JP2016132616A - 眼疾患治療用ナノ粒子製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】薬物と脂溶性分子とからなる薬物複合体を含んでなる、眼疾患治療用ナノ粒子製剤であって、薬物と脂溶性分子とが眼内pHで加水分解しうる酸アミド結合を介して連結された、眼疾患治療用ナノ粒子製剤。薬物複合体としては、下式で例示されるブリンゾラミドの誘導体等であることが好ましいナノ製剤。前記薬物がブリンゾラミド、ドルゾラミド、カルテオロール、ニプラジノール、ブリモニジン及びブナゾシン等であるナノ製剤。
(RはMe、i−BuO、t−BuO、n−C8H17O又はn−C12H25O)
【選択図】なし
Description
このときプロドラッグをナノ粒子化する方法として再沈法が用いられる。プロドラッグが溶解する溶媒に溶解し、得られた溶液を、プロドラッグが溶解しない溶媒と混合し、プロドラッグがナノ粒子として存在する溶液を得て、これを点眼基材と混合することにより製造することができる。
[1]薬物と脂溶性分子とからなる薬物複合体を含んでなる、眼疾患治療用ナノ粒子製剤であって、
上記薬物と上記脂溶性分子とが、眼内pHにて加水分解しうる酸アミド結合を介して連結している、眼疾患治療用製剤。
[2]上記脂溶性分子が以下の一般式(I)で表されるものである、[1]に記載の製剤:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基を表す)。
[3]上記薬物がブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、ジピベフリン、カルテオロール、チモロール、ベタキソロール、ニプラジノール、レボブノロール、ブリモニジンおよびブナゾシンから選択されるものである、[1]または[2]に記載の製剤。
[4]上記複合体が、一般式(II)に記載の複合体である、[1]〜[3]のいずれかに記載製剤:
A は水素またはXであり、
B は水素またはXであり、
AおよびB は同時に水素でなく、
Xが、以下の一般式(I)で表される基である:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基である))。
[5]上記複合体が以下のいずれかの式で表されるものである[1]〜[4]のいずれかに記載の製剤:
[6]上記眼疾患が緑内障、糖尿病網膜症、加齢黄班変性症、網膜色素変性症または高度近視である、[1]〜[5]のいずれかに記載の眼疾患治療用ナノ粒子製剤。
[7]上記ナノ粒子の平均粒径が10〜1,000nmである、[1]〜[6]のいずれかに記載の製剤。
[8]一般式(II)で表される複合体:
A は水素またはXであり、
B は水素またはXであり、
AおよびB は同時に水素でなく、
Xは以下の一般式(I)で表される基である:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Yは、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基である))。
[9]以下の化合物からなる群から選択される、[8]に記載の複合体:
[10][1]〜[7]のいずれかに記載の複合体の製造方法であって、上記薬物と脂溶性分子を酸アミド結合を介して連結させることを含んでなる、製造方法。
[11]上記複合体を再沈法で処理することにより上記ナノ粒子を得ることを含んでなる、[1]〜[7]のいずれかに記載のナノ粒子製剤の製造方法。
本発明において、一般式(I)のR1、R2 、R3 、R4 またはYにおける「C1-18アルキル」とは、基が直鎖状、分岐鎖状、環状あるいはそれらの組み合わせの炭素数1〜18個のアルキルを意味する。「C1-18アルキル」としては、「C1-18直鎖アルキル」、「C3-18分岐アルキル」、または「C3-8シクロアルキル」が挙げられる。
また、かかる環は置換されてよく、かかる置換基としては、アルキル基、ジアルキルアミノ基、モノアルキルアミノ基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルオキシ基、またはハロゲン基が挙げられる。
本発明における薬物とは、特に限定されないが、眼疾患治療に用いられる薬物が挙げられ、特に、水難溶性で難吸収性である薬物にも適用可能である。上記薬物としては、特に限定されるものではないが、ブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド等のスルホンアミド系化合物を含んでなる炭酸脱水素酵素阻害薬、ジピベフリン等のアドレナリン誘導体を含んでなる交感神経刺激薬、カルテオロール等のカルボスチリル誘導体、チモロール等のβ-ヒドロキシルアミン系化合物を含んでなるβ遮断薬、ベタキソロール等のβ-ヒドロキシルアミン系化合物を含んでなるβ1遮断薬、ニプラジノール、レボブノロール等のβ-ヒドロキシルアミン系化合物を含んでなるα1・β遮断薬、ブリモニジン等のキノキサリン系化合物等を含んでなるα2遮断薬、ブナゾシン等のキナゾリン系化合物等を含んでなるα1遮断薬、ラタノプロスト等のプロスタグランジン関連薬、およびバルサルタン等のアンジオテンシンII受容体拮抗薬等が挙げられる。なお、ジピベフリン、カルテオロールはβ-ヒドロキシルアミン系化合物でもある。具体的には、本発明における薬物としては、好ましくはアミノ基を有する化合物であり、より好ましくは、ブリンゾラミド、ドルゾラミド等のスルホンアミド系化合物を含んでなる炭酸脱水素酵素阻害薬、ブナゾシン等のキナゾリン系化合物等のα1遮断薬が挙げられ、さらに好ましくはブリンゾラミドである。
