JP2015529505A - 薬物送達デバイスおよび接触を検出する方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、カートリッジ内の栓（１）を遠位方向に駆動するための、支承部（５）を有するピストンロッドを含む駆動機構（３）を有する薬物送達デバイスを対象とする。駆動機構（３）内には、可動要素（１３）が軸方向に変位可能に配置される。可動要素（１３）は、前記可動要素（１３）の遠位端が前記支承部（５）から突出する第１の位置と、前記可動要素（１３）の遠位端が前記支承部（５）の遠位端と同一平面になる第２の位置との間で可動である。本発明はさらに、支承部（５）と可動栓（１）との間の接触を検出する方法を対象とする。

Description

本発明は、可動栓を有するカートリッジと、インスリンなどの薬剤を送達するために栓を遠位方向に駆動するための、遠位端に支承部を有するピストンロッドを含む駆動機構とを含む薬物送達デバイスを対象とする。本発明はさらに、支承部と可動栓との間の接触を検出する方法を対象とする。

ペン型の薬物送達デバイスは、正式な医療訓練を受けていない者が定期的な注射を行う際に適用される。これは、糖尿病などを有する患者の間でますます一般的になっている。自己治療は、そのような患者が自身の疾患の効果的な管理を行うことを可能にする。通常、注射ペンはハウジングを含み、ハウジング内に駆動機構が位置する。いくつかの種類の薬物送達デバイスは、薬剤を受け入れるカートリッジを収容するコンパートメントをも含む。駆動機構によって、カートリッジ内の栓は、中に収容された薬剤を投薬するために変位される。駆動機構は、１つの端部に支承部を有するピストンロッドを含み、支承部は、栓に面するように配置される。ピストンロッドによって、支承部は、栓の方へ変位され、薬物送達デバイスのうちデバイスの投薬端（針の端部）に最も近い遠位端の方へ栓を付勢する。それによって、カートリッジからの薬剤が投薬される。デバイスの反対側を、近位端と呼ぶ。

一般的な種類のデバイスでは、製造により、薬物送達デバイス、特に駆動機構の単体の構成要素間に避けられない許容差および機能的な隙間がもたらされることがある。その結果、薬物送達デバイスが組み立てられた後でも、支承部とカートリッジ栓との間などの駆動機構の要素間に、間隙などの隙間が生じることがあり、したがって、栓が支承部の遠位端に接触しないことがある。したがって、カートリッジ栓と支承部の遠位端との間の間隙をなくし、使用前に駆動機構を予圧状態にすることが重要である。そうでない場合は、ダイヤル設定された用量をデバイスから正確に投薬することができなくなる可能性がある。最初の隙間は、用量の設定をもとから誤ったものにすることがある。使用のために薬物送達デバイスを調整するには、プライミング動作を行って、駆動機構が正確に調整されること、たとえば駆動機構が確実に栓に接触するようにし、したがって、正確な量の薬剤をデバイスから排出することができることを確実にする。これらの動作は、わずかな量の薬剤が投薬されることをしばしば伴い、これは薬物送達デバイスがいつでも使用する準備ができていることを視覚的に示す。

押圧または組立ての前に支承部および栓の位置を測定することによって、薬物送達デバイスの調整を行うことが、当技術分野では知られている。次いで、これらの部材は、支承部が栓に接触するように、測定値に従って調整される。しかし、この方法のための組立て機械は高価であり、必要な時間周期は非常に長い。

本発明の目的は、薬物送達デバイス内の調整プロセスを簡略化することである。これは、請求項１に記載の薬物送達デバイスならびに請求項１２に記載の方法によって得られる。

本発明は、駆動機構とカートリッジ内の栓との間の接触を検出するための概念に基づくものである。駆動機構内には、可動要素が軸方向に変位可能に配置される。可動要素は、特定の所定の長さまたは事前測定された長さのものであり、可動要素の遠位端が支承部から突出する第１の位置と、可動要素の遠位端が支承部の遠位端または遠位端面と同一平面になる第２の位置との間を可動とすることができる。

言い換えれば、本発明の主な概念は、たとえば親ねじまたはピストンロッドの中間に、ピンなどの可動要素を配置することである。ピンの長さが既知であるため、重複を測定することができ、したがって支承部と栓との間の距離を計算することができる。この距離は既知であり、回転角度によって調整することができる。

