JP2016105726A - 医療用移植片の細胞播種に有用な方法、基質、およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
受けて細胞を細胞成長基質の内部領域内に分散させるように構成してもよい。細胞成長基質は細胞成長マトリクスでもよい。この基質は、コラーゲンを含んでいてもよく、および/または基質の外側にあり管腔開口に流動結合された合成ポリマー筒状要素も含んでいてもよい。基質は複数の筒状通路を含んでいてもよい。上記少なくとも1つの筒状通路は、少なくとも1つの一次筒状通路と、一次筒状通路から分岐した少なくとも1つの二次筒状通路とを含んでいてもよい。基質は、リモデリング可能なコラーゲン性細胞外マトリクスシート材料を含んでいてもよく、シート材料は、このシート材料のための動物ソース組織由来の成長因子、グリコサミノグリカン、および/またはプロテオグリカンを保持していてもよい。
かつ、適用装置によって細胞をマトリクス材料に適用した後マトリクス材料内での細胞の分散を容易にするように機能する、分散支援装置を含んでいてもよい。この分散支援装置は、マトリクス材料に磁界を発生させるように機能してもよく、第2のチャンバに収容された液体に流れを生じさせるように機能するミキサであってもよく、第2のチャンバ内で圧力傾斜を発生させるように機能してもよく、第2のチャンバに収容された細胞成長基質を動かすように機能してもよく、および/または第2のチャンバを回転させて細胞を少なくとも部分的に遠心力によって細胞成長マトリクス材料内で分散させるように機能してもよい。ミキサがある場合、流れを生じさせるように機能するミキサは、第2のチャンバに収容された液体の中でパルス状の双方向の流れを生じさせるように機能してもよい。
表面に適用するステップも含んでいてもよい。
基質を含む。細胞外マトリクス材料は、細胞外マトリクス材料のためのソース組織由来の、保持された生物活性成分を含んでもよい。この保持された生物活性成分は、成長因子、グリコサミノグリカンおよび/またはプロテオグリカンであってもよい。使用されるとき、粒状細胞成長基質はシート形態粒子を含んでいてもよい。これらの目的のために、天然由来細胞外マトリクスシート材料からなるシート形態粒子は、たとえば、シート材料を切断することによりたとえば小型形状(たとえば円形、卵型および/または多角形)の粒子を形成することによって調製してもよい。
次に図1〜図8を参照して、細胞組成物と結合させて細胞含有移植片材料を形成するのに特に有用な細胞成長基質構造体のさまざまな実施の形態を示す。
は、シート23および24を重ねたときにこれらのシートの最外端までまたはこの最外端を越えて延びることにより最終製品において上記開口を提供するものであってもよい。このような調製の方法において、1つまたは複数の通路形成要素は、シート23とシート24との間において空間を維持することにより通路を完成品に与えるのに適した、ロッド、棒、櫛型構造、ワイヤ、筒、またはその他任意の要素であってもよい。1つまたは複数の通路形成要素が接続領域25の形成後に除去される実施の形態においては、通路形成要素の外面が、シート23および24の対向する面同士が互いに張付かないようにまたは結合しないようにするのに足りるものであることによって、接続領域25の形成後通路22を傷つけずに通路形成要素を除去できることが、望ましい。
ることを除いて図1および図3の基質20と同様の特徴を有する細胞成長基質50が示されている。具体的に、基質50は、第1の側面52と、側面52に対しておおむね平行である第2の側面53と、第3の側面54と、側面54に対しておおむね平行である第4の側面55とを有するおおむね矩形の本体51を含む。基質50は、本体51の材料を通して延びる複数の通路22を含む。通路22は、基質50の側面52における第1の開口56群と、側面52の反対側の基質50の側面53における第2の開口57群とを有する。このようにして、通路22は、基質本体51において間隔があいた場所であって示されている実施の形態では対向する側面52および53にある、開口56および57を示す。細胞を含む流動性組成物を開口56から開口57まで通路22を通して流すことにより、細胞が本体51の材料を通りこれに接触し付着するようにして、基質50に細胞を植付けることができる。
第2の外部開口98とを有する曲がりくねった通路96を含む。示されている実施の形態において、曲がりくねった内部通路96は、第1の屈曲部99とその反対側にある第2の屈曲部100とを含み、屈曲部99および100は反対方向に位置する。おおむね直線状の通路部分101は、屈曲部99と100とを互いに接続する。このように、曲がりくねった通路96は、開口97から開口98にかけて、概ね繰返される正弦波の形状を有する。細胞を含有する流体を開口97から曲がりくねった通路96を通して開口98へと循環させ、その間に、細胞および流体が通路96から出るようにすることによって、基質91の体積に細胞を播種することができる。
本発明のさらなる局面において、細胞を基質に自動的に播種するための装置が提供される。図9は、自動化された細胞播種システム200のある実施の形態の概略図を示す。システム200は、任意で、未処理のまたは初期段階の組織サンプルを処理してこの組織サンプルから得られた単細胞懸濁液を与える未処理組織処理モジュール201を含んでいてもよい。処理モジュール201はしたがって、この目的に共通する1つ以上の機能として、たとえば、組織の物理的な破壊(たとえば液浸軟化)、組織の酵素(たとえばコラゲナーゼ、トリプシン)によりまたはその他の化学的切断、および/または組織もしくは細胞成分を食塩水もしくはその他適切な洗浄媒体で洗浄することを含む機能を果たすように動作してもよい。組織処理モジュール201はまた、たとえば、特定の細胞種または群の免疫化学的選択、分別、ろ過、沈降またはその他同様の作業を含む、細胞分離または濃度を高める工程を行なってもよい。モジュール201はまた、たとえば、成長基質または成長培地および細胞数を増すのに適切なインキュベート条件を提供する、細胞数増大のための特徴を含んでいてもよい。細胞懸濁液を提供する組織処理のためのシステムの例は、2005年2月3日に公開された米国特許出願公開US2005/0025755、2007年1月18日に公開された国際公報WO2007/009036、2008年1月17日に公開された米国特許出願公開US2008/0014181、および2006年7月29日に公開された米国特許出願公開US2006/0141623に開示されている。これら公報は各々、システム200のモジュール201で使用するのに適した単細胞懸濁液を得るための組織処理方法および機器を教示しているものとして、その全体が本明細書に引用により援用される。
