JP2016053063A - 放射線滅菌耐性蛋白質組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】添加剤として、グリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物、及び/又はセルロースエーテル誘導体を含む、蛋白質組成物。該添加剤がグリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物、及びセルロースエーテル誘導体であり、該蛋白質がセルロースエーテル誘導体に含有された状態で存在していることが好ましい。該セルロースエーテル誘導体としては、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びそれらの混合物からなる群から選択されることが好ましい。該蛋白質は、フィブリノゲンであることが好ましい。
【選択図】なし
Description
また、蛋白質を含む溶液はフィルターにより分離滅菌しているが、大きい粒子を含む組成物、または固体もしくは半固体組成物には適用が困難であった。
特許文献2にはコラーゲンスポンジマトリックス、第二の生体吸収性ポリマー(例えば酸化再生セルロース(ORC)の分散繊維)、および活性剤(例えばペプチド)を含む複合傷手当物質が示されている。活性剤はマトリックスまたは生体吸収性ポリマー、またはそれらの両方に含むことができ、該複合スポンジ物質をパッケージして滅菌できることが記載されている。
特許文献4には治療ペプチドと、酸化再生セルロース、中和酸化再生セルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択されるポリサッカライドとの複合体が記載されている。そして電離放射線で滅菌する前にペプチドを有効量のポリサッカライドと共に製剤することにより、電離放射線で滅菌してもペプチド治療剤の生物学的活性は消失しないで安定化すると記載されている。
一方で、特許文献5には酵素活性に優れる酵素含有ナノファイバーの製造方法が記載されている。この方法は、酵素と非水溶媒に溶解したポリマーとを含有する紡糸液を、静電紡糸法により紡糸して酵素前駆ナノファイバーを形成後、水を付与し乾燥するものである。しかし、この文献には酵素含有ナノファイバーを滅菌することに関する記述はない。
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、驚くべきことに、グリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物、および/またはセルロースエーテル誘導体を共存させることにより、放射線滅菌に対する蛋白質の耐性が向上することを見出し、本発明に到達した。
本発明で用いられる蛋白質は特に限定されないが、例えばフィブリノゲンやトロンビンに代表される止血性蛋白質、アスパラギナーゼ、カタラーゼ、スーパーオキシドデスムターゼ、リパーゼに代表される酵素、ヘモグロビン、血清アルブミン、低密度リポ蛋白質に代表される輸送蛋白質、アクチン、ミオシンに代表される筋肉蛋白質、抗体、補体に代表される防御蛋白質、ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、ヘビ毒に代表される毒素蛋白質、インスリン、増殖因子、サイトカインに代表される蛋白質ホルモン、卵アルブミン、フェリチンに代表される貯蔵蛋白質、コラーゲン、ケラチンに代表される構造蛋白質、上皮成長因子(Epidermal growth factor:EGF)、インスリン様成長因子(Insulin−like growth factor:IGF)、トランスフォーミング成長因子(Transforming growth factor:TGF)、神経成長因子(Nerve growth factor:NGF)、脳由来神経栄養因子(Brain−derived neurotrophic factor:BDNF)、血管内皮細胞増殖因子(Vesicular endothelial growth factor:VEGF)、顆粒球コロニー刺激因子(Granulocyte−colony stimulating factor:G−CSF)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Granulocyte−macrophage−colony stimulating factor:GM−CSF)、血小板由来成長因子(Platelet−derived growth factor:PDGF)、エリスロポエチン(Erythropoietin:EPO)、トロンボポエチン(Thrombopoietin:TPO)、塩基性線維芽細胞増殖因子(basic fibroblast growth factor:bFGFまたはFGF2)、肝細胞増殖因子(Hepatocyte growth factor:HGF)に代表される成長因子が挙げられる。なかでも好ましいのは、止血性蛋白質、酵素、輸送蛋白質、筋肉蛋白質、防御蛋白質、毒素蛋白質、蛋白質ホルモン、貯蔵蛋白質、構造蛋白質、および成長因子であり、特にはフィブリノゲンが好ましい。
