JP2016145235A - アレルゲンエキスを製造するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
ネコおよびイヌの主要なアレルゲンは、毛/鱗屑エキスおよび唾液の中に見出すことができ、それ故、上皮アレルゲンと考えられる。相異なる8種のアレルゲンがネコにおいて同定され、それらの多くが配列決定され、クローニングされている。IUISウェブサイトiによれば、これらのアレルゲンには、以下のものが含まれる。Fel d 1、14および4kDaのウテログロビン;Fel d 2、69kDaのアルブミン;Fel d 3、11kDaのシスタチン;Fel d 4、22kDaのリポカリン;Fel d 5、400kDaの免疫グロブリンA;Fel d 6、800〜1000kDaの免疫グロブリンM;Fel d 7、17.5kDaのフォンエブネル腺タンパク質;Fel d 8、24kDaのラセリン(Latherin)様タンパク質。主要なネコアレルゲンであるFel d 1は、タンパク質および免疫化学の手法により広範に特徴づけられており、最近、組換えアレルゲンとして発現された。Fel d 1は、17kdの2つのサブユニットからなる約36kDaの二量体である(10)。
IgE結合能を有する相異なる5つのタンパク質がアシ属(Phragmites)で同定された。Allergomeウェブサイトiによれば、これらのアレルゲンには以下のものが含まれる。30kDaのエクスパンシン;草群4に属する60kDaのタンパク質;35kDaのリボヌクレアーゼ、14kDaのプロフィラン(profilun)、および最後にポリガラクツロナーゼ。
a)アレルゲンを含む供給源材料を液体抽出剤と接触させて、液相に溶解した脂質を含む混合物ならびにアレルゲンおよびタンパク質を含む供給源材料残渣からなる固相を生成するステップと、
b)混合物を第1の分離ステップに供して、供給源材料残渣を単離するステップと、
c)供給源材料残渣をアレルゲン抽出剤と接触させて、液相に溶解したアレルゲンの混合物および非アレルギー性残渣からなる固相を生成するステップと、
d)混合物を第2の分離ステップに供して、液層に溶解したアレルゲンを単離し、粗アレルゲンエキスを生成するステップと、
e)粗アレルゲンエキスを低分子画分除去ステップに供して、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと、
f)アレルゲンエキスが3〜5℃にて1000μS/cm未満の伝導率になるまで、ステップe)を実行して、精製された天然アレルゲンエキスを得るステップと
を含む方法を提供する。
g)天然アレルゲンエキスを酸性にして、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去し、そのpHを中和して、脱色アレルゲンエキスを生成するステップを含むことができる。
h)天然アレルゲンエキスまたは脱色アレルゲンエキスをアルデヒドと接触させるステップと、
i)100kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと
を含む重合ステップをさらに含むことができる。
「アレルゲン」は、IgE応答および/またはI型アレルギー反応を誘導することができる分子と定義することができる。
本明細書において言及する用語「脱色(アレルゲンエキス)」は、含有され得る吸着色素を含む無関係の物質を除去することにより、天然エキスから得られる半精製アレルゲンエキスと定義することができる。
g)天然アレルゲンエキスを酸性にして、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去し、そのpHを中和して、脱色アレルゲンエキスを生成するステップを含むことができる。
g)天然アレルゲンエキスをpH2〜2.1に酸性化して、酸性化したエキスを5〜30分間維持した後、このエキスを低分子画分除去ステップに供して、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去し、pHを7.3〜7.4に調節して脱色アレルゲンエキスを生成するステップ
を含むことができる。
h)天然アレルゲンエキスまたは脱色アレルゲンエキスをアルデヒドと接触させるステップと、
i)100kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと
を含む重合ステップをさらに含むことができる。
h)天然アレルゲンエキスまたは脱色アレルゲンエキスをグルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドと接触させるステップと、
i)前記エキスを分子画分除去ステップに供して、100kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと、
