をＸ軸ならびにＹ軸方向に移動させ微調整を行う。動作制御部１６は、マイクロマニピュレータ先端部３２を蓋材破片４と同じ座標に移動させた後に、マイクロマニピュレータ先端部３２で蓋材破片４を挟み込むようにキャッチする。蓋材破片４をキャッチした後、動作制御部１６は、蓋材穴あけ機構３０を上昇させる。また、蓋材破片４の回収動作後に、蓋材破片４を回収した試薬ウェル２について、再度カメラ４０による蓋材破片４の検知動作及び画像処理部１５による画像認識処理を実施し、蓋材破片４の有無を確認する。試薬ウェル２に蓋材破片４が残存している場合、動作制御部１６は、試薬ウェル２の直上にマイクロマニピュレータ３１を移動させ、再度蓋材破片４の回収を行う。

図８は、マイクロマニピュレータ先端部を洗浄する洗浄ユニットの模式図である。図８に示されるように、洗浄ユニット５６は、上面と底面が開放された洗浄槽５０と、洗浄槽５０の下部にある廃液槽５３とにより構成される。マイクロマニピュレータ先端部３２は、試薬カートリッジ１上の各種試薬が充填されている試薬ウェル２内に進入し、生体試料を溶解させ核酸を取り出すための溶解液、不純物を洗い流すための洗浄液、核酸を溶出して回収するための溶出液などに接触する。これにより、マイクロマニピュレータ先端部３２にはこれらの各種試薬が付着し、また、回収した蓋材破片４も残存するため、洗浄する必要がある。

マイクロマニピュレータ先端部３２の使用後に、蓋材穴あけ機構３０は、移動機構（不図示）により洗浄槽５０の直上に移動する。次に、図８に示されるように、マイクロマニピュレータ３１は、洗浄槽５０の上面開放部より進入し、マイクロマニピュレータ先端部３２は、噴出口５１と同じ高さになるまで降下する。その後、配管（不図示）を通じて供給された洗浄液５２が噴出口５１より吐出され、マイクロマニピュレータ先端部３２を洗浄する。洗浄時に発生する廃液５４は、洗浄槽５０の下部にある廃液槽５３に溜められる。洗浄液５２にはエタノール、純水等を用いる。このほかに、試薬に酵素やタンパクを含む場合、洗浄液５２に界面活性剤等、酵素やタンパクの除去に効果的な添加剤を添加することができる。また、乾燥を効率よく行うため、噴出口５１より圧縮空気５５を噴出する（空気配管不図示）。噴出口５１の材料は、マイクロマニピュレータ先端部３２全体に洗浄液５２や圧縮空気５５を噴出でき、かつ、洗浄液による腐食等に対する耐性があるものであればよい。たとえばステンレスやセラミック、樹脂が使用可能である。また、マイクロマニピュレータ先端部３２全体に洗浄液５２や圧縮空気５５を噴出できない場合、マイクロマニピュレータ先端部３２、マイクロマニピュレータ３１、洗浄槽５０、噴出口５１のそれぞれ、またはいずれかを、移動させつつマイクロマニピュレータ先端部３２の洗浄及び乾燥を行ってもよい。

本実施形態に係るマイクロマニピュレータを備える蓋材穴あけ機構３０によれば、マイクロマニピュレータ先端部３２により、ウェルを覆う蓋材を突き破って穴を形成し、かつ、穴を拡大することができるため、試薬の吸引時などに、蓋材がマイクロマニピュレータ先端部３２に触れたり、マイクロマニピュレータ先端部３２を塞いだりすることを防ぐことができる。そのため、試薬の吸引量が不安定になることを防止することが可能となる。また、画像認識処理によりウェル内部に落下した蓋材破片の有無を検知することができ、蓋材破片を検知した場合に、マイクロマニピュレータ先端部３２により蓋材破片を回収することができるため、ウェル内部に蓋材破片が残存する危険性を抑制することが可能となる。また、洗浄ユニット５６により、使用後のマイクロマニピュレータ先端部３２の洗浄及び乾燥ができるため、使用後のマイクロマニピュレータ先端部３２を洗浄し、速やかに再使用することが可能となる。