バ203において何らかの初期処理を行なった後、細胞懸濁液組成物を、ポンプ212の動作によって導管211を通して移送することによって、さらなる処理のためにチャンバ210に移送してもよい。チャンバ210内の最適化された細胞調合物内の細胞の濃度を求めるための装置213が設けられる。装置213の設計は上記装置204と同様であってもよい。導管214は、細胞懸濁液組成物のサンプルをチャンバ210から解析のために装置213に移送するのに役立つものであってもよい。導管215は、任意で、適切であればサンプルをチャンバ210に戻すために設けてもよい。上記のようにその代わりにサンプルを解析後に廃棄ラインを介して廃棄してもよい。
長基質の中に置いた後の流体を受ける。対向流モードでは、投入カニューレが、細胞組成物を通路への第1の開口および第2の開口双方の中に押出し、投入された流れはそれぞれ通路において逆方向に流れる。このようにして通路の中で圧力を生じさせることにより、細胞流体を通路から押出して周囲にある基質材料の体積の中に入れることによって、簡単により均一な播種動作を行なうことができる。
分散を支援するように機能してもよい。ある実施の形態において、分散支援装置225は高速回転を与えることによって求心力で細胞組成物を動かしてもよく、基質223は動かされる細胞組成物の経路に(たとえば水平面における回転の場合は実質的に鉛直方向のまたは直立する壁に沿って)配置すればよい。この仕組みを用いて細胞組成物を基質223に対して動かして基質223の中に入れることができる。たとえばパルス状および/または双方向性の流れをチャンバ222の中の液体に与えることができる装置225を含め、力を細胞組成物および/または基質223に加えることによりこれら2つの連結を強化するさらに他の装置225を用いてもよい。ある実施の形態において、シート状の基質223をチャンバ222内に置いてチャンバ222を第1および第2の体積に分割してもよく、第1および第2の体積は基板の部分を除いて互いに流体封止される。次に、分散装置225の助けを借りて圧力差を生じさせることにより指向性の流れをチャンバ222内に作ることによって、基質223に細胞懸濁液の貫壁性の流れを作り、細胞を基質223の上に、場合によっては基質223の中に分散させる。チャンバ222の機能はすべて、以下でより詳細に述べるプロセスコントローラ229によって制御されてもよい。
移動させられた場合、基質223および細胞をさらなる期間インキュベートすることにより、細胞が付着するようにしてもよい。テストパルスにおいて収集された細胞がない場合または収集された細胞の数が十分に少ない場合、播種が行なわれた基質223をチャンバ222から取出して患者に投与してもよい。システム200は、任意で視覚信号および/または可聴信号といった信号を生成することにより、チャンバ222内の播種が行なわれた基質223は患者に投与できる状態であることを示してもよい。これら機能はすべて、以下でさらに説明するプロセスコントローラ229の指示に従うものであってもよい。
タ、計算機能を有する無線端末(たとえばウインドウズ(登録商標)CE、パームオペレーティングシステム等を備えた携帯電話または携帯情報端末(PDA))上で実現されてもよく、または、システム200に組込まれたマイクロコントローラで実現されてもよい。これら以外のコンピュータシステムアーキテクチャも採用できること、および、選択された特定のアーキテクチャは本明細書に開示されているシステムおよび方法にとって極めて重要なものではないことは、当業者にとって明らかであろう。
標)、CORE(登録商標)およびXEON(登録商標)マイクロプロセッサ、IBM社(IBM Corporation)が製造するPOWER PCまたはPOWER ISA、サン社(Sun Corporation)が製造するSPARCプロセッサ等の、広範囲にわたる汎用プロセッサまたはマイクロプロセッサのうちいずれであってもよい。しかしながら、その他のさまざまなプロセッサも任意の特定のコンピュータシステムで使用できることは、当業者には明らかであろう。表示装置232は、液晶装置(LCD)、陰極線管(CRT)、プラズマモニタ、発光ダイオード(LEC)装置、またはその他適切な表示装置であってもよい。大容量記憶装置インターフェイスは、プロセッサがバスを介してデータ記憶装置のデジタル情報にアクセスできるようにする。大容量記憶装置インターフェイスは、バスに結合され情報および命令を送信するための、ユニバーサルシリアルバス(USB)インターフェイス、集積ドライブエレクトロニクス(IDE)インターフェイス、シリアルアドバンストテクノロジーアタッチメント(SATA)インターフェイス等であってもよい。データ記憶装置は、従来のハードディスクドライブ、フロッピー(登録商標)ディスクドライブ、フラッシュ装置(ジャンプドライブまたはSDカード等)、コンパクトディスク(CD)ドライブ、デジタル多目的ディスク(DVD)ドライブ、HD DVDドライブ、ブルーレイ(登録商標)DVDドライブ等の光学ドライブ、または別の磁気、ソリッドステート、または光データ記憶装置に、関連する媒体(フロッピーディスク、CD−ROM、DVDなど)を伴うものであってもよい。
エリアネットワーク(WAN)またはインターネットといったネットワークを介して1つ以上の外部システム(図示せず)と通信できるように構成されてもよい。プロセスコントローラ229および外部システムはともに、ウェブサーバとして、クライアントとして、またはウェブサーバおよびクライアントとして機能するように構成されてもよく、かつ、ブラウザによって使用可能にされてもよい。このように、システム200は、遠隔から情報アクセスおよび/または情報格納を行なってもよく、遠隔から制御および/またはモニタされてもよく、プロセスコントローラ229と他のシステムとの間でデータの交換が行なわれてもよい。
置によって強制的に排出されて患者の組織に送られる。システム250は、このような容器254が導管252に流動結合して調整された流動性細胞移植片材料を受けることができるように容器254を挿入および係合させるための構造的係合機能を含んでいてもよい。
