JP2015530973A - Cd22に特異的な抗体およびその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2012年7月19日に出願された米国仮特許出願番号第61/673,630号の優先利益を主張する。
Igスーパーファミリーに属する系統限定B細胞抗原であるCD22は、多くの種類の悪性B細胞の表面、および正常な成熟Bリンパ細胞上に発現される。
「抗体」および「免疫グロブリン」という用語は、任意のアイソタイプの抗体または免疫グロブリン、抗原との特異的結合を保持する抗体の断片(Fab、Fv、scFv、およびFd断片を含むがこれらに限定されない、)、キメラ抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、ならびに抗体の抗原結合部分および非抗体タンパク質を含む融合タンパク質を含む。抗体は、例えば、放射性同位体、検出可能な生成物を産生する酵素、蛍光タンパク質等を用いて検出可能に標識されてもよい。抗体はさらに、特異的結合対のメンバー、例えばビオチン(ビオチン−アビジン特異的結合対のメンバー)等の他の部分にコンジュゲートされてもよい。抗体は、ポリスチレンプレートまたはビーズ等を含むがこれらに限定されない固体支持体に結合してもよい。抗原との特異的結合を保持するFab’、Fv、F(ab’)2、および/または他の抗体断片、ならびにモノクローナル抗体も、これらの用語に包含される。抗体は、一価または二価であり得る。
主題の抗体は、CD22ポリペプチドに特異的に結合し、エピトープは、CD22抗原内のアミノ酸残基(例えば、図9A〜Cに示されるCD22のアミノ酸配列のアミノ酸1〜847内、アミノ酸1〜759内、アミノ酸1〜751、またはアミノ酸1〜670内)を含む。
他の場合において、主題の抗CD22抗体は、a)配列番号1)に記載のアミノ酸配列を有するVH領域を含む重鎖と、VK2のVL領域を含む軽鎖とを含むことができる。さらに他の場合において、主題の抗CD22抗体は、a)配列番号1)に記載のアミノ酸配列を有するVH領域を含む重鎖と、VK4のVL領域を含む軽鎖とを含むことができる。
抗体は、様々な方法のいずれかの使用により、共有結合的に付着した異種部分(例えば、検出可能な標識、薬物等)を有するように修飾することができる。本開示は、対象となる部分にコンジュゲートされた抗CD22抗体を提供し、対象となる部分にコンジュゲートされた抗CD22抗体は、「抗CD22抗体コンジュゲート」と称される。本開示の抗CD22 抗体コンジュゲートは、1)対象となる部分にコンジュゲートされたIg重鎖定常領域、および対象となる部分にコンジュゲートされたIg軽鎖定常領域;2) 対象となる部分にコンジュゲートされたIg重鎖定常領域、および対象となる部分にコンジュゲートされていないIg軽鎖定常領域、または3)対象となる部分にコンジュゲートされていないIg重鎖定常領域、および対象となる部分にコンジュゲートされたIg軽鎖定常領域を含む。主題の抗CD22抗体コンジュゲートは、VHおよび/またはVLドメインも含むことができる。
場合によっては、本開示の抗CD22抗体は、抗体の重鎖および/または軽鎖に共有結合された薬物を含む。「薬物」は、低分子薬、ペプチド薬、毒素(例えば、細胞毒)等を含む。
主題の抗体は、任意の既知の方法、例えば、タンパク質合成のための従来の合成法、組換えDNA法等によって生成することができる。
本開示は、主題の抗体を含む組成物を提供する。主題の抗体組成物は、主題の抗体に加えて、塩、例えば、NaCl、MgCl2、KCl、MgSO4等;緩衝剤、例えば、Tris緩衝液、N−(2−ヒドロキシエチル)ピぺラジン−N’−(2−エタンスルホン酸)(HEPES)、2−(N−モルホリノ)エタンスルホン酸(MES)、2−(N−Morpholino)エタンスルホン酸ナトリウム塩(MES)、3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、N−tris[ヒドロキシメチル]メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)等;可溶化剤;洗浄剤、例えば、Tween−20等の非イオン性洗浄剤;プロテアーゼ阻害剤;グリコール等のうちの1つ以上を含むことができる。
本開示は、主題の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む核酸を提供する。主題の抗体をコードするヌクレオチド配列は、意図する標的細胞(例えば、コードされた抗体を合成するように遺伝子操作された細胞)におけるヌクレオチド配列の発現を許容するプロモーターおよびエンハンサー等の1つ以上の調節エレメントに作動可能に連結することができる。
本開示は、主題の核酸で遺伝子操作された、単離された遺伝子操作された宿主細胞(例えば、in vitro細胞)を提供する。いくつかの実施形態において、主題の単離された遺伝子操作された宿主細胞は、主題の抗体を生成することができる。
本開示は、主題の抗体を含む薬学的組成物を含む組成物を提供する。一般に、製剤は、有効量の主題の抗体を含む。「有効量」とは、所望の結果、例えば、癌性B細胞数の減少、自己反応性B細胞の数および/または活性の減少をもたらすのに十分な投与量を意味する。場合によっては、所望の結果は、少なくとも、B細胞悪性腫瘍の症状の対象と比較した軽減である。