また、本発明で用いられる蛋白質は、当該成分に加えて、薬学的に許容しうる安定剤や添加剤を添加してもよい(以下、これを「安定剤等」と表現し、本発明において放射線滅菌耐性を与えるために蛋白質と共存させる添加剤とは区別する。)。そのような安定剤等の例としては、アルギニン、イソロイシン、グルタミン酸、クエン酸類、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、プロテアーゼ抑制剤(例えばアプロチニン)、アルブミン、界面活性剤、リン脂質、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸ナトリウム、グリセリン、トレハロースおよび糖アルコール(例えばグリセロール、マンニトール)などが挙げられ、なかでも好ましいのは、アルギニン、塩化ナトリウム、トレハロース、マンニトール、およびクエン酸類から選ばれる1種以上であり、特にクエン酸類が好ましい。
本発明で用いる添加剤がグリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物である場合、添加剤と蛋白質の合計100重量部に対し、グリシンは通常、5重量部以上90重量部以下、好ましくは15重量部以上60重量部以下、さらに好ましくは20重量部以上40重量部以下、フェニルアラニンは通常1重量部以上80重量部以下、好ましくは2重量部以上40重量部以下、さらに好ましくは4重量以上20重量部以下、ヒスチジンは通常2重量部以上70重量部以下、好ましくは5重量部以上40重量部以下、さらに好ましくは8重量部以上20重量部以下、含有することが好ましい。
こうした蛋白質や蛋白質粒子のセルロースエーテル誘導体における好適な存在態様は、添加剤がセルロースエーテル誘導体のみでなく、グリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物およびセルロースエーテル誘導体である場合も同様である。
これらの中でも、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択され、最も好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
また、本発明で用いるセルロースエーテル誘導体の分子量は特に限定されるものではないが、例えば濃度2%、20℃で粘度測定を行った場合、1〜10000mPa・s、好ましくは2〜5000mPa・s、より好ましくは2〜4000mPa・sの粘度を示す分子量が選択される。
本発明で用いるセルロースエーテル誘導体は高純度であることが好ましく、とりわけセルロースエーテル誘導体中に含まれる添加剤や可塑剤、残存触媒、残存モノマー、成形加工や後加工に用いた残留溶媒などの残留物は少ない方が好ましい。特に、医療に用いる場合は、安全性の基準値未満に抑える必要がある。
それらの製造に当たってはフィルムまたはプラスチック繊維の製造に従来から採用されているいずれの方法も採用でき、例えば流延法(キャスト法)、エレクトロスピニング法、インフレーション押出成形法、Tダイ押出成形法などの押出成形法、カレンダー法などを挙げることができる。前記成形は、溶液成形によって行っても、または溶融成形によって行ってもよいが、蛋白質の機能低下を防ぐべく蛋白質または蛋白質粒子を容易に分散させるためには溶液成形が好ましい。
本発明のうちフィルム形状を有する蛋白質組成物において、蛋白質または蛋白質粒子は、セルロースエーテル誘導体に対して、蛋白質やセルロースエーテル誘導体の種類にもよるが、通常100重量%以上、好ましくは500重量%以上、より好ましくは800〜950重量%含有する。これらより少ないと、蛋白質の機能が十分発揮されない場合があり、多いとフィルムの成形性が不良となる場合がある。
本発明のうち、繊維形状を有する蛋白質組成物は、その平均繊維径は、例えば0.01〜50μmであるが、当業者であれば使用目的に応じて適宜定めることができる。また、長繊維よりなるものであってもよい。長繊維とは、具体的には紡糸から繊維成形体への加工に至る工程の中で、繊維を切断する工程を加えずに形成される繊維をいい、エレクトロスピニング法、スパンボンド法、メルトブロー法などで形成することができるが、熱を加えずに成形でき、蛋白質の機能低下を抑制できる点からエレクトロスピニング法が好ましく用いられる。
以下、エレクトロスピニング法を例にとり、本発明のうち、繊維形状または不織布形状を有する蛋白質組成物の製造法を説明する。