j)前記アレルゲンエキスの伝導率が3〜5℃にて210μS/cm未満になるまで、かつ/またはグルタルアルデヒドがなくなるまでステップi)を実行して、重合アレルゲンエキスまたは脱色重合アレルゲンエキスを得るステップと
を含むことができる。
i.水に可溶であること、
ii.100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないこと(非還元条件のSDS−PAGEによるバンドとして同定)、
iii.100kDa未満の分子量を有するIgE認識バンドを含まないこと(非還元条件の免疫ブロット法による同定)、
iv.100kDa未満の分子量を有する重合分子を含まないこと(HPLCを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによる測定)、
v.天然エキスに対して、遊離アミノ基が75%減少していること(フルオレサミン法による測定)、
vi.天然アレルゲンエキスに対して、生物学的効力が低下(95%)していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE ELISA阻害実験による測定)、および
vii.マウスにおいて異常毒性がないこと。
A.アレルゲン原料の脱脂方法
脱脂エキスは、原料の性質に応じた種々の方法により得た。各アレルゲンについての方法は各実施例の中で説明している。一般には、ホモジナイズされた材料を3〜5℃にてアセトン中で脱脂し、濾過する。アセトンが透明になるまで、このステップを繰り返す。脱脂材料を回収し、アセトンがすべて除去されるまで、室温で乾燥する。
乾燥脱脂材料を秤量し、0.01M PBS/0.15M NaClの中に1:10の比で入れ、3〜5℃にて4時間、マグネチックスターラで撹拌しながら抽出した。その後、この溶液を4℃にて30分間、10.000r.p.m.で遠心分離した。得られた上清は収集して3〜5℃で保存し、ペレットは0.01M/NaCl 0.15Mの中で再構成(1:10)し、3〜5℃にて一晩、マグネチックスターラで撹拌しながら抽出した。この溶液を3〜5℃にて30分間、10.000r.p.mで遠心分離し、その上清を収集し、先に得られた分画と混合した。孔径0.45μmのフィルターを用いて、合体したエキスを濾過し、伝導率が1000μS/cm未満になるまで、3kDaカットオフの透析膜で徹底的に透析した。次いで、孔径0.22μmのフィルターを用いてこのエキスを濾過した。
3〜5℃で保持した天然エキス水溶液を、以下の手順を用いてさらに処理した。マグネチックスターラで撹拌しながら、0.1M HClを添加して、この溶液のpHを2〜2.1に調整し、この条件下で15分間保持した。その後、精製水を用いて、3.5kDaカットオフの透析膜でこのエキスを透析した。この透析は10容量の精製水に対して3〜5℃にて17時間行った。精製水は、この時間に4回交換した。温和な酸処理の後、このエキスを収集し、0.1M NaOHを用いて、pHを7.3〜7.4に調整した。最後に、0.22μmのフィルターまでエキスを滅菌濾過して凍結し、凍結乾燥した。
完全に希釈されるまでマグネチックスターラで撹拌しながら、最終濃度15mg/mlになるように、0.01M PBS/0.15M NaClの中で、凍結乾燥した脱色エキスを再構成した。重合工程は、脱色エキス1ml当たりグルタルアルデヒド0.02mlを用いて、グルタルアルデヒドを添加することからなる。自動注入器を用いて、一定速度(36ml/時間)で脱色エキスにグルタルアルデヒドを添加した。重合反応は室温で7時間持続した。溶液1ml当たりグリセリン40mgの割合でグリシンを添加して反応を停止した。マグネチックスターラで継続して撹拌しながら、3〜5℃で一晩、この反応を持続した。その後、3〜5℃にて30分間、10.000r.p.m.で溶液を遠心分離した。ペレットを除去して上清を収集し、冷却条件下で、精製水(エキス1ml当たり水16.67ml)を用いて100kDaカットオフの透析膜で徹底的に透析した。この工程は、伝導率が210μS/cm未満になった時点で終了と見なし、グルタルアルデヒドがないことをUV/可視走査により確認した。最後に、孔径0.22μmのフィルターを用いてエキスを滅菌濾過して凍結し、凍結乾燥した。
タンパク質含量
天然エキス、脱色エキス、脱色/重合エキスおよび脱色/重合残渣のタンパク質含量を、製造業者の説明書に従いローリービウレット法により測定した。実施例1の一実験ロットに対する結果を表1に示す。
エキスの凍結乾燥試料を最終濃度1mg/mlになるように高精製水に再懸濁し、10〜15分間撹拌した。この試料を13000r.p.m.で10分間遠心分離し、その上清を自動注入用のバイアルに移した。HPLC分析には、あらかじめ水で平衡化したPL−アクアゲル−OH 60 8μm(PolymerLabs)カラムを使用した。このカラムはサイズの相違に基づいて分画する。1ml/分の流速(製造業者の推奨に従い)で試料を流した。254nmおよび280nmのUVシグナルを検出してクロマトグラムを得た。HPLC分析の結果を図2〜4に示す。
ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS−PAGE)分析を用いて、エキスのタンパク質/抗原プロフィールを決定した。天然状態または変性状態(緩衝液はβ−メルカプトエタノールを含有し、95℃で10分間加熱した)の試料を、2.67%C、15%Tのアクリルアミドを用いるSDS−PAGEゲルに流した。各エキスの凍結乾燥物40μgをゲルにロードした。分子量が既知の参照マーカー(BioRad Laboratories,Hercules,CA,USA)を同じゲルに流した。Coomassie Brilliant Blue R−250(BioRad Laboratories)でゲルを染色した。抗原プロフィールは、スキャナ(Sharp JX−330;Sharp Electronics Corp,Mahwah,NJ)を用いて測定し、Image Master 1−D Elite v 4.00(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)を用いて分析した。図5に、Coomassie Blue染色ゲルを示すが、この図により、脱色/重合アレルゲンエキスは、非還元条件下(レーン7)で、100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないことが示される。
等電点電気泳動(IEF)分析を用いて、タンパク質の等電点による、エキスのタンパク質/抗原プロフィールを決定した。天然状態の試料をポリアクリルアミド電気泳動ゲルに流した。各エキスの凍結乾燥物40μgをゲルにロードした。等電点が既知の参照マーカー(BioRad Laboratories,Hercules,CA,USA)を同じゲルに流した。Coomassie Brilliant Blue R−250(BioRad Laboratories)でゲルを染色し、抗原プロフィールは、スキャナ(Sharp JX−330;Sharp Electronics Corp,Mahwah,NJ)を用いて測定し、Image Master 1−D Elite v 4.00(Pharmacia Biotech,Uppsala,Sweden)を用いて分析した。図6のレーン3〜6に、天然(レーン3)、脱色(レーン4)、脱色/重合(レーン5)および脱色/重合残渣(レーン6)の結果を示す。
電気泳動で分離したタンパク質は、P−Immobilon膜(Millipore,Bedford,MA)に転写した。転写後、室温で4時間、膜を乾燥した。この膜を、0.01Mリン酸緩衝生理食塩水−2%Tweenの中に希釈した血清プールと共に、一晩インキュベートした。ペルオキシダーゼ結合モノクローナル抗ヒトIgE(Ingenasa,Madrid)を用いて、2時間かけて、特異的IgE結合を検出した。アレルゲンプロフィールは、Sharp JX−330を用いて測定し、Image Master 1−D Elite v4.00を用いて分析した。図7bのレーン1〜4に、非還元条件下における、天然(レーン1)、脱色(レーン2)、脱色/重合(レーン3)および脱色/重合残渣(レーン4)の結果を示す。脱色/重合アレルゲンエキスは、100kDa未満のIgE認識バンドを示さない。図8では、ピーナッツアレルギードナーの血清プールと比較すると、重合ピーナッツアレルゲンエキスの希釈溶液を用いてIgE阻害が観察される。
エキス(天然、脱色および重合)のin vitroアレルゲン活性を、ELISA阻害によって試験し、参照として天然エキスを用いて、50%阻害点を判定した。プラスチックマイクロタイタープレート(Immulon IV;Dynex Technologies,Chantilly,VA)を、天然エキス(タンパク質10μg/ml)で一晩コーティングした。天然エキス、脱色エキスおよび重合エキスから数段階希釈溶液を作製した。各希釈溶液を室温で2時間、血清プールと共にインキュベートした。その後、これらのエキス希釈溶液を、天然エキスでコーティングしたプレートに移し、2時間インキュベートした。洗浄後、抗ヒトIgEペルオキシダーゼ100μlを加え、室温で30分間静置した。洗浄後、プレートを30分間発色させ、硫酸(1N)で停止した。脱色/重合アレルゲンエキスを用いた場合に、IgE結合の最大阻害が観察される(図9)。