主題の方法において、所望の治療効果または診断効果をもたらすことができる任意の従来の手段を用いて、主題の抗体を宿主に投与することができる。したがって、治療的投与のために様々な製剤に薬剤を組み込むことができる。より具体的には、主題の抗体は、適切な薬学的に許容される担体と組み合わせて薬学的組成物に製剤化することができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏、溶剤、坐剤、注射剤、吸入剤、およびエアロゾル剤等の固体、半固体、液体、または気体形状の調製物に製剤化することができる。
好適な投与量は、種々の臨床的要因に基づいて、担当医師または他の適格な医療従事者によって決定され得る。医学分野において周知であるように、任意の1人の患者のための投与量は、患者の体格、体表面積、年齢、投与される特定の化合物、患者の性別、投与の期間および経路、総体的健康、ならびに同時に投与される他の薬物を含む多くの要因に依存する。主題の抗体は、1用量当たり1ng/体重1kg〜20mg/体重1kg、例えば、0.1mg/体重1kg〜10mg/体重1kg、例えば、0.5mg/体重1kg〜5mg/体重1kgの量で投与されてもよいが、特に上記要因を考慮すると、この例示的範囲を下回るかまたは上回る用量が想定される。投与計画が持続注入である場合、1μg〜10mg/体重1kg/分の範囲内でもあり得る。
主題の抗体は、in vivoおよびex vivo法、ならびに全身および局所投与経路を含む、薬物送達に好適な任意の利用可能な方法および経路を用いて個体に投与される。
本開示は、CD22陽性B細胞、例えば、癌性CD22陽性B細胞、自己反応性CD22陽性B細胞と関連するかまたはそれによって引き起こされる疾患または障害を治療する方法を提供する。
本開示は、B細胞悪性腫瘍を治療する方法を提供し、該方法は、一般的に、有効量の主題の抗体を、それを必要とする個体(例えば、B細胞悪性腫瘍を有する個体)に、単独で(例えば、単剤療法において)、または1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて(例えば、併用療法において)投与することを含む。
いくつかの実施形態において、B細胞悪性腫瘍を治療する主題の方法は、主題の抗体と1つ以上のさらなる治療剤とを投与することを含む。好適なさらなる治療剤は、(上述のような) 癌化学療法剤を含むが、これに限定されない。
本開示は、B細胞媒介性自己免疫疾患を治療する方法を提供し、該方法は、一般的に、有効量の主題の抗体を、それを必要とする個体(例えば、B細胞媒介性自己免疫疾患を有する個体)に、単独で(例えば、単剤療法において)、または1つ以上のさらなる治療剤と組み合わせて(例えば、併用療法において)投与することを含む。B細胞媒介性自己免疫疾患は、その病理が1つ以上の自己抗原に特異的な抗体の存在に主に起因する自己免疫疾患である。そのため、B細胞媒介性自己免疫疾患はまた、抗体媒介性自己免疫疾患とも称されてもよい。
併用療法
様々な対象が主題の方法を用いた治療に好適である。好適な対象は、B細胞悪性腫瘍を有する;B細胞悪性腫瘍に罹患すると診断された;B細胞悪性腫瘍に罹患したことがあり、B細胞悪性腫瘍の再発のリスクがある;主題の抗CD22抗体以外の薬剤を用いてB細胞悪性腫瘍の治療を受けた(例えば、癌化学療法剤を用いて治療を受けた)ことがあり、該薬剤に応答を示さなかった;または、主題の抗CD22抗体以外の薬剤を用いてB細胞悪性腫瘍の治療を受けた(例えば、癌化学療法剤を用いて治療を受けた)ことがあり、最初は該薬剤に応答を示したが、その後応答を示さなくなった(例えば、再発した)、あらゆる個体、例えば、ヒトを含む。
本開示は、主題の抗体の使用を伴う種々の検出方法を提供する。検出方法は、診断方法、予後方法、および監視方法を含む。主題の検出方法は、一般的に、CD22陽性細胞、例えば、B細胞、例えば、癌性B細胞を検出することを含む。
本開示は、主題の抗体を含むキット(例えば、試験キット)を提供する。主題のキットは、主題の検出方法を実行する上で有用である。
マウスRFB4モノクローナル抗体(Campana.et al(1985)J.Immunol.,134,1524−1530.Mansfield et al(1997)Blood,90,2020−2026)の重鎖および軽鎖可変(V)領域配列を合成し、pANT抗体発現ベクターにサブクローニングした(図1):重鎖V領域および軽鎖V領域を、それぞれpANT17およびpANT13にクローニングした。重鎖V領域遺伝子は、ヒトγ1重鎖遺伝子(G1m3(G1m(f))アロタイプ)とインフレームでMluIおよびHindIII部位を介してpANT17にクローニングし、軽鎖V領域遺伝子は、ヒトκ軽鎖定常領域遺伝子(Km3アロタイプ)とインフレームでBssHIIおよびBamHI部位を介してpANT13にクローニングした。