該懸濁液におけるセルロースエーテル誘導体の濃度は1〜30重量%であることが好ましい。セルロースエーテル誘導体の濃度が1重量%より低いと繊維成形体を形成することが困難となり好ましくない。また、30重量%より高いと得られる繊維成形体の繊維径が大きくなり、また懸濁液の粘度が高くなり好ましくない。より好ましい懸濁液におけるセルロースエーテル誘導体の濃度は1.5〜20重量%である。
また、溶媒と蛋白質粒子とで懸濁液を形成した後、セルロースエーテル誘導体を添加して紡糸液を調製することも可能である。
また、懸濁液を調製する前に蛋白質粒子を微細処理することができる。微細処理としては、乾式粉砕と湿式粉砕とがあり、本発明においては、いずれの方式も採用することができ、両者を組み合わせることもできる。
乾式粉砕処理としては、ボールミルを用いた処理、遊星ミルや振動ミルを用いた処理、乳鉢を用い乳棒によりすり潰す処理、媒体攪拌型粉砕機、ジェットミル、石臼を用いてすりつぶす処理等が挙げられる。
一方、湿式粉砕処理としては、適当な分散媒に蛋白質粒子を分散させた状態で、高い剪断力の攪拌装置、混練装置等により攪拌する処理や、媒体中に分散した状態でのボールミル、ビーズミル処理等が挙げられる。
さらには、スプレードライヤーにより作製した蛋白質粒子を使用することもできる。
本発明の蛋白質組成物で用いる滅菌方法は、放射線滅菌である。放射線としては、アルファ線、ベータ線、ガンマ線、中性子線、電子線、およびエックス線が挙げられる。なかでもガンマ線あるいは電子線が好ましく、最も好ましいのは電子線である。これらの滅菌方法は、特に限定されるものではないが、放射線の照射量としては10〜80kGy、好ましくは20〜30kGyである。温度条件としては、特に限定されるものではないが−80〜40℃、好ましくは−80〜30℃である。
蛋白質は放射線照射により機能(活性)を失いやすいことがよく知られている。
これは照射により分子結合が切れ、機能発現の根源である「高次構造」が壊されることによるものと考えられる。しかしながら、本発明の蛋白質組成物は放射線照射してもその機能低下が抑制されている。これは本発明組成物中の蛋白質の高次構造が保持されていることを意味し、これは蛋白質一般において共通の効果である。この効果は透過するセルロースエーテル誘導体の厚みから考えて遮蔽によるものとは考えられず、抑制機構は定かではない。また、当該セルロースエーテル誘導体の効果が、特定のアミノ酸群の添加によって顕著に向上する現象の機構も不明である。
また、本発明の蛋白質組成物は、包装材に包装して放射線滅菌してもよい。かかる包装材料として、アルミニウムのようなガスバリア性の高い材料を使用することが好ましい。また、脱酸素剤や乾燥剤と共に密封包装しても、脱気後に不活性ガスを充填した状態で包装しても、これら両方を行ってもよい。かかる脱酸素剤および乾燥剤は、人体に害がなく、放射線滅菌時に失活しないものが好ましい。
また、本発明には、本発明の蛋白質組成物を放射線滅菌してなる滅菌蛋白質組成物が含まれる。
1.平均繊維径:
得られた繊維成形体の表面を走査型電子顕微鏡(キーエンス株式会社:商品名「VE8800」)により、倍率3000倍で撮影して得た写真から無作為に20箇所を選んで繊維の径を測定し、すべての繊維径の平均値を求めて平均繊維径とした。n=20である。
50mm×100mmのサイズにカットした繊維成形体を高精度デジタル測長機(株式会社ミツトヨ:商品名「ライトマチックVL−50」)を用いて測長力0.01Nによりn=15にて繊維成形体の膜厚を測定した平均値を算出した。なお、本測定においては測定機器が使用可能な最小の測定力で測定を行った。
(1)フィブリノゲン
ELISAプレート(NUNC 468667)に抗ヒトフィブリノゲン抗体(DAKO A0080)を10μg/mLで固定化した。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、ブロックエース(DSファーマバイオメディカル UK−B80)を各ウェルに添加し、マスキングを行う。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、検体を添加した。標準品としてヒトフィブリノゲン(Enzyme Research Laboratories No.FIB3)を用い、検量線を作成した。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、HRP標識抗ヒトフィブリノゲン抗体(CPL5523)を添加し、反応後、0.05%Tween20を含むPBSで洗浄し、TMB試薬(KPL 50−76−02 50−65−02)を添加し、6分間静置して発色させた。1M H3PO4を加え、発色を停止し、マイクロプレートリーダーでOD450−650nmを測定した。
(2)トロンビン