エキス(天然、脱色および重合)のin vitroアレルゲン活性を、ELISA阻害によって試験し、参照として天然エキスを用いて、50%阻害点を判定した。プラスチックマイクロタイタープレート(Immulon II;Dynex Technologies,Chantilly,VA)を、天然エキス(タンパク質10μg/ml)で一晩コーティングした。天然エキス、脱色エキスおよび重合エキスから数段階希釈溶液を作製した。各希釈溶液を室温で2時間、血清プールと共にインキュベートした。その後、これらのエキス希釈溶液を、天然エキスでコーティングしたプレートに移し、2時間インキュベートした。洗浄後、抗ヒトIgGペルオキシダーゼ100μlを加え、室温で30分間静置した。洗浄後、プレートを30分間発色させ、硫酸(1N)で停止した。
天然エキス、脱色エキスおよび脱色重合エキス中の遊離アミノ基を測定し検出した。アレルゲン間の架橋が反応性の遊離アミノ基により媒介されるので、重合により遊離アミノ基の数は減少する。天然エキスおよび脱色エキスは25μg/ml、脱色重合エキスは1000μg/mlに調製する。2〜10mg/mlの6−アミノカプロン酸を標準として使用する。Evans溶液をすべての試料に加える。アミノ基をこの緩衝液で希釈する。その後、ホウ酸ナトリウム緩衝液(0.2M)をすべての試料に加え、ホモジナイズする。最後に、あらかじめアセトンで希釈したフルオレサミンをこの混合物に加え、励起390nmおよび発光480nmを用いて蛍光光度計で溶液を測定する。
天然アレルゲンエキス、脱色アレルゲンエキスおよび脱色重合アレルゲンエキスを、0.01M PBSで1mg/mlに希釈する。稀釈後、200から600nmの間のλで試料を分析する。
エキス(天然および脱色)の生物活性を、REINA拮抗法により測定する。プラスチックマイクロタイタープレートを抗IgEでコーティングする。アレルギー個体からの血清プールをマイクロプレートに加え、30分間インキュベートする。試料および内部標準(IHR)をあらかじめ希釈し、ペルオキシダーゼ標識IHRと共にインキュベートする。その後、マイクロプレートを洗浄し、インキュベートした試料をマイクロプレートに加え、30分間インキュベートする。最後に、マイクロプレートを徹底的に洗浄し、クロモゲン(cromogen)と共にインキュベートする。プレートを450nmで読み取る。
欧州薬局方の規格に従い、雌マウス(NMRI系統)に、0.1mg/mlおよび1mg/ml濃度の脱色重合ピーナッツエキス1mlを注射した。投与には腹腔内注射を使用した。観察期間は7日であり、その後、体重および行動における顕著な変化は動物に観察されなかった。
ステップA ピーナッツ原料の脱脂工程
皮を剥いたピーナッツをブレンダーの中でホモジナイズして、ホモジナイズされたスラリーを得た。スラリー1kgに対しある割合の冷アセトンを用いて、ホモジナイズされた材料を脱脂した、すなわちマグネチックスターラで撹拌しながら3〜5℃で1時間、アセトン2Lを用いて、脂質、脂肪酸および遊離フラボノイドを抽出した。得られた溶液を、ブフナー漏斗で濾過した。アセトンを除去し、エキスをフィルターに集め、新しいアセトンで2回洗浄した。集めたアセトンが透明になるまで、全工程をさらに2回繰り返した。この工程を終了した後、脱脂ピーナッツエキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて乾燥した。
脱色重合ピーナッツアレルゲンエキス生成物は、以下の規格を満たさなければならない。
a.水に可溶な生成物であること、
b.100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないこと(非還元条件のSDS−PAGEによるバンドとして同定)、
c.100kDa未満の分子量を有するIgE認識バンドを含まないこと(非還元条件の免疫ブロッティングによる同定)、
d.100kDa未満の分子量を有する重合分子を含まないこと(HPLCを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによる測定)、
e.天然エキスに対して、遊離アミノ基が減少(75%)していること(フルオレサミン法による測定)、
f.天然アレルゲンエキスに対して、生物学的効力が低下(95%)していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE ELISA阻害実験による測定)、
g.マウスにおいて異常毒性がないこと。
ステップA アレルゲン原料の脱脂工程
受粉後ブタクサから採取したブタクサ花粉を、3〜5℃にて3時間、撹拌を継続しながら、1:4(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、新しいアセトンで少なくとも3回洗浄した。この工程を終了した後、脱脂エキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて12時間乾燥した。
a.水に可溶な生成物であること、