本発明における脂溶性分子は、例えば、眼表面に存在する角膜バリア等の脂質性(疎水性)の層との相溶性が高く、その結果、該脂溶性分子と薬物複合体を形成する薬物が難吸収性の化合物であっても、該化合物の上記の眼表面バリアの透過性を向上させることができる物質が好ましい。
本発明における上記脂溶性分子の好適な実施態様としては、トリメチルロックを挙げることができる。
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基を表す)。
あるいは、R1、R2 、R3 またはR4 は、互いに隣接する置換基が連結して、好ましくは5〜7員環、さらに好ましくは2,5−ジメチル−2,5−ヘキサンジイル基を形成する。
本発明における薬物と脂溶性分子との薬物複合体は、薬物と脂溶性分子とが眼内pHで加水分解しうる酸アミド結合を介して連結された構造を有する。かかる複合体はプロドラッグとして用いることもできる。本発明によれば、薬物を脂溶性分子と化学結合させることにより、疎水性を向上させ、該薬物の細胞膜親和性、吸収性、または薬効の持続性を著しく向上することができる。
A は水素またはXであり、
B は水素またはXであり、
AおよびB は同時に水素でなく、
Xが、以下の一般式(I)で表される基である:
R1、R2 、R3 またはR4 は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基を表す)。
なお、以下の式において、「Me」はメチル基を表し、「i-BuO」はイソ−ブトキシ基を表す。
本発明の眼疾患治療用ナノ粒子製剤は、上記薬物と脂溶性分子との薬物複合体を有効成分として含有してなる。かかる本発明の製剤は、ナノ結晶性を向上させ、眼内移行性を向上し、薬物の薬効の持続を向上する上で有利である。したがって、本発明の製剤は、好ましくは持続性製剤である。
このような本発明のナノ粒子製剤は、当業者に公知の任意の手段、方法で製造することができる。その代表的な方法として、例えば、薬物である有機化合物と脂溶性分子を化学的に結合させ薬物複合体を製造する工程、および、該複合体をナノ粒子化する工程を含む製造方法を挙げることができる。
本発明の眼疾患治療用ナノ粒子製剤は、上記薬物と脂溶性分子とからなる薬物複合体をそのまま用いてもよく、薬学的に許容可能な添加剤とともに医薬組成物として用いることもできる。
本発明の眼疾患治療用ナノ粒子製剤を組成物として提供する場合、上記薬物と脂溶性分子からなる薬物複合体の含有量は、本願発明の効果を妨げない限り特に限定されない。上記薬物と脂溶性分子からなる薬物複合体の含有量は、例えば、眼疾患治療用ナノ粒子製剤全量に対して、0.001〜10質量%、好ましくは0.01〜1質量%、さらに好ましくは0.1〜1質量%とすることができる。
上記別の態様はいずれも、本発明の眼疾患治療用ナノ粒子製剤の記載に準じて実施することができる。
[薬物複合体の製造]
本発明の眼疾患治療用ナノ粒子製剤に用いる薬物複合体の製造工程の反応式の一例として、反応式(I)を示す。
化合物4は、例えば、J.Org. Chem.,(1989),54,p.3303およびChem.Pharm.Bull.,(2000),48,p.238等に記載の当該分野の公知技術にしたがい市販の2,6−ジメチルヒドロキノンより合成した。
反応式(I)において、化合物4(16.9g、53.7mmol)およびN、N―ジメチルアミノピリジン(9.84g、80.5mmol)のTHF溶液を0〜5℃に冷却し、t−ブチルジメチルクロロシラン(9.75g、64.7mmol)を加え、室温で20時間撹拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮すると化合物5(23.0g)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.02 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.58 (s, 6H), 2.09 (t, 2H, J = 6.6 Hz, ), 2.22 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.63 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.70 (s, 2H), 5.84 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ -5.13, 16.3, 16.5, 18.4, 26.1, 32.5, 40.0, 44.9, 62.0, 74.1, 117.8, 127.55, 127.64, 128.3, 128.8, 131.0, 131.1, 137.7, 149.8, 151.6.