重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子の両方の転写は、CMV I/Eプロモーター(US5168062およびUS5385839、University of Iowa)の制御下にあり、pANT17プラスミドは、SV40プロモーターの制御下にある変異dhfrミニ遺伝子(Simonsen&Levinson 1983,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 80:2495−2499)と、真核細胞における選択のためのポリA配列とを含んでいた。pANT17およびpANT13の両方が、原核生物選択のためのβ−ラクタマーゼ(ApR)遺伝子と、原核細胞における増殖のためのpMB1複製起点とを含んでいた。全てのプラスミドは、E.coli DH5 alpha(Invitrogenカタログ番号18265−017)中で増殖させた。
ヒト化抗体は、欧州特許第1844074号(Antitope Ltd)に記載される方法を用いて作製した。Swiss PDBを用いてマウスRFB4V領域の構造モデルを生成し、抗体のCD22結合特性にとって重要である可能性が高い重要なフレームワークアミノ酸(「制限残基」(constraining residue))を同定するために分析した。ヒトV領域配列のデータベースは、ヒト化抗体の設計において用いられる制限残基の各々を含むヒトV領域配列のセグメントを同定するために使用された。RFB4 CDR配列は、設計されたヒト化抗体配列に保持した。好ましいV領域配列のセットを設計し、Fothergill et al.(国際公開第WO9859244号、譲受人:Eclagen Ltd)に記載されるin silico解析により、非生殖系列主要組織適合抗原(MHC)クラスIIペプチド結合の予測について分析し、また「The Immune Epitope Database and Analysis Resource」(http://www(dot)immunエピトープ(dot)org/)を含むデータベースを使用して、既知のCD4+T細胞エピトープについても分析した。予測された非生殖系列MHCクラスII結合ペプチドを有するか、またはT細胞エピトープデータベースに著しくヒットしたV領域配列は排除した。こうしてV領域配列のセットを減少させた。次いで、選択された重鎖および軽鎖V領域配列を組み合わせて、ヒト化重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を生成した。ヒト化RFB4抗体の生成に使用するために、6つの重鎖配列および4つの軽鎖配列(それぞれ、VH1〜VH6、およびVκ1〜Vκ4と表される)を選択した。VH配列VH3(配列番号3)、VH4(配列番号4)、およびVH5(配列番号5)、VH6(配列番号6)を含む重鎖を、VL配列VK1(配列番号7)、VK2(配列番号8)、およびVK4(配列番号9)を含む軽鎖と対合した。
親キメラ抗体に対する競合酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)において、CD22抗原に対するHEK由来RFB4ヒト化変異体の結合を評価した。親RFB4キメラ抗体は、Biotin Tag(商標)Micro Biotinylation Kit(Sigma−Aldrich)を使用してビオチン化した。96ウェルのMaxiSorpプレート(Nunc)を、Dulbecco’s PBS(PAA Laboratories、Yeovil,UK)中1.0μg/mlのCD22−Fc(R&D Systemsカタログ番号1968SL)で、4℃で一晩コーティングした(最終体積60μl)。室温で1時間、Dulbecco’s PBS−2% BSAでプレートをブロックした。洗浄緩衝液(Dulbecco’s−PBS中0.05% Tween20)でプレートを3回洗浄した。種々の濃度の試験ヒト化抗体をビオチン化親キメラ抗体と予め混合しておき(最終体積0.04μg/ml)、次いで、CD22−Fcプレートに加えた(最終体積60μl)。全ての試料を2通り試験した。プレートを室温で1時間インキュベートし、洗浄緩衝液で3回洗浄した。ストレプトアビジン西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Sigma−Aldrich)の1/1000希釈液60μlを加え、室温で1時間インキュベートした。プレートを洗浄緩衝液で3回洗浄し、3,3’,5,5’−テトラメチベンジジン(TMB)基質(Invitrogen)60μlを加え、暗所にて室温でインキュベートして発色させた。50μlの3M HClを加えることにより反応を停止させた。Dynexプレートリーダを使用して、450nmでプレートを読み取った。