支承部から遠位方向に最初に突出することによって、駆動機構が栓に接近するとき、栓によって可動要素を近位方向に付勢することができる。支承部が栓に接触した後、可動要素の遠位端は、支承部の遠位端面と同一平面または実質上同一平面になり、したがって、支承部の遠位端面に対する可動要素の近位端の位置が明確に判定される。可動要素が遠位支承面から近位方向に延びる長さは、支承部が栓に接触する瞬間に対するインジケータとして使用することができる。たとえば可動要素の近位端と支承面との間の特有の距離に到達したとき、支承部が栓に接触する瞬間も示される。それによって、接触の容易で確実な指示が可能になる。

好ましくは、可動要素は、支承部が栓に接触するとき、近位方向に駆動機構と重複する（突出する）ように構成される。この配置により、接触がなされたことを確認するための簡単でありながら確実な方法が実現される。しかし、確認の際、可動要素の端部を考慮する必要はない。たとえば、駆動機構と可動要素は各々、所定の位置に分布された視覚または任意の他のインジケータを備えることができ、したがって、可動要素と駆動機構との間の相対的な運動は、視覚的に提示することができ、かつ／または測定手段によって容易に獲得することができる。

たとえば、可動要素は、たとえばカメラによって読み取ることができるマーキングまたは目盛りを含むことができる。可動要素と駆動機構との間の相対的な運動は、駆動機構の近位端と可動要素との交差を観察する際に測定することができる。

別法として、レーザビームを使用して、一方では可動要素の近位端までの距離を測定し、他方では駆動機構の近位端までの距離を測定することができる。可動要素と駆動機構との間の相対的な運動は、２つの距離間の差を計算し、少なくとも２つの測定で計算された差を比較する際に判定することができる。

一実施形態によれば、駆動機構は、可動要素を少なくとも部分的に取り囲むことができる。駆動機構または少なくともピストンロッドの長さは、好ましくは、可動要素の長さより短くすることができる。別の好ましい実施形態では、支承部を通って軸方向に延びる中心孔内に可動要素を配置して、小型の構造を実現することができる。

駆動機構に対する可動要素の位置に関する情報の容易な捕捉を確実にするために、可動要素は、ピストンロッドを通って延びることができる。好ましくは、可動要素は、駆動機構の長手方向軸と実質上同心円状に位置合わせすることができるピンである。

薬物送達デバイスのさらなる実施形態は、親ねじをピストンロッドとして含むことができる。本発明の１つのさらなる実施形態によれば、親ねじは、本体にねじ係合することができる。有利には、本体は、親ねじを少なくとも部分的に取り囲む。

本発明が基づいている概念をさらに発展させる際、親ねじまたは本体にトルクをかけることによって栓に対する支承部の位置を調整または調節することができるように、親ねじと本体を互いに連結させることができる。支承部と栓との間の間隙または隙間は、回転によって確実に調整することができ、カートリッジ栓に対する支承部の前方運動のより精密な画成を実現することができる。

本発明のさらなる実施形態によれば、可動要素は、駆動機構内に取り外し可能に設けることができ、それによって、薬物送達デバイスが調整された後にピンの取り外しを有効にすることができる。

好ましくは、カートリッジは、インスリンなどの薬剤を含む。

薬物送達デバイスは、使い捨ての注射デバイスとすることができる。そのようなデバイスは、薬剤の内容物がなくなった後、捨てることができ、またはリサイクルすることができる。しかし、本発明はまた、カートリッジの内容物がすべて投与された後、空のカートリッジを充填されたカートリッジに交換するように設計された再利用可能なデバイスに適用することもできる。

本発明を使用することができる使い捨てのデバイスの一例は、ＥＰ１９７４７６１Ａ２に与えられている。

本発明の目的は、支承部と可動栓との間の接触を検出する方法によってさらに実現され、接触は、可動要素上の測定点とたとえばデバイスの外側または駆動機構上のさらなる測定点との間の所定または特定の距離によって示される。この方法は、支承部から遠位方向に突出するように、駆動機構内に変位可能な可動要素を設ける工程を含む。好ましくは、可動要素は、既知の長さを有し、駆動機構またはその構成要素の１つ、たとえばピストンロッドも、既知の長さを有する。次いで、支承部は、支承部と栓との間の間隙または隙間が徐々に低減されるように、栓に対して変位させられる。駆動機構上の測定点と可動要素上の測定点との間の相対的な距離が測定される。駆動機構上の測定点と可動要素上の測定点との間の特定の距離は、間隙の長さがゼロであることに対応するとき、支承部と栓との間の接触が、対応する距離が設定された瞬間によって示される。