い。この点に関し、冷却は、たとえば約0℃よりも高い温度まで冷却するといったように、凍結による大きな損傷が細胞に生じないように行なうことが望ましい。ある実施の形態では、基質組成物内のゲル化可能な材料として、たとえばおおむね室温(約25℃)以下の温度といった、より低い温度に対し、約37℃という温度でゲル化するかそうでなければ粘度が増す材料を選択する。細胞懸濁液との混合により実質的に均質的な組成物を得るために、この材料を装置256を用いて冷却して粘度が低い状態を保ってもよい。混合後、細胞/基質組成物を、送達前および送達中は、熱制御装置256および/または257を用いて冷却状態に保ってもよい。このようにして、この材料は、たとえば針またはその他のカニューレを通して送達されている間はより流動性が高い状態にされるが、患者(たとえば平熱が約37℃のヒトの患者)に送達された後はその粘度が増すことで、送達された移植片材料を投与部位で維持し易くなる。これに代えて、混合して実質的に均質的な状態にした後で、細胞/基質材料を、たとえば装置256および/または257を用いて温めて、または周囲の設定において温まるようにして、粘度がより高い移植片として送達してもよい。
触させるがすでに基質材料に付着している細胞の顕著な移動が発生しないようにする。
ャンバ222に移送される、ホルモン、サイトカイン、成長因子等のシグナル分子が分泌されるようにしてもよい。このシグナル分子は、チャンバ222内での培養時の細胞と接触することにより、たとえばその細胞の成長または分化を調整することができる。二次インキュベーションチャンバからチャンバ222へのシグナル分子の移送は、たとえば、導管を通してこれら分子をポンピングすることにより、膜を通る流れにより、またはその他の手段により、行なってもよい。いくつかの形態では、シグナル分子は、チャンバ222において培養された、より高い割合の幹細胞または前駆細胞を、所与の分化通路に送るのに有効であろう。二次細胞インキュベーションチャンバの制御は、プロセスコントローラ229によって、または任意で上記プロセスコントローラ229と通信する別のプロセスコントローラによって行なってもよい。
本発明のある実施の形態において、提供される流動性細胞移植片材料は、液体培地の中で懸濁している多細胞体を含み、多細胞体は各々、細胞が付着した細胞成長基質粒子からなる。基質粒子の最大断面寸法は約20ミクロン〜約2000ミクロンであってもよく、ある実施の形態では約100ミクロン〜約1000ミクロンであってもよい。基質粒子は、その大きさが互いに実質的に均一であってもよく、たとえば最大断面寸法が互いの約20%または10%以内であってもよく、または大きさが互いに異なっていてもよい(たとえば相対的に小さな粒子と大きな粒子があり、場合によっては、大きさが互いに異なる粒子群の中で実質的に均一な粒子群を2つ以上混合することにより、制御された1つの全体的な粒子群を形成する)。好都合な変形では、基質粒子はシート状であり、このシートの厚みは約20〜約2000ミクロン、より好ましくは約20〜約500ミクロンであってもよく、および/またはこのシートの面(たとえば高さまたは幅)で考えたときの最大断面軸長さは、シートの厚みよりも大きく約25〜約2500ミクロンの範囲、より好ましくは約100〜約1000ミクロンの範囲である。このシートの厚みは、ある実施の形態において、約20〜約1000ミクロンであってもよく、および/またはこのシートの面で考えたときの最大断面軸長さは約100〜約1500ミクロンの範囲であってもよい。これに加えてまたはその代わりに、基質粒子は、シートの面で考えたときに、長く繊維状であるのではなく比較的丸く小さくてもよい。基質粒子の形状は互いに規則的であってもよくまたは互いに不規則であってもよい。ある実施の形態において、粒子はおおむね円形、卵型および/または多角形(たとえば辺の数が3〜10、たとえば三角形、正方形もしくは矩形、五角形、六角形など)のシート状粒子であってもよい。たとえば、基質粒子、またはシートの面で考えたときの組成物における相当な割合(たとえば約25%を上回る割合)の基質粒子の、最大断面寸法軸は、最大断面寸法軸に対して垂直でありこの最大断面寸法軸を中心とするライン上の断面寸法軸の長さの約2倍以下であり、好ましくは、少なくとも約50%の基質粒子がこの特徴を有し、より好ましくは少なくとも約70%の基質粒子がこの特徴を有する。このような粒状細胞成長基質材料も、単独で(たとえば細胞のない組織移植片材料として)または本明細書に記載の細胞組成物と組合されて使用される本発明の実施の形態を構成する。
トの片側または両側において生合成により堆積させた基底膜成分を有していてもよい。シートの両側に天然上皮基底膜を与えるためには、各々が1つの基底膜側とその反対側を有する分離された脱細胞化ECM層を2層、積重ね、基底膜側が外側を向くようにして互いに融着または接着すればよい。次に、結果として得られる2層からなるシートを処理して上記シート状粒子を形成すればよい。天然でない基底膜成分が堆積した粒子を調製するためには、脱細胞化されたECMシートを、外皮、内皮、またはその他の細胞を両側において成長させることによって処理して、基底膜成分を堆積させてもよい。次に、細胞を、基底膜成分を残しながら除去してもよく、その後シートを処理することにより上記シート状粒子を調製することができる。
Incorporated)から入手可能な、単層のブタ小腸粘膜下組織であった。このシートの面
における最大断面軸の長さは約505ミクロンであり、この最大断面軸に対して垂直でありこの軸を中心とする断面軸の長さは約413ミクロンであることがわかる。したがって、これら2つの長さ寸法は互いの約25%内であり、小さなシート粒子構造をもたらす。ECM粒子組成物の約50%を超える粒子の長さ寸法にこの程度の相関関係があることは、使用時において特に有益であり、とりわけ、約50%を上回る粒子の、シートの面における最大断面軸の範囲が、約100〜約1000ミクロンであるときに、有益である。
本発明の細胞移植片は、細胞外マトリクスゲルといったゲルで少なくとも一部がコーティングされた多孔性マトリクス細胞成長基質を有していてもよい。この場合の細胞は、ゲ