反応式(I)において、化合物5(23.0g、53.7mmol)およびトリエチルアミン(10.9g、107mmol)、N、N―ジメチルアミノピリジン(1.31g、10.7mmol)のTHF溶液を0〜5℃に冷却し、クロロギ酸イソブチル(9.86g、80.5mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加えて反応を終了した後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮すると化合物6(28.4g)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.02 (s, 6H), 0.85 (s, 9H), 1.00 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.00-2.09 (m, 1H), 2.07 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.52 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.02 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.74 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.47 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ -5.12, 16.3, 16.6, 18.3, 19.0, 26.0, 27.9, 31.8, 40.0, 45.8, 60.8, 73.7, 74.5, 123.7, 127.5, 127.8, 128.3, 129.5, 131.9, 136.0, 137.3, 145.8, 154.21, 154.27.
反応式(I)において、化合物6(28.4g、53.7mmol)のTHF溶液に酢酸(64.5g、1.07mol)および水(40ml)を加え40℃で4時間加熱した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮すると化合物7(22.3g)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.00 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.52 (s, 6H), 2.00-2.07 (m, 1H), 2.10 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.26 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 4.03 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.75 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 7.35 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 16.3, 16.6, 19.0, 27.9, 31.9, 39.6, 45.7, 60.5, 73.7, 74.7, 123.9, 127.5, 127.8, 128.3, 129.8, 132.1, 135.6, 137.2, 145.7, 154.38, 154.47.
反応式(I)において、化合物7(22.3g、53.7mmol)のジクロロメタン溶液を0〜5℃に冷却し、クロロクロム酸ピリジニウム(17.4g、80.7mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応溶液にカラムクロマトグラフィー用シリカゲルを加え、ロータリーエバポレータ―を用いて濃縮した。桐山ロートにセライトおよびカラムクロマトグラフィー用シリカゲルを順に敷き、この上に反応混合物を吸着させたシリカゲルを載せた。ろ過びんを吸引しながら、混合溶媒(ヘキサン:酢酸エチル=4:1(v:v))を流した。ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮すると化合物8(17.8g)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.00 (d, 6H, J = 6.4 Hz), 1.51 (s, 6H), 2.01-2.08 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.87 (s, 2H), 4.04 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 4.74 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.34 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.40 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.46 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 9.55 (t, 1H, J = 2.6 Hz); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 16.3, 16.7, 19.0, 27.9, 31.5, 38.6, 56.7, 73.8, 74.7, 123.9, 127.5, 127.8, 128.3, 130.4, 131.5 , 134.4, 137.1, 145.3, 153.9, 154.5, 202.2 .