b.100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないこと(非還元条件のSDS−PAGEによるバンドとして同定)、
c.100kDa未満の分子量を有するIgE認識バンドを含まないこと(非還元条件の免疫ブロットによる同定)、
d.100kDa未満の分子量を有する重合分子を含まないこと(HPLCを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによる測定)、
e.天然エキスに対して、遊離アミノ基が減少(75%)していること(フルオレサミン法による測定)、
f.天然エキスに対して、生物学的効力が顕著に低下していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE ELISA阻害実験による測定)、
g.主要アレルゲンAmb a 1が検出されること、モノクローナル抗体、
h.マウスにおいて異常毒性がないこと。
主要アレルゲンAmb a 1含量は、Indoor Biotechキット(INDOOR Biotechnologies Inc.Charlottesville,Virginia,USA)を用いて測定する。抗Amb a 1ポリクローナルIgG抗体をコーティングする(1mg/mlで調製したバイアルから1:1000)。標準曲線は、Amb a 1活性2.5U/mlを含有する米国FDA(Amb a 1のための放射免疫拡散リファレンス、30U Amb a 1/mlを含有するC14−RAS)ブタクサエキスに対して定量化および標準化したものを用いて作成する。二次抗体は、ショートブタクサアレルゲンに対して産生されたウサギポリクローナルIgGビオチン化抗体からなる。天然試料および脱色試料を500ng/mlに希釈する。これらの値を用いて、重合エキス中の主要アレルゲン含量を計算する。
受粉後オリーブ(Olea europaea)の樹木から採取したオリーブ(Olea europaea)花粉を、3〜5℃にて3時間、撹拌を継続しながら、1:4(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、新しいアセトンで少なくとも3回洗浄した。この工程を終了した後、脱脂エキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて12時間乾燥した。
a.水に可溶な生成物であること、
b.2次元SDS−PAGEで測定した場合、天然エキスと同様のタンパク質プロフィールであること、
c.免疫ブロットで測定した場合、天然エキスと同様のアレルゲンプロフィールであること、
d.天然エキスと同様のタンパク質含量であること、
e.天然エキスと同様の主要アレルゲン含量であること、
f.天然エキスと同様の生物活性であること。
受粉後ヒカケミズ(Parietaria judaica)から採取したヒカゲミズ(Parietaria judaica)花粉を、3〜5℃にて3時間、撹拌を継続しながら、1:4(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、新しいアセトンで少なくとも3回洗浄した。この工程を終了した後、脱脂エキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて12時間乾燥した。
a.水に可溶な生成物であること、
b.2次元SDS−PAGEで測定した場合、天然エキスと同様のタンパク質プロフィールであること、
c.免疫ブロットで測定した場合、天然エキスと同様のアレルゲンプロフィールであること、
d.天然エキスと同様のタンパク質含量であること、
e.天然エキスと同様の主要アレルゲン含量であること、
f.天然エキスと同様の生物活性であること。
ダニアレルゲンエキスは、ヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoides pteronyssinus)の成熟培養物から方法ステップBにより得た。
a.水に可溶な生成物であること、
b.2次元SDS−PAGEで測定した場合、天然エキスと同様のタンパク質プロフィールであること、
c.免疫ブロットで測定した場合、天然エキスと同様のアレルゲンプロフィールであること、
d.天然エキスと同様のタンパク質含量であること、
e.天然エキスと同様の主要アレルゲン含量であること、
f.天然エキスと同様の生物活性であること。