ルの中、ゲルの表面上、または双方にある。このゲルを、細胞と混合する前、細胞と混合した後、細胞との混合中、またはこれらのうちいくつかを組合せたタイミングで、多孔性マトリクス基質に与えてもよい。このゲルは、フィブロネクチン、ラミニン、コラーゲンI、またはその他の材料といった、細胞が基質に付着する性質を強化する物質を含んでいてもよい。ゲルまたはゲルの前駆材料は、細胞と混合されて与えられる場合、その粘度が低い(たとえばゲル化していない)状態で与えることによって、基質に与え易くしてもよく、所望されるのであれば細胞とともに基質の多孔性ネットワークの中に浸透してもよい。次に、ゲルまたはゲル化可能な前駆物質がゲル化するようにするまたはこれをゲル化させるまたはその粘度を高めることによって、ゲルおよびその中にある細胞が直ちに多孔性マトリクス基質に付着するよう促してもよい。ある実施の形態では、ゲルは、たとえばその全体を本明細書に引用により援用する、2007年4月12日に公開された米国特許出願公開US20070082060、2004年8月25日に出願された米国特許出願第10/569,218号に記載の細胞外マトリクスゲルからなる。したがって、ゲルは、本明細書に記載のようなECM組織を酸および/または酵素で分解させることによって調製したECM水解組成物を含み得る。この組成物は、pHを約6.8〜約8まで高めると、および/または材料の温度を約37℃まで高めるとゲル化することができる。このような組成物は、成長因子、グルコサミノグリカン、プロテオグリカン、および/または以下でECM材料に関して述べる他の材料といった、出発ECM材料の天然コラーゲンおよび天然(内因性)生物活性非コラーゲン成分を含み得る。
さらなる実施の形態において、本発明は、細長いフィラメントの形態の細胞成長基質を含み細胞群がこのフィラメントに沿って付着した、細胞移植片を提供する。これら実施の形態において、フィラメントの長さは、少なくとも約1mmでもよく、たとえばある実施の形態では約1mm〜約30mmまたは約5mm〜約30mmの範囲であってもよい。また、このフィラメントの最大断面寸法は、約20ミクロン〜約2mm、または約100ミクロン〜約1mmであってもよい。これら目的のためには本明細書に記載の細胞外マトリクス基質が好ましい。こういった細胞移植片を調製するためには、細長い基質を、所望の細胞を含有する細胞懸濁液の存在下で、少なくとも細胞が基質に付着するのに十分な期間、たとえば本明細書に記載のシステム200またはシステム250等の自動化されたシス
テムの中で、インキュベートしてもよい。図12を参照して、細胞化されたフィラメント移植片が数個概略的に示されている。細胞化されたフィラメント移植片230は各々、細長い細胞成長基質321と、基質321に付着した細胞322群とを含む。細胞322は、ある実施の形態において、細胞成長基質321を覆うおおむねコンフルエントな層を形成してもよい。これを得るために、最初に与えられた十分な細胞を基質321に付着させて層を形成してもよく、または、基質フィラメント320に播種した後これをおおむねコンフルエントな層を形成するのに十分なだけ培養してもよい。使用時、細胞化されたフィラメント移植片320を個々に、たとえば、各細胞化フィラメント移植片320を長手方向に針の管腔の中に配置し、針を所望のターゲット組織に挿入し、移植片320を流体圧力を用いて針から押出すことによって、治療部位に導入してもよい。これにより、移植片320はターゲット組織の細長い領域を通して細胞322を分散させる。これはたとえばその領域の1つまたは複数の血管の発達が望ましい場合には有用であろう。これら目的のためには、上記ECFC細胞を含む、内皮細胞または血管内皮前駆細胞といった血管形成細胞を使用してもよい。代替の実施の形態において、複数の細長いフィラメント移植片320を含む流動性細胞移植片懸濁液を、シリンジの中に入れてターゲット組織に注入してもよい。このような懸濁液およびその送達のための医療製品は、相対的により小さく粒状の細胞移植片体303の代わりにまたはこれに加えて細長い移植片320を用いることを除いて、図11に示される製品300と同様である。
いる間に管腔328Aから送達する。移植片320Aはその後そのまま患者に移植され、細胞群322Aはある実施の形態では患者の治療において増殖してもよい。この発明のある変形では、細胞群322Aは、たとえば本明細書に記載の細胞を形成する内皮コロニーを含む内皮細胞および/または血管内皮前駆細胞を含む。治療の対象であり移植片320Aが移植される組織は、たとえば心筋層の虚血組織または重大な肢虚血を原因とする虚血組織である、血管発生を必要とする組織であってもよい。このような用途では、細胞群322Aを基質321Aに沿う細長い領域に移植すると、細長い移植領域に沿って1つまたは複数の血管を生成できる。しかしながら、他の種類の細胞群322Aおよびその他の疾患、欠陥、または病気をフィラメント移植片320Aを用いて治療できる。
本発明の細胞移植片は、積層構成の複数の細胞成長基質シートを含むものであってもよく、細胞群はこれら積層されたシートとシートの間にあり、場合によってはこの構造体の最外層も形成する。このような移植片を調製するためには、たとえば細胞懸濁液を含む液体膜をシートの少なくとも片側に与えることによって、第1の細胞成長基質層に細胞を播種すればよい。次に、第2の基質層を、第1の基質層の上記液体膜が設けられた側の上に積重ね、続いて別の細胞液体膜を第2の基質層の露出している側に与えればよい。要求があればこのプロセスを繰返すことによって積層された基質からなる構造体を形成してもよく、細胞はこの構造体の厚み全体を通して均等にまたは局所的に分散している。図13は、このような積層移植片構造体330の概略図を示す。構造体330は、望ましくは本明細書に記載の、採取され、純化された細胞外マトリクス組織シートである、積重ねられた複数の細胞成長基質層331を含む。これら積重ねられた層331は部分的にまたは完全に重なり合っていてもよい。各々が1群の細胞333からなる細胞層332は、シート331の間に設けられ、任意で、構造体330の最外面にも設けられる。移植前に、構造体330を、細胞がシート331に付着するのに少なくとも十分な時間インキュベートしてもよく、これは、一体化された移植片ユニットとしての構造体の安定性に寄与し得る。これに代わる例では、構造体330を、培養期間の間インキュベートすることにより、最初に播種された細胞群を増殖させる。また、構造体330の作成中に細胞333をシート331に与える前に、シート331を、血清または血清タンパク質といった血液成分および/または他の培養培地成分、たとえば養分、塩等で、プレコンディショニングしてもよい。
に積層することにより、積層されたまたは挟まれた細胞移植片を作る。