過マンガン酸カリウム(6.82g、43.1mmol)に水を加えて溶解した。反応式(I)において、化合物8(17.8g、43.1mmol)にアセトンおよび水を加えて溶液とし、0〜5℃に冷却し、上記過マンガン酸カリウム水溶液を加え、室温で17時間撹拌した。ろ過により固形物を除去した後、エバポレータ―を用いてろ液を濃縮する。塩酸を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮した。得られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3(v:v))で精製すると化合物9(12.0g)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 0.99 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.60 (s, 6H,), 2.04 (sep, 1H, J = 6.8 Hz), 2.23 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.89 (s, 2H), 4.02 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 4.73 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 7.33 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.38 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 7.2 Hz); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 16.3, 16.5, 19.0, 27.9, 31.3, 39.2, 47.4, 73.8, 74.6, 123.6, 127.5, 127.7, 128.3, 129.8, 131.6, 135.2, 137.2, 145.5, 154.0, 154.2, 177.2.
ブリンゾラミド(2.00g、5.22mmol)および化合物9(3.36g、7.83mmol)のジクロロメタン溶液を0〜5℃に冷却し、EDC(2.00g、10.4mmol)およびN、N―ジメチルアミノピリジン(63.8mg、0.52mmol)を加え、室温で18時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過で除去し、ロータリーエバポレータ―を用いてろ液を濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1(v:v))で精製するとブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体10(2.55g、3.46mmol、66%)が得られた。
1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 1.03 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.668 (s, 3H), 1.672 (s, 3H), 1.85 (quin, 2H, J = 7.0 Hz), 2.10 (sep, 1H, J = 6.6 Hz), 2.22 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.45 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.49 (d, 1H, J = 13.0 Hz), 2.55 (dq, 1H, J = 11.2, 7.2 Hz), 2.61 (dq, 1H, J = 11.2, 7.2 Hz), 3.15 (quin, 1H, J = 6.8 Hz), 3.33 (s, 3H), 3.42-3.53 (m, 5H), 3.82 (t, 1H), 4.14 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 4.65 (d, 1H, J = 10.6 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 7.0 Hz), 7.42 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 7.48 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.52 (s, 1H); 13 C NMR (101 MHz, CDCl 3 ) δ 15.70, 15.78, 16.5, 18.9, 27.9, 29.6, 32.4, 32.5, 41.1, 41.3, 46.3, 49.98, 50.03, 51.4, 58.7, 69.2, 74.7, 75.8, 123.9, 128.2, 128.49, 128.51, 131.3, 132.5, 132.8, 133.9, 136.6, 140.4, 142.1, 143.9, 146.0, 154.6, 156.0, 170.9.
[再沈法によるナノ結晶化]
ブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体の濃度が25mg/mL、ポリソルベート80の濃度が50mg/mLとなるように調製したアセトン溶液200μLを、激しく撹拌した800μLの超純水に一気に加えて0.5%ナノ粒子分散液を調製した。これを透析膜に入れ撹拌した1%ポリソルベート80水溶液中で透析を2回行い分散液中のアセトンを除去した。アセトン除去後に得られたナノ粒子分散液を濾過した。その概略の一例を図1に示す。
[電子顕微鏡による撮影]