ELISAプレート(NUNC 468667)に抗ヒトトロンビン抗体(Affinity Biological社、No.SAHT−AP)を5μg/mLで固定化した。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、ブロックエース(DSファーマバイオメディカル UK−B80)を各ウェルに添加し、マスキングを行った。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、検体を添加した。標準品としてヒトトロンビン(ヘマトロジックテクノロジー社:HCT−0020)を用い、検量線を作成した。0.05%Tween20を含むPBSで洗浄後、HRP標識抗ヒトトロンビン抗体((Affinity Biological社、No.SAHT−HRP)を0.1μg/mLで添加した。反応後、0.05%Tween20を含むPBSで洗浄し、TMB試薬(DaKo S1599)を添加し、10分間静置して発色させた。0.5M H2SO4を加え、発色を停止し、マイクロプレートリーダーでOD450−650nmを測定した。
BD社製ポリスチレンチューブに試料20μLと活性測定用希釈溶液(0.01% F−68、50mmol/L NaCl、50mmol/L Tris−HCl、pH8.4)80μL加え、37℃で3分インキュベーションした。標準品として組換トロンビン(JPU Thrombin Standard 400U/mLまたはWHO/US Thrombin Standard、110IU/mL:自社調整品)を同バッファーでJPUの場合、4、2、1、0.5、0.25U/mL、IUの場合、6、3、1.5、0.75、0.375IU/mLに希釈したものを用いた。その反応液にテストチーム発色基質S−2238(1mM:第一化学薬品工業)を100μL添加して攪拌混合し、37℃で7分間の反応後、0.1Mクエン酸溶液を800μL加えて反応を停止した。反応液200μLを96ウェルプレートに移し、OD405/650を測定した。
2−プロパノールにフィブリノゲン凍結乾燥粉末(ボルヒール(登録商標、以下同じ)組織接着用:バイアル1)を分散させた後、16wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s 和光純薬製)を溶解し、フィブリノゲン含有粒子/ヒドロキシプロピルセルロース=20(フィブリノゲンとして9.2)/100(w/w)の紡糸液を調製した。温度22℃、湿度26%以下でエレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は11kV、紡糸液流量は1.2mL/h、噴出ノズルから平板までの距離は15cmであった。得られた繊維成形体の平均繊維径は0.86μm、平均厚みは137μmであった。得られたシートを20kGyで電子線滅菌した。滅菌したシートを0.5cm×0.5cmに切断して、62.5μLの生理食塩水で蛋白質を抽出してELISA測定を実施した。結果、固定化蛋白質量は0.15mg/cm2であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様にELISA測定を実施した結果、固定化蛋白質量は、0.16mg/cm2であった。以上のことから、未滅菌シートに対しての滅菌シートの蛋白回収率は94%であった。
2−プロパノールにフィブリノゲン凍結乾燥粉末(ボルヒール組織接着用:バイアル1)を分散させた後、16wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s 和光純薬製)を溶解し、フィブリノゲン凍結乾燥粉末/ヒドロキシプロピルセルロース=40(フィブリノゲンとして18)/100(w/w)の紡糸液を調製した。温度22℃、湿度26%以下でエレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は12.5kV、紡糸液流量は1.2mL/h、噴出ノズルから平板までの距離は15cmであった。得られた繊維成形体の平均繊維径は0.43μm、平均厚みは152μmであった。得られたシートを20kGyで電子線滅菌した。滅菌したシートを0.5cm×0.5cmに切断して、62.5μLの生理食塩水で蛋白質を抽出してELISA測定を実施した。結果、固定化蛋白質量は0.27mg/cm2であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様にELISA測定を実施した結果、固定化蛋白質量は、0.30mg/cm2であった。以上のことから、未滅菌シートに対しての滅菌シートの蛋白回収率は90%であった。