本発明はまた、細胞成長基質材料が第2の材料で覆われまたは包まれている製品を提供する。第2の材料は、細胞成長基質材料よりも、水性細胞組成物といった流体に対する透過性が低い。この覆っているまたは包んでいる材料は、細胞成長基質材料の長さまたは厚みを通して細胞流体の流れを導き易くすることにより、この材料における細胞の分散を促進することができる。図14を参照して、本明細書に記載のいずれかの材料のような細胞成長基質材料341と、細胞基質材料341を囲む透過性または半透過性の封入材料342とを含む細胞成長基質製品340が示されている。この封入材料342は、第1の開口343と、第1の開口343から間隔をあけて設けられた第2の開口344とを定めてもよい。ある実施の形態において、開口343および344はそれぞれ、細胞成長基質材料341の互いに対向する側にある。さらに、代替の実施の形態では複数の開口343および/または344を設けてもよい。使用時には、製品340を液体細胞懸濁液のソースに接続し、圧力で懸濁液を開口343の中に送ることにより、細胞懸濁液材料を細胞成長基質341を通して流して、細胞を基質341に付着させるかまたは細胞が基質341の中に埋込まれるようにしてもよい。細胞懸濁液の流体は、最初にあった細胞のうち少なくともいくつかが失われた状態で、開口344を介して外に出てもよい。任意で、開口344から出た流体を、開口343を通して再循環させて、残っている少なくともいくつかの細胞を基質341に播種してもよい。細胞成長基質材料341は、本明細書に記載の、モノリシック、粒状、またはその他の細胞成長基質材料であってもよい。封入材料342は、患者に移植可能なものであってもよく、または、移植を意図しない材料であって細胞播種後の細胞成長基質341の移植前に除去してもよい。封入材料342は、たとえば、永続性または移植時に生体吸収性である天然または合成ポリマー材料であってもよい。本明細書のいずれかに開示されているもののような生体吸収性合成ポリマーを用いて材料342を封入すればよい。
出し把持可能な部分356を含んでいてもよく、この部分を掴んで材料355をトレイまたはその他の材料352から引き剥がすのに用いることにより、トレイまたはその他の材料352によって定められる開口を開き、細胞成長基質351を取出すために露出させてもよい。このように、図14との関連で先に述べたような細胞播種作業中、材料355は、材料352に対する封止を保ちしたがって細胞成長基質351を閉込めることにより、流体が開口353から開口354に案内され細胞が材料351の体積を通して播種されることを支援する。この播種プロセスの後、封入材料355を材料352から剥がし、播種された基質351を取出して患者に移植すればよい。
上記のように、本発明で使用される細胞成長基質は、細胞外マトリクス(ECM)組織を含んでいてもよい。このECM組織は、ヒツジ、ウシ、またはブタといった温血脊椎動物から得てもよい。たとえば、適切なECM組織は、粘膜下組織、腎被膜、真皮コラーゲン、硬脳膜、心膜、太腿筋膜、漿膜、腹膜、または肝臓基底膜を含む基底膜層を含む。上記目的にとって適切な粘膜下組織材料は、たとえば、小腸粘膜下組織を含む腸粘膜下組織、胃粘膜下組織、膀胱粘膜下組織、および子宮粘膜下組織を含む。本発明に有用な粘膜下組織を(場合によってはその他関連する組織とともに)含むECM組織は、このような組織ソースを採取し、粘膜下組織を含むマトリクスを、平滑筋層、粘膜層、および/またはこの組織ソースの中にある他の層から、層状剥離させることによって、得てもよい。ブタ組織ソースは、粘膜下組織を含むECM組織を含むECM組織を採取するための好ましいソースである。
50プラーク形成単位(PFU)/g未満、より好ましくは約5PFU/g未満である。上記およびさらなる粘膜下組織またはその他ECM組織の特性は米国特許第6,206,931号または米国特許出願公開第US2008286268号において教示されており、これらは本発明で使用されるECM組織の特徴であってもよい。
を示すこともあり、したがって、この材料で、移植された受容者に血管新生を誘発するのに有効である。この点に関し、血管新生とは、身体が新たな血管を作り、より多くの血液の組織への供給を行なうプロセスである。よって、血管新生材料は、受容者の組織と接触すると、新たな血管の形成を促進または高める。生体材料の移植による血管新生のin vivo測定方法が最近開発された。たとえば、このような方法の1つは、皮下移植モデルを使
用して材料の血管新生特性を求める。C.ヒーシェン(C. Heeschen)他、Nature Medicine 7 (2001), No. 7, 833-839参照。このモデルは、蛍光ミクロ血管造影技術と組合され
て、生体材料への血管新生の定量的尺度および定性的尺度双方を提供することができる。C.ジョンソン(C. Johnson)他、Circulation Research 94 (2004), No. 2, 262-268。
のジイミド類、リボースまたはそれ以外の糖、アシルアジ化物、スルホ−N−ヒドロキシコハク酸アミド、またはポリエポキシド化合物を含み、これは、たとえばナガセケムテックス株式会社(日本、大阪)のデナコール(DENACOL)EX810の商標名で入手可能な
エチレングリコールジグリシジルエーテル等のポリグリシジルエーテル類、およびこれもナガセケムテックス株式会社から入手可能なデナコールEX313の商標名で入手可能なグリセロールポリグリセロールエーテルを含む。典型的には、ポリグリセロールエーテル類またはその他のポリエポキシド化合物は、使用される場合、1分子当たり2〜約10のエポキシド基を有するであろう。
る。次に、拡張させたECM材料を処理して、たとえば細かく砕くこと、鋳造、および処理された材料の乾燥により、発泡体またはスポンジ基質を提供してもよい。拡張させたECM材料およびその調製に関するさらなる情報は、本明細書にその全体を引用により援用する、2009年12月31日公開の米国特許出願公開第US20090326577号、2009年6月22日出願の米国特許出願第12/489,199号に記載されている。
広範囲にわたる細胞の種類のうちいずれか1つまたはいずれかの組合せを、本発明の細胞移植片に関する組成物および方法で使用してもよい。たとえば、細胞は、皮膚細胞、骨格筋細胞、心筋細胞、肺細胞、腸間膜細胞、または脂肪細胞であってもよい。脂肪細胞は、大網脂肪、腹膜前脂肪、腎周囲脂肪、心筋脂肪、皮下脂肪、胸部脂肪、または精巣上体脂肪に由来するものであってもよい。ある実施の形態において、細胞は、間質細胞、幹細胞、またはその組合せを含む。本明細書で使用される「幹細胞」という用語は、広い意味で使用され、従来の幹細胞、脂肪由来幹細胞、前駆細胞、前前駆細胞(preprogenitor cell)、貯蔵細胞等を含む。代表的な幹細胞は、胚性幹細胞、成体幹細胞、多能性幹細胞、神経幹細胞、肝臓幹細胞、筋肉幹細胞、筋肉前駆体幹細胞、血管内皮前駆細胞、骨髄幹細胞、軟骨形成幹細胞、リンパ球系幹細胞、間葉系幹細胞、造血幹細胞、中央神経系幹細胞、末梢神経系幹細胞等を含む。使用できるさらなる細胞の例には肝細胞、上皮細胞、クッパー細胞、繊維芽細胞、ニューロン、心筋細胞、筋細胞、軟骨細胞、膵腺房細胞、ランゲルハンス島、骨細胞、筋芽細胞、随伴細胞、内皮細胞、脂肪細胞、前脂肪細胞、胆管上皮細胞、およびこれらの細胞種のいずれかの前駆細胞が、含まれる。