UK National Blood Transfusion Service (Addenbrooke’s Hospital、Cambridge,UK)から、Addenbrooke’s Hospital Local Research Ethics Committeeによって与えられた承認に従って得られた健常なコミュニティドナーの軟膜(24時間以内に採取した血液に由来)から末梢血単核球(PBMC)を単離した。Lymphoprep(Axis−shield、Dundee,UK)密度遠心分離によりPBMCを軟膜から単離し、CD8+ RosetteSep(商標)(StemCell Technologies Inc、London,UK)を使用してCD8+T細胞を枯渇させた。HLA単一特異的プライマーポリメラーゼ連鎖反応(SSP−PCR)ベースの組織適合試験キット(Biotest、Solihull,UK)を使用してHLA−DRハプロタイプを同定することにより、ドナーを特徴付けた。「再現性」対照抗原(キーホールリンペットヘモシアニン(KLH)、Pierce (Perbio)、Cramlington,UK)だけでなく、インフルエンザA型およびエプスタイン・バーウイルスに由来する対照ペプチドに対するT細胞応答も決定した。次いで、PBMCを凍結し、必要になるまで液体窒素中に保存した。
1) 対合しない2つの試料のスチューデントt検定を用いて試験ウェルのcpmを培地対照ウェルに対して比較することによる応答の有意性(p<0.05)
2) 2以上(SI≧2.0)のSI
3) 基本cpm>150cpm
ヒトCD22をR&D Systems(huCD22−Fc形態、カタログ番号1968−SL−050)またはSino Biological Inc(Hisタグを有するhuCD22、カタログ番号11958−H08H)のいずれかから入手し、LC−ビオチンを用いてLysにビオチン化した。ForteBio機器を使用して、huCD22に対する変異体12〜20の結合を測定した。ストレプトアビジン誘導体化ForteBioバイオセンサにビオチン化huCD22分子を充填した。A280により対象となる抗体の濃度を確認し、濃度を上昇させた各々の抗体に充填されたバイオセンサを曝露した。4〜5つの濃度(pH7.25)でのhuCD22に対する動力学的な会合および解離速度を決定し、KDを決定した(図5)。
RFB4変異体の凝集の程度を判定するために、サイズ排除高性能液体クロマトグラフィーを使用して20μgの抗体を分析した(Tosoh番号08541 G300 SWXL 7.8mmx30cm;移動相25mMリン酸ナトリウム緩衝剤、300mM NaCl、pH6.8;0.8mL/分;220nmおよび280nmで吸光度を監視)。その結果を、図6A〜6D中に示す。
Claims (30)
- CD22のエピトープに特異的に結合する抗体であって、
a)アミノ酸配列EVQLVESGGGLVKPGGSLX1LSCAASGFAFSIYDMSWVRQAPGKGLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNX2LYLQMX3SLRAEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSS(配列番号1)(X1は、KまたはRであり;X2は、SまたはTであり;X3は、NまたはSである)を有するVH領域を含む免疫グロブリン重鎖と、
b)免疫グロブリン軽鎖と、を含む、抗体。 - 前記免疫グロブリン軽鎖は、アミノ酸配列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQQEDFATYFCQQGNTLPWTFGGGTKVEIK(配列番号7;VK1)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記免疫グロブリン軽鎖は、アミノ酸配列DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAVKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGGGTKVEIK(配列番号8;VK2)を含む、請求項1に記載の抗体。
- 前記免疫グロブリン軽鎖は、アミノ酸配列DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYFCQQGNTLPWTFGGGTKVEIK(配列番号9;VK4)を含む、請求項1に記載の抗体。
- CD22のエピトープに特異的に結合する抗体であって、
a)アミノ酸配列 DIQMTQSPSSX1SASVGDRVTITCRASQDISNYLNWYQQKPGKAX2KLLIYYTSILHSGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQX3EDFATYFCQQGNTLPWTFGGGTKVEIK(配列番号2)(X1は、L(Leu)またはV(Val)であり;X2は、VまたはPであり;X3は、QまたはPである)を含む免疫グロブリン軽鎖と、
b)免疫グロブリン重鎖と、を含む、抗体。 - 前記免疫グロブリン重鎖は、
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSIYDMSWVRQAPGKGLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNTLYLQMSSLRAEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSS (配列番号3;VH3);
