JP2016060728A - 抗菌活性を持つ化合物、およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、Rは、炭素数3〜16のアルキルまたはアルカノイル基を表し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す)
を反応させて、以下の一般式(3):
で表される3−メチルブト−3−エン−1−オール誘導体を得、上記一般式(3)における二重結合を、酸化剤によりさらにジオールに酸化して、以下の一般式(1):
で表されることを特徴とする。
本発明におけるアルキル化、アルカノイル化またはカルボキシル化反応において用いられ得る相間移動触媒の例としては、テトラn−ブチルアンモニウムクロリド、テトラn−ブチルアンモニウムブロミド、テトラn−ブチルアンモニウムヨード、テトラn−ブチルアンモニウム硫酸塩、テトラn−ブチルアンモニウムヒドロキシド、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリメチルアンモニウムクロリドなどが挙げられる。
これら相関移動触媒の好ましい使用量はイソプレノールに対して0〜0.4当量、より好ましくは0.001〜0.2当量である。
ハロゲン化アルキルの使用量はイソプレノールに対して0.5当量〜5.0当量、好ましくは1.0当量〜3.0当量である。
さらに反応は0〜150℃の温度が好ましく、さらに30〜90℃の温度範囲で行うことが好ましい。
得られた有機層を水、食塩水などで洗浄後、必要に応じて溶剤などの低沸点化合物を、常圧あるいは減圧下で加熱留去することにより、4−アルコキシ−2−メチル−1−ブテン(3)の粗生成物が得られる。この生成物はそのまま次の工程に使用できるが、場合によっては蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製を行ってもよい。
酸化剤として過ギ酸、過酢酸および過酸化水素水などの過酸化物を例示できるが、過酸化水素水などを用いる場合、タングステン酸、タングステン酸塩、バナジウム塩、バナジウム酸塩、コバルト塩などの金属触媒、さらに上記の相間移動触媒を用いると反応がスムーズに進行する場合がある。
これら酸化剤を用いた酸化反応は、初めに二重結合のエポキシ化が起こり、さらに反応系中に存在する水によってエポキシ体がジオール体となる。よって濃度が1〜60%の酸化剤水溶液または懸濁液を用いることが好ましい。
なお、エポキシ体からジオール体への変換が遅い場合、反応系全体に対して0.01〜20%量のリン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸、酢酸など酸を添加して反応を行ってもよいし、後述する反応後の後処理を実施してエポキシ体を単離後、テトラヒドロフラン、アセトン、ジメチルホルムアミドなどの有機溶剤と共にリン酸水溶液、希硫酸、希塩酸、酢酸水溶液などの水を含有する酸で処理してエポキシ体をジオールへ変換することもできる。
通常、常法にしたがって、得られた粗生成物を、蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して4−アルコキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(メチルブタンジオールとも称する)(1)が得られる。
上記のエステル誘導体形成に用いられる有機塩基の使用量はイソプレノール(2)に対して0.5〜5.0当量、好ましくは1.0当量〜2.0当量であり、−20〜溶剤の沸点、より好ましくは−10〜60℃の範囲の反応温度下に使用するのが好ましい。
反応は用いる試剤を一度に加えてもよいが、上記のエステル誘導体形成反応が発熱反応である場合には、予め反応混合物を冷却し、最後にハロゲン化アルカノイルをゆっくり添加することが好ましい。
得られた有機層を水、食塩水などで洗浄後、必要に応じて溶剤などの低沸点化合物を常圧あるいは減圧下で加熱して留去することにより、4−アルカノイルオキシ−2−メチル−1−ブテン(3)の粗生成物が得られる。この生成物はそのまま次の工程に使用できるが、場合によっては蒸留やシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製を行ってもよい。
すなわち、上記の一般式(1)で表されるメチルブタンジオールを有効成分とする抗菌・防腐用組成物を、衣類、家具、建築資材、室内用壁紙、浴室、流し、トイレなどの家庭用品用抗カビ剤として使用でき、さらに食品、健康食品、医薬部外品および医薬品等に添加することにより、長期間に亘り、カビを含むいわゆる細菌の繁殖による腐敗を抑制できることを特徴とする。
カラム:GLサイエンス社製Silicone OV−17 長さ:2m
温度条件:80℃で2分間保持した後、毎分10℃の割合で200℃まで昇温した。
インジェクションおよびディテクター温度 220℃
キャリヤーガス: 窒素
検出: FID
また、IRスペクトルは、日本分光社製、FT/IR−400 Plusを用いて測定した。
4−ヘキシルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(4)(以下、IPDL−C6と略する)の製造
この粗生成物を直径2.5cm、高さ15cmのスルーザー塔で蒸留精製を行い、4−ヘキシルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(IPDL−C6)54.4gを得た。この一部をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度97.0%であることが判った。
沸点:134℃/0.47kPa
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (3H, s), 1.20-1.29 (6H, m), 1.51-1.58 (2H, m), 1.60-1.69 (1H, m), 1.73 (1H, brs), 1.86-1.93 (1H, m), 2.92 (1H, brs), 3.22-3.61 (6H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3406, 2925, 2857, 1465, 1377, 1107, 1054