を発現、その少なくとも34%はHeLa細胞によって発現される、および/または核の細胞質に対する比率が0.8よりも高い、および/または(g)細胞の直径が約22ミクロン未満である。これらの特徴(a)〜(g)のうちいくつかの任意の組合せ、またはすべては、本発明で使用されるECFCを特徴付けるであろう。
本発明の、本発明に従い調製された細胞移植片は、損傷を受けた、疾患のある、または不十分な組織を治療するために、広範囲にわたる臨床応用で使用でき、かつ、ヒトまたは非ヒト動物に対して使用できる。治療するこのような組織は、たとえば、筋肉組織、神経組織、脳組織、血液、心筋組織、軟骨組織、肺、肝臓または腎臓組織といった臓器組織、骨組織、動脈または静脈血管組織、皮膚組織などであってもよい。
特に明記しない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、単一のものおよび複数のもの双方を含むと解釈されねばならない。本明細書における値の範囲の記載は、本明細書で特に明記しない限り、その範囲に含まれる個々の値を個別に示すための簡略方法を意図しているに過ぎず、個々の値は、本明細書において個別に記載された場合と同じように明細書に含まれる。本明細書に記載のすべての方法は、本明細書で特に明記しない限りまたは明らかに文脈と矛盾しない限り、任意の適切な順序で実行できる。本明細書で使用されるすべての例または例示を示す表現(たとえば「等(“such as”)」)は、本発明をより明らかにすることを意図しているに過ぎず、特に請求項に記載しない限り本発明の範囲を限定しない。本明細書の表現は請求項に記載されていない要素が本発明の実施に不可欠であることを示すものではないと理解されねばならない。
Claims (87)
- 細胞の成長をサポートするための細胞成長基質を含む、細胞成長基質であって、
前記細胞成長基質は少なくとも1つの細長い筒状通路を含み、
前記細長い筒状通路は、前記細胞成長基質本体の表面にある第1の管腔開口から前記細胞成長基質の内部領域内に延びる管腔を定める通路壁を有し、
前記管腔は、細胞含有液体培地の流れを受けて細胞を前記細胞成長基質の内部領域内に分散させるように構成される、細胞成長基質。 - 前記基質は、コラーゲンを含み、前記基質の外側にあり前記管腔開口に流動結合された合成ポリマー筒状要素も含む、請求項1に記載の細胞成長基質。
- 複数の前記筒状通路を含む、請求項1または2に記載の細胞成長基質。
- 前記少なくとも1つの細長い筒状通路は、少なくとも1つの一次筒状通路と、前記一次筒状通路から分岐する少なくとも1つの二次筒状通路とを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細胞成長基質。
- 前記筒状通路は、前記第1の管腔開口から、前記基質上で前記第1の管腔開口から間隔をあけて設けられる第2の管腔開口まで延びる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞成長基質。
- 前記筒状通路は前記基質の中で終端をなす、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細胞成長基質。
- 前記基質はリモデリング可能なコラーゲン性細胞外マトリクスシート材料を含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細胞成長基質。
- シート材料が、前記シート材料のための動物ソース組織由来の成長因子、グリコサミノグリカン、およびプロテオグリカンを保持する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の細胞成長基質。
- 細胞が播種された材料を調製するための方法であって、
請求項1に記載の細胞成長基質を細胞の液体懸濁液のソースに接続するステップであって、前記接続するステップは、前記細長い通路を前記ソースの輸送管腔と流動連結することを含むステップと、
ある量の前記細胞の液体懸濁液を前記輸送管腔を通して前記細長い通路の中に輸送することにより、細胞を前記基質の内部領域に送達するステップとを含む、方法。 - 前記接続するステップは、前記細胞の液体懸濁液のソースに流動接続された投入チューブを有する細胞播種チャンバに前記細胞成長基質を挿入し、前記投入チューブを前記基質の第1の管腔開口に流動結合するステップを含む、請求項9に記載の方法。
- 患者に送達するための細胞が播種された組成物を調製するための方法であって、
細胞外マトリクスの粒子と液体培地とを含む流体細胞外マトリクス粒状組成物を調製するステップと、
前記流体細胞外マトリクス組成物を液体細胞懸濁液と結合させて細胞流体組成物を形成するステップと、
前記細胞流体組成物を混合するステップとを含む、方法。 - 前記細胞流体組成物をゲル化するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
- 前記ゲル化するステップは、前記細胞流体組成物のpHを変えるステップを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記ゲル化するステップは、前記細胞流体組成物の温度を変えるステップを含む、請求項12に記載の方法。
- 細胞移植片を調製し投与するための方法であって、
患者に投与するのに適した生体適合性基質を調製するステップと、
血清タンパク質組成物を前記基質に適用することにより、血清タンパク質組成物と生体適合性基質とを含むプレコンディショニングされた基質を調製するステップと、
前記プレコンディショニングされた基質に細胞を加えることによって細胞移植片を調製するステップと、
前記細胞移植片を患者に投与するステップとを含む、方法。 - 前記適用するステップは、吹付けにより適用するステップを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記細胞を加えるステップは、液体細胞懸濁液を前記プレコンディショニングされた基質に吹付けるステップを含む、請求項16に記載の方法。