好ましくは、接触は、駆動機構と可動要素との間の所定の重複によって示される。重複は、正または負の重複とすることができ、可動要素が駆動機構に重複することができ、または駆動機構が可動要素に重複することができる。重複はまた、ゼロとすることができ、これは、接触したとき、測定点が互いに直接隣接していることを意味する。

重複は、可動要素が駆動機構の近位端から近位方向に突出する正の重複であることが好ましく、重複の特有の長さが、接触の瞬間を直接示す。

好ましくは、支承部と栓との間の距離は、親ねじなどの駆動機構要素の回転運動によって、または親ねじにねじ係合することができる本体によって調整される。これは、支承部と栓との間の間隙の非常に正確な調整を実現する。可動要素は、支承部と栓との間の接触が示された後、その時点で薬物送達デバイスが後の使用のために設定されているため、取り外すことができる。

本明細書で使用する用語「薬剤」は、少なくとも１つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、
ここで、一実施形態において、薬学的に活性な化合物は、最大１５００Ｄａまでの分子量を有し、および／または、ペプチド、タンパク質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、酵素、抗体もしくはそのフラグメント、ホルモンもしくはオリゴヌクレオチド、または上述の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、または糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈血栓塞栓症または肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、がん、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症および／または関節リウマチの処置および／または予防に有用であり、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病または糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置および／または予防のための少なくとも１つのペプチドを含み、
ここで、さらなる実施形態において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも１つのヒトインスリンもしくはヒトインスリン類似体もしくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）もしくはその類似体もしくは誘導体、またはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４もしくはエキセンジン−３もしくはエキセンジン−４の類似体もしくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、たとえば、Ｇｌｙ（Ａ２１），Ａｒｇ（Ｂ３１），Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３），Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８），Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；Ｂ２８位におけるプロリンがＡｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ、またはＡｌａで置き換えられており、Ｂ２９位において、ＬｙｓがＰｒｏで置き換えられていてもよいヒトインスリン；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、およびＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、たとえば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイルヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、およびＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、たとえば、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ２配列のペプチドであるエキセンジン−４（１−３９）を意味する。

エキセンジン−４誘導体は、たとえば、以下のリストの化合物：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；または
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）、
（ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ２が、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端に結合していてもよい）；

または、以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
ｄｅｓＰｒｏ３６エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２（ＡＶＥ００１０）、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ２、
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ２、
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２、
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ２；
または前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和化合物
から選択される。

ホルモンは、たとえば、ゴナドトロピン（フォリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロピン（ソマトロピン）、デスモプレシン、テルリプレシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどの、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ、２００８年版、５０章に列挙されている脳下垂体ホルモンまたは視床下部ホルモンまたは調節性活性ペプチドおよびそれらのアンタゴニストである。

多糖類としては、たとえば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、もしくは超低分子量ヘパリン、またはそれらの誘導体、または上述の多糖類の硫酸化形態、たとえば、ポリ硫酸化形態、および／または、薬学的に許容されるそれらの塩がある。ポリ硫酸化低分子量ヘパリンの薬学的に許容される塩の例としては、エノキサパリンナトリウムがある。

抗体は、基本構造を共有する免疫グロブリンとしても知られている球状血漿タンパク質（約１５０ｋＤａ）である。これらは、アミノ酸残基に付加された糖鎖を有するので、糖タンパク質である。各抗体の基本的な機能単位は免疫グロブリン（Ｉｇ）単量体（１つのＩｇ単位のみを含む）であり、分泌型抗体はまた、ＩｇＡなどの２つのＩｇ単位を有する二量体、硬骨魚のＩｇＭのような４つのＩｇ単位を有する四量体、または哺乳動物のＩｇＭのように５つのＩｇ単位を有する五量体でもあり得る。