ヤケヒョウヒダニ(D.pteronyssinus)における主要アレルゲン含量(Der p 1およびDer p 2)をIndoor Biotechキットを用いて測定する。抗Der p 1および/または抗Der p 2のモノクローナルIgG抗体をポリスチレンマイクロタイターウェル(NUNC Maxisorp)にコーティングする(Der p 1については1mg/ml、Der p 2については2mg/mlで調製したバイアルから1:1000)。標準曲線は、定量化および標準化されたユニバーサル標準(2500ng/mlのDer p 1および1000ng/mlのDer p 2を含有するWHO/IUISヤケヒョウヒダニ(D.pteronyssinus)リファレンスに対してサブ標準化された)を用いて作成する。対照曲線の希釈溶液は、Der p 1については250〜0.49ng/ml、Der p 2については100〜0.2ng/mlである。ダニ試料は通常2倍希釈である。プレートを洗浄した後、希釈アレルゲン標準および試料を100μl加え、室温で1時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、1/1000希釈の二次抗体(ビオチン化モノクローナルIgG抗体)を100μl加え、室温で1時間インキュベートする。プレートを洗浄した後、1/1000希釈のストレプトアビジンペルオキシダーゼを100μl加え、室温で30分間インキュベートする。最後に、プレートを洗浄し、1/1000希釈の30%H2O2(すなわち10μl/10ml ABTS)を含有する70mMクエン酸リン酸緩衝液、pH4.2中の1mM ABTSを100μl加えて発色させ、405nmの光学密度が2.0〜2.4に到達したとき読み取る。
受粉後アシ(Phragmites communis)から採取したアシ(Phragmites communis)花粉を、3〜5℃にて3時間、撹拌を継続しながら、1:4(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、新しいアセトンで少なくとも3回洗浄した。この工程を終了した後、脱脂エキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて12時間乾燥した。
ステップDでは、重合工程は、エキス1ml当たりグルタルアルデヒド0.015mlの割合を用いて、グルタルアルデヒドを添加することからなる。
a.水に可溶な生成物であること、
b.100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないこと(非還元条件のSDS−PAGEによるバンドとして同定)、
c.100kDa未満の分子量を有するIgE認識バンドを含まないこと(非還元条件の免疫ブロットによる同定)、
d.100kDa未満の分子量を有する重合分子を含まないこと(HPLCを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによる測定)、
e.天然エキスに対して、遊離アミノ基が減少(75%)していること(フルオレサミン法による測定)、
f.天然エキスに対して、生物学的効力が顕著に低下していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE ELISA阻害実験による測定)、
g.マウスにおいて異常毒性がないこと。
ネコの毛を、3〜5℃にて7時間にわたり毎時5分間撹拌した後、1:40(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。脱脂は、撹拌せずに少なくとも16時間継続した。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、フレークを保持した。ネコの毛を、室温で1時間、同じアセトンで再度脱脂し、これを2回繰り返した。得られたフレークを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて15時間乾燥した。
方法ステップB〜Dにより、脱色重合ネコアレルゲンエキスを得た。
a.水に可溶な生成物であること、
b.天然エキスに対して、遊離アミノ基が減少(75%)していること(フルオレサミン法による測定)、
c.天然エキスに対して、生物学的効力が顕著に低下していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE REINA拮抗実験による測定)、
d.主要アレルゲンFel d 1が検出されること、モノクローナル抗体、
e.マウスにおいて異常毒性がないこと。
主要アレルゲンFel d 1含量はIndoor Biotechキットを用いて測定する。抗Amb a 1モノクローナルIgG1抗体をコーティングする(1mg/mlで調製したバイアルから1:1000)。標準曲線は、1000ng Fel d 1/mlを含有するユニバーサルアレルゲン標準を用いて作成する。二次抗体は、ネコ上皮アレルゲンに対して産生されたモノクローナル抗体IgG1ビオチン化抗体からなる。天然試料および脱色試料を250ng/mlに希釈する。これらの値を用いて、重合エキス中の主要アレルゲン含量を計算する。