4−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(5)(以下、IPDL−COC5と略する)の製造
沸点:140℃/0.1kPa
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, s), 1.24-1.28 (4H, m), 1.52-1.90 (4H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.65 (1H, brs), 3.37-3.45 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=6.7 Hz)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3421, 2958, 2872, 1737, 1465, 1379, 1175, 1056
4−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(5)(以下、IPDL−COC5と略する)の製造
この粗生成物をクライゼン単蒸留装置で蒸留精製し、4−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−ブテン259.5gを得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度99.5%であることが判った。
得られた4−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1−ブテン49.2g(0.27モル)、35%過酸化水素水36.6g(0.38モル)、タングステン酸1.67g(6.7ミリモル)、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド1.67g(5.3ミリモル)、85%リン酸水溶液1.1g(10ミリモル)を用いて実施例2に記載の方法と同様にして酸化反応を行い、さらに蒸留で精製することにより4−n−ヘキサノイルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(IPDL−COC5)35.6gを得た。この物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度97.0%であることが判った。
沸点:140℃/0.1kPa
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, s), 1.24-1.28 (4H, m), 1.52-1.90 (4H, m), 2.23-2.34 (2H, m), 2.65 (1H, brs), 3.37-3.45 (2H, m), 4.21 (2H, t, J=6.7 Hz)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3421, 2958, 2872, 1737, 1465, 1379, 1175, 1056
4−n−オクチルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(6)(以下、IPDL−C8と略する)の製造
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (3H, s), 1.20-1.29 (10H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.73 (1H, brs), 1.87-1.93 (1H, m), 2.93 (1H, brs), 3.32-3.71 (6H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3407, 2927, 2857, 1466, 1377, 1107, 1054
4−n−ブチルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(7)(以下、IPDL−C4と略する)の製造
沸点:115℃/0.56kPa
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.16 (3H, s), 1.31-1.37 (2H, m), 1.52-1.94 (4H, m), 2.90 (1H, br s), 3.35-3.45 (5H, m), 3.52-3.56 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3406, 2927, 2857, 1465, 1377, 1107, 1054
4−n−ノニルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(8)(以下、IPDL−C9と略する)の製造
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.16 (3H, s), 1.18-1.30 (12H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.60-1.68 (1H, m), 1.73 (1H, brs), 1.84-1.95 (1H, m), 3.01 (1H, brs), 3.31-3.71 (6H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3407, 2926, 2856, 1465, 1376, 1108, 1054
4−n−デカニルオキシ−2−メチル−1,2−ブタンジオール(9)(以下、IPDL−C10と略する)の製造
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (3H, t, J=7.1Hz), 1.16 (3H, s), 1.18-1.30 (14H, m), 1.50-1.58 (2H, m), 1.60-1.70 (1H, m), 1.80 (1H, brs), 1.87-1.93 (1H, m), 3.0 (1H, brs), 3.33-3.8 (6H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3408, 2929, 2856, 1465, 1376, 1108, 1054