2−プロパノールにフィブリノゲン凍結乾燥粉末(ボルヒール組織接着用:バイアル1)を分散させた後、16wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s、和光純薬製)を溶解し、フィブリノゲン凍結乾燥粉末/ヒドロキシプロピルセルロース=100(フィブリノゲンとして46)/100(w/w)の紡糸液を調製した。温度22℃、湿度26%以下でエレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は12.5kV、紡糸液流量は1.2mL/h、噴出ノズルから平板までの距離は15cmであった。得られた繊維成形体の平均繊維径は0.35μm、平均厚みは191μmであった。得られたシートを20kGyで電子線滅菌した。滅菌したシートを0.5cm×0.5cmに切断して、62.5μLの生理食塩水で蛋白質を抽出してELISA測定を実施した。結果、固定化蛋白質量は0.78mg/cm2であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様にELISA測定を実施した結果、固定化蛋白質量は、0.76mg/cm2であった。以上のことから、未滅菌シートに対しての滅菌シートの蛋白回収率は102%であった。
フィブリノゲン凍結乾燥粉末(ボルヒール組織接着用:バイアル1)を20kGyで電子線滅菌した。1mLの生理食塩水で蛋白質を抽出してELISA測定を実施した。結果、ELISA測定値は、31μg/mLであった。一方で、滅菌処理していないフィブリノゲン凍結乾燥粉末(ボルヒール)についても同様にELISA測定を実施した結果、ELISA測定値は、90μg/mLであった。以上のことから、未滅菌シートに対しての滅菌シートの蛋白質回収率は34%であった。
2−プロパノールにトロンビン含有粒子(リコンビナントトロンビン1mg/mL、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カルシウム及びマンニトールを含有するpH7の水溶液を凍結乾燥したもの)を分散させた後、13重量%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(2.0−2.9mPa・s 日本曹逹製)を溶解し、トロンビン含有粒子/ヒドロキシプロピルセルロース=100/100(w/w)のドープ液を調製した。エレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。得られた繊維成形体の厚さは204μm、目付けは2.08mg/cm2、嵩密度101mg/cm3であった。得られたシートを直径1cmに切り出し、200μLの生理食塩水で蛋白質を抽出して活性測定を実施した。その結果、活性測定値は110.3U/cm2であった。得られたシートは、30kGyの電子線を照射し滅菌後、トロンビン活性を測定した。電子線照射直後のトロンビン活性は、滅菌前を100%としたとき、68.4%の保持率であった。
トロンビン含有粒子(リコンビナントトロンビン1mg/mL、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化カルシウム及びマンニトールを含有するpH7の水溶液を凍結乾燥したもの)に30kGyの電子線を照射し滅菌後、トロンビン活性を測定した。照射前のトロンビン活性は、404.73U/バイアルであった。電子線照射直後のトロンビン活性は、滅菌前を100%としたとき、51.8%の保持率であった。
1.平均厚み:
適当なサイズにカットした組成物を高精度デジタル測長機(株式会社ミツトヨ:商品名「ライトマチックVL−50」)を用いて測長力0.01Nによりn=9にて繊維成形体の膜厚を測定した平均値を算出した。なお、本測定においては測定機器が使用可能な最小の測定力で測定を行った。
リパーゼの活性測定にはContinuous Fluorometric Lipase Testキット(PROGEN BIOTECHNIK GMBH製)を使用した。以下の式により活性保持率を算出した。活性酵素量は、活性値から濃度換算して算出した。
活性保持率(%)={滅菌後の活性酵素量(mg/cm2)/滅菌前の活性酵素量(mg/cm2)}×100
一方、β‐グルコシダーゼの活性測定にはTokyogreen(登録商標、以下同じ。)−βGlu(積水メディカル株式会社)を用いた蛍光測定により行った。以下の式により活性回収率を算出した。固定化酵素理論重量は、仕込み酵素粉末重量%と組成物の重量から算出した。
活性回収率(%)={活性酵素量(mg)/(固定化酵素理論重量(mg)}×100
以下の式により活性保持率を算出した。
活性保持率(%)={滅菌後の活性回収率(%)/滅菌前の活性回収率(%)}×100