受粉後オオアワガエリ(Phleum pratense)から採取したオオアワガエリ(Phleum pratense)花粉を、3〜5℃にて3時間、撹拌を継続しながら、1:4(w/v)の割合の冷アセトンで脱脂する。得られた溶液をブフナー漏斗で濾過し、新しいアセトンで少なくとも3回洗浄した。この工程を終了した後、脱脂ピーナッツエキスを集め、この材料が完全に乾燥しアセトンがすべて除去されるまで、ラミナーフローフードの下で室温にて12時間乾燥した。
ステップDでは、重合工程は、エキス1ml当たりグルタルアルデヒド0.009mlの割合を用いて、グルタルアルデヒドを添加することからなる。
a.水に可溶な生成物であること、
b.100kDa未満の分子量を有する非重合アレルゲン/タンパク質を含まないこと(非還元条件のSDS−PAGEによるバンドとして同定)、
c.100kDa未満の分子量を有するIgE認識バンドを含まないこと(非還元条件の免疫ブロットによる同定)、
d.100kDa未満の分子量を有する重合分子を含まないこと(HPLCを用いるサイズ排除クロマトグラフィーによる測定)、
e.天然エキスに対して、遊離アミノ基が減少(75%)していること(フルオレサミン法による測定)、
f.天然エキスに対して、生物学的効力が顕著に低下していること(感作個体に由来する血清の特定プールを用いる、IgE ELISA阻害実験による測定)、
g.マウスにおいて異常毒性がないこと。
主要アレルゲンPhl p 5含量は、Indoor Biotechキットを用いて測定する。抗Phl p 5モノクローナルIgG1抗体をコーティングする(2mg/mlで調製したバイアルから1:1000)。標準曲線は組換えPhl p 5aを用いて作成する。二次抗体は、オオアワガエリ(Phleum pratense)アレルゲンに対して産生されたモノクローナル抗体IgG1ビオチン化抗体からなる。天然試料および脱色試料を250ng/mlに希釈する。これらの値を用いて、重合エキス中の主要アレルゲン含量を計算する。
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Claims (17)
- アレルゲンエキスを製造する方法であって、
a)供給源材料を液体抽出剤と接触させて、液相に溶解した脂質を含む混合物ならびにアレルゲンおよびタンパク質を含む供給源材料残渣からなる固相を生成するステップと、
b)前記混合物を第1の分離ステップに供して、前記供給源材料残渣を単離するステップと、
c)前記供給源材料残渣をアレルゲン抽出剤と接触させて、液相に溶解したアレルゲンの混合物および非アレルギー性残渣からなる固相を生成するステップと、
d)前記混合物を第2の分離ステップに供して、液層に溶解した前記アレルゲンを単離し、粗アレルゲンエキスを生成するステップと、
e)前記粗アレルゲンエキスを低分子画分除去ステップに供して、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと、
f)前記アレルゲンエキスが3〜5℃にて1000μS/cm未満の伝導率になるまで、ステップe)を実行して、精製された天然アレルゲンエキスを得るステップと
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法において、前記伝導率が3〜5℃にて500μS/cm未満になるまで、前記低分子画分除去ステップが継続されることを特徴とする方法。
- 請求項1または2に記載の方法において、
g)前記天然アレルゲンエキスをpH2〜3.0に酸性化して、前記酸性化したエキスを5〜30分間維持した後、前記エキスを低分子画分除去ステップに供して、3.5kDa未満の分子サイズを有する分子を除去し、pHを7.0〜8.0に調節して脱色アレルゲンエキスを生成するステップ
を含むさらなる処理ステップをさらに含むことを特徴とする方法。 - 請求項3に記載の方法において、前記天然アレルゲンエキスが、pH2〜2.1に酸性化されることを特徴とする方法。
- 請求項3に記載の方法において、前記天然アレルゲンエキスが、pH2.0〜4.0に酸性化されることを特徴とする方法。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法において、
h)天然アレルゲンエキスまたは脱色アレルゲンエキスをグルタルアルデヒドまたはホルムアルデヒドと接触させるステップと、
i)前記エキスを分子画分除去ステップに供して、100kDa未満の分子サイズを有する分子を除去するステップと、
j)前記アレルゲンエキスの伝導率が3〜5℃にて210μS/cm未満になるまで、かつ/またはUVまたは可視走査により測定した場合にグルタルアルデヒドがなくなるまでステップi)を実行して、脱色重合アレルゲンエキスを得るステップと
を含む重合ステップをさらに含むことを特徴とする方法。 - 請求項のいずれか一項に記載の方法により得られる天然アレルゲンエキス。