- 前記基質は少なくとも1つの細長い筒状通路を有し、前記細胞を追加するステップは、液体細胞懸濁液を前記筒状通路の中に流すステップを含む、請求項15に記載の方法。
- 前記流すステップは、送達カニューレの遠位開口を前記筒状通路内の遠位位置に進めるステップと、前記送達カニューレを前記筒状通路内で近位方向に後退させながら、ある量の液体細胞懸濁液を前記遠位開口から噴出させるステップとを含む、請求項18に記載の方法。
- マトリクスに細胞を播種するための装置であって、
細胞の液体懸濁液を収容するための第1のチャンバと、
前記細胞が播種される細胞成長マトリクス材料を収容するための第2のチャンバと、
ある量の前記細胞の液体懸濁液を前記第1のチャンバから前記第2のチャンバに移送するための通路と、
前記細胞の液体懸濁液の少なくとも1つの状態を検出するための装置と、
前記ある量の前記細胞の液体懸濁液を前記第2のチャンバに収容されているマトリクス材料に適用するための適用装置とを含む、装置。 - 前記適用装置は少なくとも1つのスプレーノズルを含む、請求項20に記載の装置。
- 前記適用装置は、管腔を有する少なくとも1つのカニューレを含む、請求項20に記載の装置。
- 前記スプレーノズルを移動させるための機構をさらに含む、請求項21に記載の装置。
- 前記カニューレを移動させるための機構をさらに含む、請求項22に記載の装置。
- 前記機構は、細胞の液体懸濁液を遠位開口から分散させている間に前記カニューレを近位方向に後退させるように機能する、請求項24に記載の装置。
- 前記マトリクス材料を、前記適用装置に対して予め定められた位置で保持するための位置合わせ構造をさらに含む、請求項21に記載の装置。
- 前記第2のチャンバに収容される細胞成長マトリクス材料をさらに含む、請求項21に記載の装置。
- 前記細胞成長マトリクス材料は、ある量の前記細胞の液体懸濁液を収容するための少なくとも1つ細長い筒状通路を定める、請求項27に記載の装置。
- 前記第1のチャンバに収容された細胞の液体懸濁液をさらに含む、請求項27に記載の装置。
- 前記第2のチャンバに付随し、かつ、前記適用装置によって細胞を前記マトリクス材料に適用した後前記マトリクス材料内での細胞の分散を容易にするように機能する分散支援装置をさらに含む、請求項21に記載の装置。
- 前記分散支援装置は、前記マトリクス材料に磁界を発生させるように機能する、請求項30に記載の装置。
- 前記分散支援装置は、前記第2のチャンバ内に収容された液体に流れを生じさせるように機能するミキサである、請求項31に記載の装置。
- 前記ミキサは、前記第2のチャンバに収容された液体にパルス状の双方向の流れを生じさせるように機能する、請求項32に記載の装置。
- 前記第2のチャンバに収容され前記第2のチャンバを第1および第2の体積に分割する細胞成長マトリクス材料をさらに含み、前記第1および第2の体積は前記細胞成長マトリクス材料の部分を除いて互いに流体封止される、請求項32または33に記載の装置。
- 前記分散支援装置は前記第2のチャンバ内で圧力傾斜を発生させるように機能する、請求項30に記載の装置。
- 前記分散支援装置は、前記第2のチャンバに収容された細胞成長基質を動かすように機能する、請求項30に記載の装置。
- 前記分散支援装置は、前記第2のチャンバを回転させて細胞を少なくとも部分的に遠心力によって前記細胞成長マトリクス材料内で分散させるように機能する、請求項36に記載の装置。
- 前記第2のチャンバに収容され前記第2のチャンバ内の直立する壁に対して配置された細胞成長マトリクス材料をさらに含む、請求項37に記載の装置。
- 流動性の、細胞が播種された移植片を調製するための装置であって、
細胞の液体懸濁液を含む第1のチャンバと、
細胞が播種される流動性細胞成長基質材料を含む第2のチャンバであって、前記細胞の液体懸濁液が前記流動性細胞成長基質材料と結合することによって、流動性の、細胞が播種された移植片材料が形成されるよう、前記第1のチャンバに流動接続された第2のチャンバと、
前記流動性の、細胞が播種された移植片材料を混合するように機能するミキサとを含む
、装置。 - 前記ミキサは、前記流動性の、細胞が播種された移植片材料のための流路の中に配置された静止ミキサである、請求項39に記載の装置。
- 前記ミキサは回転ミキサである、請求項39に記載の装置。
- 前記第1のチャンバは通路である、請求項39に記載の装置。
- 前記第2のチャンバは通路である、請求項39または42に記載の装置。
- 患者を治療するための方法であって、
患者の組織サンプルを処理して前記患者の細胞の懸濁液を得るステップと、
細胞成長基質を細胞播種装置のインキュベーションチャンバに入れるステップと、
前記細胞播種装置の動作を開始させ、それにより、前記細胞の懸濁液の少なくとも1つの状態を検出し、前記懸濁液の細胞を前記細胞成長基質と結合させることにより、細胞が播種された基質を形成するステップと、
前記細胞が播種された基質を患者に投与するステップとを含む、方法。 - 細胞が播種されたマトリクスを調製するための方法であって、
細胞を第1の粘度を有するゲル化可能な組成物と混合することによりゲル化可能な細胞混合物を形成するステップと、
前記ゲル化可能な細胞混合物を細胞成長基質に適用するステップと、
前記ゲル化可能な細胞混合物をゲル化して前記細胞成長基質と接触する細胞ゲルを形成するステップとを含む、方法。 - 細胞が播種された移植片であって、
細胞外マトリクス基質材料と、
前記基質材料に適用されたコラーゲン性ゲルと、
前記基質材料に、前記ゲルに、または前記基質材料および前記ゲル双方に付着した細胞とを含む、細胞が播種された移植片。 - 前記コラーゲン性ゲルは、天然コラーゲンと、前記細胞外マトリクス水解物のためのソース組織由来の少なくとも1つのさらなる天然生物活性物質とを含む細胞外マトリクス水解物からなっている、請求項46に記載の移植片。
- 前記生物活性物質は成長因子である、請求項47に記載の移植片。
- 患者を細胞移植片で治療するための方法であって、
患者から血清を採取するステップと、
前記患者の組織サンプルを処理することにより患者の細胞群を得るステップと、
前記血清をマトリクス基質に適用することにより血清がプレコンディショニングされたマトリクス基質を調製するステップと、
前記細胞群を前記プレコンディショニングされたマトリクス基質に適用することにより細胞移植片を形成するステップと、
前記細胞移植片を患者に投与するステップとを含む、方法。 - 患者を治療するための方法であって、