Ｉｇ単量体は、４つのポリペプチド鎖、すなわち、システイン残基間のジスルフィド結合によって結合された２つの同一の重鎖および２本の同一の軽鎖から構成される「Ｙ」字型の分子である。それぞれの重鎖は約４４０アミノ酸長であり、それぞれの軽鎖は約２２０アミノ酸長である。重鎖および軽鎖はそれぞれ、これらの折り畳み構造を安定化させる鎖内ジスルフィド結合を含む。それぞれの鎖は、Ｉｇドメインと呼ばれる構造ドメインから構成される。これらのドメインは約７０〜１１０個のアミノ酸を含み、そのサイズおよび機能に基づいて異なるカテゴリー（たとえば、可変すなわちＶ、および定常すなわちＣ）に分類される。これらは、２つのβシートが、保存されたシステインと他の荷電アミノ酸との間の相互作用によって一緒に保持される「サンドイッチ」形状を作り出す特徴的な免疫グロブリン折り畳み構造を有する。

α、δ、ε、γおよびμで表される５種類の哺乳類Ｉｇ重鎖が存在する。存在する重鎖の種類により抗体のアイソタイプが定義され、これらの鎖はそれぞれ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧおよびＩｇＭ抗体中に見出される。

異なる重鎖はサイズおよび組成が異なり、αおよびγは約４５０個のアミノ酸を含み、δは約５００個のアミノ酸を含み、μおよびεは約５５０個のアミノ酸を有する。各重鎖は、２つの領域、すなわち定常領域（Ｃ_Ｈ）と可変領域（Ｖ_Ｈ）を有する。１つの種において、定常領域は、同じアイソタイプのすべての抗体で本質的に同一であるが、異なるアイソタイプの抗体では異なる。重鎖γ、α、およびδは、３つのタンデム型のＩｇドメインと、可撓性を加えるためのヒンジ領域とから構成される定常領域を有し、重鎖μおよびεは、４つの免疫グロブリン・ドメインから構成される定常領域を有する。重鎖の可変領域は、異なるＢ細胞によって産生された抗体では異なるが、単一Ｂ細胞またはＢ細胞クローンによって産生された抗体すべてについては同じである。各重鎖の可変領域は、約１１０アミノ酸長であり、単一のＩｇドメインから構成される。

哺乳類では、λおよびκで表される２種類の免疫グロブリン軽鎖がある。軽鎖は２つの連続するドメイン、すなわち１つの定常ドメイン（ＣＬ）および１つの可変ドメイン（ＶＬ）を有する。軽鎖のおおよその長さは、２１１〜２１７個のアミノ酸である。各抗体は、常に同一である２本の軽鎖を有し、哺乳類の各抗体につき、軽鎖κまたはλの１つのタイプのみが存在する。

すべての抗体の一般的な構造は非常に類似しているが、所与の抗体の固有の特性は、上記で詳述したように、可変（Ｖ）領域によって決定される。より具体的には、各軽鎖（ＶＬ）について３つおよび重鎖（ＨＶ）に３つの可変ループが、抗原との結合、すなわちその抗原特異性に関与する。これらのループは、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる。ＶＨドメインおよびＶＬドメインの両方からのＣＤＲが抗原結合部位に寄与するので、最終的な抗原特異性を決定するのは重鎖と軽鎖の組合せであり、どちらか単独ではない。

「抗体フラグメント」は、上記で定義した少なくとも１つの抗原結合フラグメントを含み、そのフラグメントが由来する完全抗体と本質的に同じ機能および特異性を示す。パパインによる限定的なタンパク質消化は、Ｉｇプロトタイプを３つのフラグメントに切断する。１つの完全なＬ鎖および約半分のＨ鎖をそれぞれが含む２つの同一のアミノ末端フラグメントが、抗原結合フラグメント（Ｆａｂ）である。サイズが同等であるが、鎖間ジスルフィド結合を有する両方の重鎖の半分の位置でカルボキシル末端を含む第３のフラグメントは、結晶可能なフラグメント（Ｆｃ）である。Ｆｃは、炭水化物、相補結合部位、およびＦｃＲ結合部位を含む。限定的なペプシン消化により、Ｆａｂ片とＨ−Ｈ鎖間ジスルフィド結合を含むヒンジ領域の両方を含む単一のＦ（ａｂ’）２フラグメントが得られる。Ｆ（ａｂ’）２は、抗原結合に対して二価である。Ｆ（ａｂ’）２のジスルフィド結合は、Ｆａｂ’を得るために切断することができる。さらに、重鎖および軽鎖の可変領域は、縮合して単鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）を形成することもできる。