EVQLVESGGGLVKPGGSLRLSCAASGFAFSIYDMSWVRQAPGKGLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMSSLRAEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSS (配列番号4;VH4);
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSIYDMSWVRQAPGKGLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSS (配列番号5;VH5);および
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFAFSIYDMSWVRQAPGKGLEWVAYISSGGGTTYYPDTVKGRFTISRDNAKNSLYLQMSSLRAEDTAMYYCARHSGYGSSYGVLFAYWGQGTLVTVSS (配列番号6;VH6)から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の抗体。 - 軽鎖領域および重鎖領域は、別々のポリペプチドに存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記軽鎖領域および前記重鎖領域は、単一ポリペプチドに存在する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、約107M−1〜約1012M−1の親和性でエピトープに結合する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記重鎖領域は、アイソタイプIgG1、IgG2、IgG3、またはIgG4の領域である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、検出可能に標識されている、請求項1〜10のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、Fv、scFv、Fab、F(ab’)2、またはFab’である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、共有結合された非ペプチド合成ポリマーを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記合成ポリマーは、ポリ(エチレングリコール)ポリマーである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、共有結合された脂質または脂肪酸部分を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、共有結合された多糖または炭水化物部分を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、造影剤を含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、親和性ドメインを含む、請求項1〜12のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、固体支持体上に固定化される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、一本鎖Fv(scFv)抗体である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記scFvは、多量体化されている、請求項20に記載の抗体。
- 前記抗体は、共有結合された細胞毒を含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、スルファターゼモチーフのアミノ酸配列を含む定常領域のアミノ酸配列を含む、請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、スルファターゼモチーフのアミノ酸配列を含む定常領域のアミノ酸配列を含み、前記スルファターゼモチーフは、2−ホルミルグリシン(FGly)部分を含むように修飾されている、請求項1〜22のいずれか1項に記載の抗体。
- 前記抗体は、前記FGly部分を介して前記抗体に共有結合される異種部分を含む、請求項24に記載の抗体。
- 前記異種部分は、薬物、毒素、検出可能な標識、水溶性ポリマー、および合成ペプチドから選択される、請求項25に記載の抗体。
- ヌクレオチド配列は、真核細胞中で活性な転写調節エレメントに作動可能に連結されている、請求項1に記載の抗体をコードするヌクレオチド配列を含む組換え発現ベクター。
- a)請求項1に記載の抗体と、
b)薬学的に許容される担体と、を含む、薬学的組成物。 - 前記抗体は、リポソームに封入される、請求項29に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるB細胞悪性腫瘍を治療する方法であって、
癌を有する対象に有効量の請求項28に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
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