- 請求項3または4に記載の方法により得られる脱色アレルゲンエキス。
- 請求項5に記載の方法により得られる脱色重合アレルゲンエキス。
- 請求項6〜8のいずれか一項に記載のアレルゲンエキスにおいて、前記供給源材料が、食物アレルゲン、ピーナッツ、全ピーナッツ、空気媒介アレルゲン(例えば、花粉(樹木の花粉、雑草の花粉、草の花粉、穀草の花粉)、チリダニ、菌類、カビ)、ダニ、草、樹木および雑草のアレルゲン、上皮アレルゲン(動物の毛、動物の鱗屑、例えば、ネコの毛および鱗屑、イヌの毛および鱗屑)、ならびに昆虫アレルゲン(例えば、ゴキブリ、ノミ、ミツバチおよびスズメバチの毒)を含むものから選択されることを特徴とするアレルゲンエキス。
- 請求項9に記載のアレルゲンエキスにおいて、前記供給源材料が、食物アレルゲン(アラキス・ヒポゲア(Arachis hypogeal))、花粉(セイヨウヤマハンノキ(Alnus glutinosa)、シラカバ(Betula alba)、セイヨウハシバミ(Corylus avellana)、アリゾナイトスギ(Cupressus arizonica)、オリーブ(Olea europea)、プラタナス(Platanus)種、ギョウギシバ(Cynodon dactylon)、カモガヤ(Dactylis glomerata)、ヒロハノウシノケグサ(Festuca elatior)、シラゲガヤ(Holcus lanatus)、ホソムギ(Lolium perenne)、オオアワガエリ(Phleum pratense)、アシ(Phragmites communis)、ナガハグサ(Poa pratensis)、ブタクサ(Ambrosia elatior)、オウシュウヨモギ(Artemisia vulgaris)、アカザ(Chenopodium album)、ヒカゲミズ(Parietaria judaica)、ヘラオオバコ(Plantago lanceolata)、オカヒジキ(Salsola kali)、マカラスムギ(Avena sativa)、オオムギ(Hordeum vulgare)、ライムギ(Secale cereal)、コムギ(Triticum aestivum)、トウモロコシ(Zea mays))、チリダニ(アシブトコナダニ(Acarus siro)、ネッタイタマニクダニ(Blomia tropicalis)、コナヒョウヒダニ(Dermatophagoides farinae)、デルマトファゴイデス・ミクロセラス(Dermatophagoides microceras)、ヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoidespteronyssinus)、ユーログリファス・マイネイ(Euroglyphus maynei)、レピドグリファス・デストラクター(lepidoglyphus destructor)、ケナガコナダニ(Tyrophagus putrescentiae))、菌類およびカビ(アルテルナリア・アルテルナート(Alternaria alternate)、クラドスポリウム・ヘルバラム(Cladosporium herbarum)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillusfumigatus))、上皮アレルゲン(ネコの毛および鱗屑、イヌの毛および鱗屑、ウマの毛および鱗屑、ヒトの毛および鱗屑、ウサギの毛および鱗屑、ならびに羽毛)、昆虫アレルゲン(アリ、ノミ、ダニ、ゴキブリ、スズメバチ毒およびミツバチ毒)から選択されることを特徴とするアレルゲンエキス。
- 請求項9に記載のアレルゲンエキスにおいて、前記供給源材料が、ピーナッツ(アラキス・ヒポゲア(Arachis hypogea))、花粉(オリーブ(Olea europaea)、ヒカゲミズ(Parietaria judaica)、アシ(Phragmites communis)およびオオアワガエリ(Phleum pratense))、ダニ(ヤケヒョウヒダニ(Dermatophagoides pteronyssinus))、ならびに上皮(ネコの鱗屑)から選択されることを特徴とするアレルゲンエキス。
- 請求項12に記載のアレルゲンエキスにおいて、前記供給源材料が、アラキス・ヒポゲア(Arachis hypogea)であることを特徴とするアレルゲンエキス。
- アレルギー処置に使用するための、請求項6〜13のいずれか一項に記載のアレルゲンエキス。
- ピーナッツアレルギーの処置における、請求項13に記載のアレルゲンエキスの使用。
- 請求項12〜15のいずれか一項に記載のアレルゲンエキスを含む医薬組成物。
- 請求項6〜13のいずれか一項に記載のアレルゲンエキスを含むワクチン剤。
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