2−プロパノールにリパーゼ粉末(ブタ膵臓由来、和光純薬製、以下同じ)を分散させた後、13wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s 和光純薬製)を溶解し、リパーゼ粉末/ヒドロキシプロピルセルロース=50/100(w/w)の紡糸液を調製した。温度27℃、湿度27%以下でエレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は0.8mm、電圧は18kV、紡糸液流量は1.2mL/h、噴出ノズルから平板までの距離は16.5cmであった。得られた繊維成形体(10cm×14cm)の平均厚みは168μmであった。得られた繊維成形体を20kGyで電子線滅菌した。滅菌した繊維成形体を1cm×1cmに切断後、キットに含まれるLipase buffer 1mLでリパーゼを抽出して活性測定を実施した。結果、活性酵素量は0.46mg/cm2であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様に活性測定を実施した結果、活性酵素量は、0.40mg/cm2であった。以上のことから、未滅菌繊維成形体に対しての滅菌繊維成形体の活性保持率は115%であり、電子線滅菌により失活していないことがわかった。
2−プロパノールにリパーゼ粉末を分散させた後、13wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s、和光純薬製)を溶解し、リパーゼ粉末/ヒドロキシプロピルセルロース=50/100(w/w)のキャスト液を調製した。ドクターブレード(YOSHIMITSU製、YBA−3型)を用い、塗工幅15milでキャスティングし、シートを得た。得られたシート(4cm×6cm)の平均厚みは180μmであった。得られたシートを20kGyで電子線滅菌した。滅菌したシートを1cm×1cmに切断後、キットに含まれるLipase buffer 1mLでリパーゼを抽出して活性測定を実施した。結果、活性酵素量は0.69mg/cm2であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様に活性測定を実施した結果、活性酵素量は、0.64mg/cm2であった。以上のことから、未滅菌シートに対しての滅菌シートの活性保持率は108%であり、電子線滅菌により失活していないことがわかった。
2−プロパノールにβ‐グルコシダーゼ粉末(アーモンド由来、オリエンタル酵母工業製、以下同じ)を分散させた後、13wt%になるようにヒドロキシプロピルセルロース(6−10mPa・s 和光純薬製)を溶解し、β‐グルコシダーゼ粉末/ヒドロキシプロピルセルロース=38/62(w/w)の紡糸液を調製した。温度27℃、湿度27%以下でエレクトロスピニング法により紡糸を行い、シート状の繊維成形体を得た。噴出ノズルの内径は0.9mm、電圧は18kV、紡糸液流量は1.2mL/h、噴出ノズルから平板までの距離は16.5cmであった。得られた繊維成形体(10cm×10cm)の平均厚みは207μmであった。得られた繊維成形体を2cm×2cmに切断後、20kGyで電子線滅菌した。得られた滅菌シートを生理食塩水1mLでβ‐グルコシダーゼを抽出してTokyogreen−βGluで活性測定を実施した。結果、活性回収率は42%であった。一方で、滅菌処理していないシートについても同様に活性測定を実施した結果、活性回収率は46%であった。以上のことから、未滅菌繊維成形体に対しての滅菌繊維成形体の活性保持率は91%であり、セルロースエーテル誘導体に包含されることによって酵素の失活を抑制できることがわかった。
リパーゼ粉末を20kGyで電子線滅菌した。粉末1mgに1mLのLipase bufferを添加して活性測定を実施した。結果、活性値は、0.25pmol/mL・min.であった。一方で、滅菌処理していないリパーゼ粉末についても同様に活性測定を実施した結果、活性値は0.34pmol/mL・min.であった。以上のことから、未滅菌粉末に対しての滅菌粉末の活性保持率は74%であった。
β‐グルコシダーゼ粉末を20kGyで電子線滅菌した。粉末2mgを1mLの生理食塩水に溶解させ、Tokyogreen−βGluで活性測定を実施した。その結果、活性保持率は81%であった。
フィブリノゲン凍結乾燥粉末(フィブリノゲン含有粒子)に対して電子線を照射した際、フィブリノゲンの変化(凝集体増加、ゲル強度低下)が生じる。電子線照射によるフィブリノゲンの変化を抑制する効果(滅菌耐性効果)を調べるために、フィブリノゲンのバルク液を調製し、5mLのガラスバイアルに1mLを充填後に凍結乾燥を実施した。凍結乾燥が終了した一部のバイアルについて30kGyの電子線を照射し、滅菌前後の比較を各凍結乾燥品について行った。
比較評価は、小型卓上試験機EZTest(島津製作所製)によるゲル強度測定およびBioSep−SEC−s4000(Phenomenex社製)による凝集体含量測定(分析条件:50mM リン酸緩衝液(pH7.0)、0.5M アルギニン塩酸塩 を移動相として、流速1.0ml/minにて分画、280nmの波長により目的物質を検出;単量体ピークより早く検出されるピークを凝集体として定量)を実施した。
分析に際しての検体(分析用検体)調製手順は、未滅菌凍結乾燥品および滅菌済凍結乾燥品のバイアルを1mLの蒸留水により溶解。その溶液を遠心チューブ15000rpm×5分間遠心し、0.45μmのろ過フィルターを通液した後、分析用検体として用いた。