試薬カートリッジ１上の試薬ウェル２に蓋材破片４を混入したものを準備した。具体的には、本検証では不純物を洗い流すための洗浄液が封入されている試薬ウェルに蓋材破片４を混入した。蓋材破片４は１．０ｍｍ角程度のサイズとした。試薬カートリッジ１を蓋材穴あけ機構３０が搭載された自動分析装置１０にセットし、自動運転を開始した。

自動運転開始直後にマイクロマニピュレータ先端部３２による蓋材３の穴あけ動作、ならびに、マイクロマニピュレータ先端部３２が蓋材３を突き破り貫通した位置を維持した状態で、蓋材穴あけ機構３０が十字方向に動く、穴拡大動作が実施されたが、マイクロマニピュレータ先端部３２が変形することなく、穴が開いたことを確認した。

次に、カメラ４０による蓋材破片４の検知動作が行われた。カメラ４０により、各種試薬が充填された各試薬ウェル２の真上から撮影が行われ、取得された画像データの画像認識処理により、蓋材破片４の有無が検査された。その結果、蓋材破片４を混入した試薬ウェルのみにて蓋材破片４の存在が検知され、併せて蓋材破片４の正確な座標位置も算出された。

次に、蓋材破片４が検知された試薬ウェル２の直上にマイクロマニピュレータ３１が配置された。蓋材穴あけ機構３０が、蓋材破片４の座標位置情報に基づいて、マイクロマニピュレータ先端部３２を蓋材破片４と接触する位置まで降下させ、マイクロマニピュレータ先端部３２により蓋材破片４がキャッチされた。その後、蓋材穴あけ機構３０が上昇し、蓋材破片４が回収されたことを確認した。

次に、マイクロマニピュレータ先端部３２に不純物を洗い流すための洗浄液が付着し、且つ蓋材破片４が回収された状態で、マイクロマニピュレータ３１が洗浄ユニット５６の直上に配置された。マイクロマニピュレータ３１を洗浄槽５０の上部開放面より進入させ、マイクロマニピュレータ先端部３２が洗浄槽５０内部の噴出口５１と同じ高さに配置された後に、噴出口５１より噴出されるエタノール及び純水による洗浄液５２により、マイクロマニピュレータ先端部３２に付着していた残液及び蓋材破片４が洗い流されたことを目視にて確認した。また、圧縮空気５５の噴出により、マイクロマニピュレータ先端部３２の乾燥時間が短縮されたことを確認した。

本発明に係るマイクロマニピュレータを備える蓋材穴あけ機構は、自動分析装置の分注装置に利用できる。

１・・・試薬カートリッジ
２・・・試薬ウェル
３・・・蓋材
４・・・蓋材破片
１０・・・自動分析装置
１１・・・制御ＰＣ
１２・・・ＵＳＢケーブル
１３・・・画像取得部
１４・・・記憶部
１５・・・画像処理部
１６・・・動作制御部
３０・・・蓋材穴あけ機構
３１・・・マイクロマニピュレータ
３２・・・マイクロマニピュレータ先端部
３３・・・モーター
３４・・・外筒
３５・・・内筒
４０・・・カメラ
５０・・・洗浄槽
５１・・・噴出口
５２・・・洗浄液
５３・・・廃液槽
５４・・・廃液
５５・・・圧縮空気
５６・・・洗浄ユニット

Claims (3)

1. 自動分析装置の分注装置に設けられる、試薬カートリッジの試薬ウェル上の蓋材に穴を形成する蓋材穴あけ機構であって、
   前記蓋材に穴を形成するマイクロマニピュレータと、
   前記試薬ウェルの内部に落下した前記蓋材の破片の有無を検知する破片検知手段と、
   前記破片検知手段が前記蓋材の破片を検知した場合に、前記マイクロマニピュレータの先端を前記蓋材の破片の位置に移動させて、前記蓋材の破片を把持させて回収する制御部とを備える、蓋材穴あけ機構。
2. 前記破片検知手段は、カメラと、当該カメラの撮影画像に含まれる前記蓋材の破片を認識する破片認識手段とを有することを特徴とする、請求項１に記載の蓋材穴あけ機構。
3. 前記マイクロマニピュレータを洗浄する洗浄手段を更に備える、請求項１に記載の蓋材穴あけ機構。

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