実施例2で記載の濾過後のナノ粒子分散液をフィルターで濾過し、走査型電子顕微鏡用試料台の上に滴下して乾燥させた後Ptスパッタリングして観測用サンプルにした後、走査型電子顕微鏡(JEOL製、JCM-6700F)を用いて、加速電圧25kVおよび5万倍という観測条件下、粒径を測定したところ30〜300nmであった(図2(B))。一方、従来の市販品ブリンゾラミド点眼剤(製品名「エイゾプト」(登録商標)、販売元 日本アルコン株式会社)(以下、参考例1ともいう)に関しても走査型電子顕微鏡により、3千倍という観測条件下、写真撮影を行った(図2(A))。
[ナノ粒子製剤の調製]
実施例2で得られた濾過後のナノ粒子分散液を用いてブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体含有ナノ粒子製剤を調製した。
具体的には、0.5%ナノ粒子分散液90μLに、9%食塩水10μLを添加し0.45%ブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体含有ナノ粒子製剤を調製した。
[ラットに対する眼圧測定実験]
ラット(11〜12週齢、SD、オス)をイソフルランで麻酔した後、点眼実験開始前に両目の眼圧を接触型眼圧測定機(トノラボ手持ち眼圧計、エムイーテクニカ)を用いて計測した。眼圧は一匹あたり一度の測定で6回計測し、その平均を測定値とした。
試験薬として、実施例3で製造した0.45%ブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体含有ナノ粒子製剤(本発明の製剤)、または市販品ブリンゾラミド点眼剤(製品名「エイゾプト」(登録商標)、販売元 日本アルコン株式会社)10μlを右目に点眼し、生理食塩水10μlを左目に点眼した。各試験薬を用いた実験において、ラット6匹を用いた。点眼から1時間後に眼球を生理食塩水で洗浄し、両目の眼圧を測定した。その後、眼圧測定前に適宜麻酔を追加し、点眼から2,3,4,5,6時間後に同様に眼圧(IOP/mmHg)を測定した。その結果を図3に示す。データのプロットは6匹の測定値の平均値であり、これに標準誤差を示す誤差バーを付した。この結果から、市販品ブリンゾラミド点眼剤では生理食塩水と比較して1時間程度の有意な眼圧降下が認められた(図3(A))のに対して、ブリンゾラミド・脂溶性分子−薬物複合体含有ナノ粒子製剤では、ブリンゾラミド市販薬の5分の1程度の低い薬物濃度(モル濃度換算:5.7 mM)であるにもかかわらず、ブリンゾラミド市販薬と比較して、数時間程度持続的に有意な眼圧降下作用が認められた(図3(B))。
Claims (11)
- 薬物と脂溶性分子とからなる薬物複合体を含んでなる、眼疾患治療用ナノ粒子製剤であって、
前記薬物と前記脂溶性分子とが、眼内pHにて加水分解しうる酸アミド結合を介して連結している、眼疾患治療用製剤。 - 前記脂溶性分子が以下の一般式(I)で表されるものである、請求項1に記載の製剤:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基を表す)。 - 前記薬物がブリンゾラミド、ドルゾラミド、メタゾラミド、ジピベフリン、カルテオロール、チモロール、ベタキソロール、ニプラジノール、レボブノロール、ブリモニジンおよびブナゾシンから選択されるものである、請求項1または2記載の製剤。
- 前記複合体が、一般式(II)に記載の複合体である、請求項1〜3のいずれか一項に記載製剤:
A は水素またはXであり、
B は水素またはXであり、
AおよびB が同時に水素でなく、
Xが、以下の一般式(I)で表される基である:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Y は置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基である))。 - 前記複合体が以下のいずれかの式で表されるものである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の製剤:
- 前記眼疾患が緑内障、糖尿病網膜症、加齢黄班変性症、網膜色素変性症または高度近視である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の眼疾患治療用ナノ粒子製剤。
- 前記ナノ粒子の平均粒径が10〜1,000nmである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の製剤。
- 一般式(II)で表される複合体:
A は水素またはXであり、
B は水素またはXであり、
AおよびB が同時に水素でなく、
Xは以下の一般式(I)で表される基である:
R1、R2、R3およびR4は、互いに独立して、水素、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシまたは置換されていてもよいフェノキシを表し、
あるいは、R1、R2、R3およびR4のいずれかの隣り合う基が一緒になって、置換されてもよい環を形成し、
Yは、置換されていてもよいC1-18アルキル、置換されていてもよいC1-18アルコキシ、置換されていてもよいC7-18アラルコキシおよび置換されていてもよいフェノキシからなる群から選択される基である))。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項8に記載の複合体:
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の複合体の製造方法であって、前記薬物と脂溶性分子を酸アミド結合を介して連結させることを含んでなる、製造方法。
- 前記複合体を再沈法で処理することにより前記ナノ粒子を得ることを含んでなる、請求項1〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子製剤の製造方法。
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JP2015006212A JP6479485B2 (ja) | 2015-01-15 | 2015-01-15 | 眼疾患治療用ナノ粒子製剤 |
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