以下の方法によりセルロースエーテル誘導体と特定添加剤の組合せによる蛋白質の滅菌耐性効果を調べた。
(方法)「セルロースエーテル誘導体+特定添加剤」組成(下記表1のNo.1〜6に示す組成(1))およびこれらよりセルロースエーテル誘導体を除いた組成に相当する組成(2)の、フィブリノゲンのバルク液を用い、そのゲル強度を測定することでフィブリノゲンとしての機能を評価し滅菌前後のゲル強度を比較することで滅菌耐性効果を調べた。結果を表2に示した。
組成(1)(凍結乾燥粉末とヒドロキシプロピルセルロースを2−プロパノールに懸濁後シート化)、組成(2)(凍結乾燥粉末)共に、各試料を1% Fbg濃度になるように水にて溶解後、10mM アルギニン、270mM 塩化ナトリウム、pH8.5の緩衝液にて2mg/mLの濃度になるように希釈した。
2mLポリプロピレンチューブにフィブロガミン(240単位/mL)10μL、トロンビン溶液(0.2mg/mL、100mM 塩化カルシウムを含む)110μLを加え、ピペッティング後に2mg/mLのフィブリノゲン溶液900μLを気泡が入らないよう添加し、37℃で1時間静置した後、小型卓上試験機EZTest(島津製作所製)にてゲルの強度を測定した。
上記組成(1)に対しセルロースエーテル誘導体(ヒドロキシプロピルセルロース:HPC)を含有しないもの。
(結果)
滅菌前を100とした場合の滅菌後のゲル強度の値を表2および図1に示す。
実施例8と同様の方法により、下記表3の組成(2種)によりグリシンの滅菌耐性効果を調べた。結果を表4に示した。
実施例8と同様の方法により、セルロースエーテル誘導体と特定添加剤の組合せによる滅菌耐性効果を調べた。
セルロースエーテル誘導体としてヒドロキシプロピルセルロース(HPC)および下記表5の8種の組成のフィブリノゲンのバルク溶液を用いた。1.0% フィブリノゲン、110mM 塩化ナトリウム、1.0%グリシン、0.2%マンニトールは下記8種の組成について共通である。結果を表6と図2に示した。
Claims (12)
- 添加剤として、グリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物、および/またはセルロースエーテル誘導体を含む、蛋白質組成物。
- 添加剤がセルロースエーテル誘導体であり、蛋白質がセルロースエーテル誘導体に含有された状態で存在する請求項1に記載の蛋白質組成物。
- 添加剤がグリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物である請求項1に記載の蛋白質組成物。
- 添加剤がグリシンとフェニルアラニンとヒスチジンとからなる混合物、およびセルロースエーテル誘導体であり、蛋白質がセルロースエーテル誘導体に含有された状態で存在している請求項1に記載の蛋白質組成物。
- セルロースエーテル誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ナトリウム カルボキシメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1、2、4のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- セルロースエーテル誘導体がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1、2、4のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- セルロースエーテル誘導体がヒドロキシプロピルセルロースである請求項1、2、4のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- 蛋白質が酵素、輸送蛋白質、筋肉蛋白質、防御蛋白質、毒素蛋白質、蛋白質ホルモン、貯蔵蛋白質、構造蛋白質、成長因子、およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項1から7のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- 蛋白質がフィブリノゲンである請求項1から7のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- フィルム形状である請求項1から9のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- 繊維形状または不織布形状である請求項1から9のいずれかに記載の蛋白質組成物。
- 放射線滅菌された請求項1から11のいずれかに記載の蛋白質組成物。
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