4−(2−エチルヘキシル)−2−メチル−1,2−ブタンジオール(10)(以下、IPDL−EtHexと略する)
得られた4−(2−エチルヘキシル)−2−メチル−1−ブテン48.6g、35%過酸化水素水36.6g(0.38モル)、タングステン酸1.56g(6.2ミリモル)、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド2.0g(3ミリモル)、85%リン酸水溶液1.1g(10ミリモル)を用い、実施例1と同様にして酸化反応を行い、得られた反応混合物を、ヘキサン/酢酸エチル混液を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィー(シリカゲル300g、富士シリシア化学(株)製BW−820H)で精製し、シリカゲル薄層クロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=1/1)でRf=0.5を示す画分を減圧濃縮することにより、4−(2−エチルヘキシル)−2−メチル−1,2−ブタンジオール(IPDL−EtHex)20gを得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したところ、純度98.7%であることが判った。
1H−NMR:(400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.85 (3H, t, J=7.2 Hz), 0.87 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.16 (3H, s), 1.24-1.35 (8H, m), 1.42-1.50 (1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.86-1.94 (1H, m), 2.91 (1H, brs), 3.31-3.69 (6H, m)
IR(KBr板液膜法)cm−1:3408, 2929, 2872, 1464, 1379, 1102, 1054
本発明によるメチルブタンジオールの抗菌活性
寒天平版希釈法(ADT法)によるMIC(最少生育阻止濃度)測定
試験サンプルの終濃度により、2通りの希釈方法を用いた。高濃度の測定には、試験サンプルをMueller−Hinton(MH)液体培地で直接2倍段階希釈し、寒天濃度2倍のMH寒天培地と半量ずつ混合して、シャーレに撒いて固化させたものを試験プレートとして用いた。1600ppm(≒0.16%)以下の低濃度の測定には、2倍段階希釈したサンプルのエタノール溶液をMH寒天培地に1/100の割合で添加混合したものをシャーレに撒いて固化させたものを試験プレートとした。
ネガティブコントロールは培地のみ(培地100%)、エタノール1%、エタノール10%の3種類を用意し試験した。この試験プレートに106CFU/mlに調整した菌液を約5μlスタンプし、37℃にて20時間培養した。各試験プレートにおける菌の生育有無を判定し、生育の見られない最低濃度をMICとした。
各サンプルでMH寒天培地中の終濃度が以下となるよう調製して試験した。
MH溶液培地に直接添加濃度:10%、5%、2.5%、1.25%、0.63%、0.31%、0.16%、0.08%
エタノール溶液をMH寒天培地に添加:1600ppm、800ppm、400ppm、200ppm、100ppm、50ppm、25ppm、12.5ppm
本発明によるメチルブタンジオールの抗カビ活性
寒天平板希釈法(ADT法)による最小発育抑制濃度(MIC)の測定
試験サンプルおよび調製
それぞれポテトデキストロース寒天培地(PDA培地)中の終濃度が次の濃度になるように調整した。
6400、3200、1600、800、400、200、100、50、25、12.5ppm
試験に用いる最高濃度の100倍濃度となるようサンプルをエタノールにw/wで溶解し、2倍段階希釈(V/V)で各濃度の100倍濃度のサンプルを調製した。
サンプル溶液をPDA培地に1/100の割合で添加して混合したものをシャーレに撒いて固化させ、試験プレートとした。
ポジティブコントロールのブチルパラベンについても同様に行った。
ネガティブコントリールは培地のみ(培地100%)、エタノール1%を培地に添加したものを用意した。
菌種はPDA培地のプレート上で前培養を行った。
AnおよびCcについては、前培養プレートの菌体表面を火炎減菌したL字白金耳で掻き取り、0.005%Tween80添加食塩水(TS)1ml中に懸濁した。15000rpmで1分間遠心分離を行い、胞子部分を残して上清と沈殿を除いた。残った胞子をTSに再懸濁して胞子液とした。
調製した試験プレートにTSで1×106、105、104CFU/mlに調製した胞子液を約5μlずつスポットして25℃にて培養した。各試験プレートでの菌の生育状況を判定し、生育が認められない最低濃度をMICとした。
以下の表2には、本発明で提供されたメチルブタンジオールの抗カビ活性の結果を示した。さらに比較例として、市販品であるブチルパラベンの試験結果も示した。
Claims (6)
- 前記一般式(1)におけるRが、炭素数4〜14である、請求項1に記載のメチルブタンジオール。
- 前記一般式(1)において、Rが、n−ブチル、n−へキシル、n−オクチル、2−エチルヘキシル、n−デシルまたはn−ヘキサノイルオキシ基を表す、請求項1または2に記載のメチルブタンジオール。
- 以下の式(2):
RX
(式中、Rは、炭素数3〜16のアルキルまたはアルカノイル基を表し、Xはハロゲン原子または水酸基を表す)
を反応させて、以下の一般式(3):
で表される3−メチルブト−3−エン−1−オール誘導体を得、上記一般式(3)における二重結合を、酸化剤によりさらにジオールに酸化して、以下の一般式(1):
で表されるエーテルまたはエステル化合物のジオール体を得ることを特徴とする、メチルブタンジオールの製造方法。 - 前記請求項1〜3のいずれか1つに記載のメチルブタンジオールを有効成分とすることを特徴とする、抗菌・防腐用組成物。
- 前記メチルブタンジオールを有効成分し、抗カビ剤として用いられる、請求項4に記載の抗菌・防腐用組成物。
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