細胞の懸濁液を粒状細胞成長基質と結合させるステップと、
細胞の数が大幅に増えない程度の期間および条件で、前記粒状細胞成長基質と接触させ
て前記細胞の懸濁液をインキュベートすることにより、粒状細胞成長基質の粒子に付着した細胞を有する細胞化された粒状体を形成するステップと、
前記細胞化された粒状体を患者に投与するステップとを含む、方法。 - 前記インキュベートするステップは、前記懸濁液内の細胞の少なくとも20%は前記粒子に付着するが前記細胞の数は増えないようにするのに有効な期間および条件で行なわれる、請求項50に記載の方法。
- 細胞外マトリクス粒子に付着した細胞からなる細胞化された粒状体を含む細胞移植片を、患者に導入するステップを含む、患者を治療するための方法。
- 細胞外マトリクス材料からなるフィラメントと、
前記フィラメントに付着した細胞群とを含む、細胞移植片。 - フィラメントの形態の細胞成長基質と、
前記フィラメントに付着した細胞群であって、前記細胞は血管内皮前駆細胞を含む細胞群とを含む、細胞移植片。 - 前記組織内に請求項54に記載の細胞移植片を導入するステップを含む、患者の組織の血管新生のための方法。
- 粒状細胞成長基質材料と、
前記細胞成長基質材料の粒子に付着した細胞であって、前記細胞は、血管内皮前駆細胞、筋肉由来細胞、またはその組合せを含む細胞とを含む、細胞移植片材料。 - 細胞移植片を調製するための方法であって、
第1の細胞成長基質シートを調製するステップと、
最初に、細胞組成物を前記第1の細胞成長基質シートの表面に適用することにより、第1の細胞播種面を形成するステップと、
前記最初の適用の後、第2の細胞成長基質シートを前記第1の細胞播種面の上に積層するステップと含む、方法。 - 細胞組成物を前記第2の細胞成長基質シートの表面に適用するステップをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 第1の細胞成長基質シートと、
前記第1のシートの上に積層された第2の細胞成長基質シートと、
前記第1のシートと前記第2のシートとの間にある、細胞が播種された層とを含む、細胞移植片。 - 細胞が播種された移植片を調製するための装置であって、
細胞成長基質を収容するためのインキュベーションチャンバと、
ある量の懸濁液を供給するための複数のカニューレを含む、液体細胞懸濁液を細胞成長基質に適用するための適用装置とを含む、装置。 - ある量の前記懸濁液を前記複数のカニューレから分散させている間に前記複数のカニューレを後退させるように構成される、請求項60に記載の装置。
- 小型形状を有するシート形態細胞成長基質粒子を有する粒状材料を含む、細胞成長基質組成物。
- シート形態基質粒子の少なくとも25%は、シートの面で考えたとき、第1の最大断面寸法軸を有し、前記最大断面寸法軸は、この軸に対して垂直でありかつこの軸を中心とする線上の第2の断面軸の長さの約2倍以下である、請求項62に記載の基質組成物。
- 前記基質粒子の最大断面寸法は、約20ミクロン〜約2000ミクロンの範囲である、請求項62または63に記載の組成物。
- 小型形状を有するシート形態細胞外マトリクス粒子を有する粒状細胞外マトリクス材料を含む、細胞外マトリクス組成物。
- 前記シート形態細胞外マトリクス粒子の少なくとも25%は、前記シートの面で考えたとき、第1の最大断面寸法軸を有し、前記最大断面寸法軸は、この軸に対して垂直でありかつこの軸を中心とする線上の第2の断面軸の長さの約2倍以下である、請求項65に記載の組成物。
- 前記細胞外マトリクス粒子の最大断面寸法は、約20ミクロン〜約2000ミクロンの範囲である、請求項65または66に記載の組成物。
- 前記細胞外マトリクス粒子の最大断面寸法は、約20ミクロン〜約2000ミクロンの範囲である、請求項66または67に記載の組成物。
- 前記粒子に付着した細胞をさらに含む、請求項62〜68のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞は、前記粒子の外面の実質的に全体を覆う、請求項69に記載の組成物。
- 前記細胞は、前記粒子の外面全体を覆う実質的にコンフルエントな単一層を形成する、請求項70に記載の組成物。
- 前記細胞は内皮細胞、血管内皮前駆細胞、またはその混合物を含む、請求項71に記載の組成物。
- 前記細胞はクローンである、請求項72に記載の組成物。
- 前記細胞は、内皮細胞、血管内皮前駆細胞、またはその混合物からなる、請求項72または73に記載の組成物。
- 細胞成長基質材料と、
前記細胞成長基質材料を封入し、前記基質材料を通して流体培地の流れを導くように構成された、封入材料とを含む、細胞成長基質製品。 - 前記封入材料は、少なくとも第1の開口と、前記第1の開口から間隔をあけて設けられた少なくとも第2の開口とを定める、請求項75に記載の製品。
- 前記細胞は、混合された細胞群でありまたは混合された細胞群を含み、前記細胞群は、脂肪組織由来であり、幹細胞、血管内皮前駆細胞、白血球、内皮細胞、および血管平滑筋細胞を含む、請求項1〜76のいずれか1項に記載の細胞移植片または細胞移植片を調製するための方法。
- 脂肪組織由来であり、幹細胞、血管内皮前駆細胞、白血球、内皮細胞、および血管平滑筋細胞を含む、混合された細胞群と、
細胞外マトリクス材料からなる細胞成長基質とを含む、細胞移植片。 - 前記細胞外マトリクス材料は、細胞外マトリクス材料のためのソース組織由来の、保持された生物活性成分を含む、請求項78に記載の細胞移植片。
- 前記細胞成長基質は粒状形態である、請求項78または79に記載の細胞移植片。
- 脂肪組織由来であり、幹細胞、血管内皮前駆細胞、白血球、内皮細胞、および血管平滑筋細胞を含む、混合された細胞群と、
粒状細胞成長基質とを含む、細胞移植片。 - 前記粒状細胞成長基質はシート形態粒子を含む、請求項81に記載の細胞移植片。
- 血管内皮前駆細胞群と、
粒状細胞成長基質とを含む、細胞移植片。 - 前記粒状細胞成長基質はシート形態粒子を含む、請求項83に記載の細胞移植片。
- 前記基質は細胞外マトリクス材料を含む、請求項83または84に記載の細胞移植片。
- マトリクスに細胞を播種するためのシステムであって、
細胞を、これから前記細胞で播種される細胞成長基質と結合させるためのチャンバと、
前記細胞の前記基質に対する付着を評価するための機構とを含む、システム。 - 前記機構は細胞カウンタを含む、請求項86に記載のシステム。
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