薬学的に許容される塩は、たとえば、酸付加塩および塩基性塩である。酸付加塩としては、たとえば、ＨＣｌまたはＨＢｒ塩がある。塩基性塩は、たとえば、アルカリまたはアルカリ土類、たとえば、Ｎａ＋、またはＫ＋、またはＣａ２＋から選択されるカチオン、または、アンモニウムイオンＮ＋（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）（式中、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に：水素、場合により置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル基、場合により置換されたＣ２〜Ｃ６アルケニル基、場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール基、または場合により置換されたＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する）を有する塩である。薬学的に許容される塩のさらなる例は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」１７版、Ａｌｆｏｎｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｍａｒｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、Ｕ．Ｓ．Ａ．、１９８５およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙに記載されている。

薬学的に許容される溶媒和物は、たとえば、水和物である。

以下、本発明について、本発明の一実施形態による一例として、概略的な図面を参照しながら説明する：

開始位置にある可動要素を有するカートリッジ栓を変位させる薬物送達デバイスの駆動機構の概略的な側面図である。 調整後の終了位置にある図１の可動要素を示す図である。

図１は、カートリッジ（図示せず）から遠位方向２に薬剤を排出するカートリッジ栓１を示す。カートリッジ栓の遠位運動は、カートリッジ栓１から近位方向４に位置する駆動機構３によって引き起こされる。駆動機構３は、カートリッジ栓１の近位端面７に面する遠位端面６を有する支承部５を含む。

支承部５から近位方向４に、親ねじ８が配置され、前記親ねじ８は、親ねじ８の遠位方向の運動が支承部５を同じ方向に動かすように、支承部５に連結またはカップリングされる。親ねじ８は、細長い形状であり、支承部５から近位方向に延びる。親ねじ８の近位部は、本体９によって取り囲まれ、親ねじ８と本体９は、ねじ連結１０を介して互いに連結される。親ねじ８と本体９との間のねじ連結１０は、要素８および９間の相対的な回転の結果、本体９に対する親ねじ８の近位または遠位方向の並進運動が生じるように構成される。一例として、矢印１１によって示す方向のトルクを親ねじ８にかけることによって、親ねじ８は、本体９を通って遠位方向に回され、それによって支承部５を栓１の方へ変位させる。

デバイスの製造中、支承部５とカートリッジ栓１は、隙間をあけて、すなわち支承部５の遠位端面６と栓１の近位端面７との間の長さＣの間隙１２をあけて、互いから隔置されるように取り付けられる。通常、長さＣは未知であり、たとえば許容誤差のために変動することがある。

駆動機構３内には、ピン１３が軸方向（近位または遠位方向）に変位可能に配置される。親ねじ８と支承部５は各々、駆動機構の近位端から駆動機構の遠位端まで延びる連続する中心孔を有し、ピン１３は、親ねじ８の長手方向軸と実質上同心円状に位置合わせされるように中心孔内に位置する。ピン１３は、親ねじ８および支承部５に対して近位または遠位方向に移動することができる。ピン１３は長さＤであり、親ねじ８および支承部５を有する駆動機構は長さＢである。長さＤおよびＢは各々、既知の値である。

図１がさらに示すように、ピン１３は、駆動機構３より実質上長い（Ｄ＞Ｂ）。ピン１３は、その遠位端が支承部の遠位端面６から栓の近位端面７の方向に突出するように、駆動機構内に配置される。これは、駆動機構３に対するピン１３の第１の位置である。図示の位置で、ピン１３の遠位端は栓１に接触する。ピン１３の近位端は、駆動機構の近位端から長さＡにわたって突出する。既知の値ＤおよびＢを用いると、重複Ａを測定することによって、この間隙を計算することができ、間隙Ｃ＝Ｄ−Ｂ−Ａである。

ピン１３は、マーキングまたは目盛り（図示せず）を含む。マーキングまたは目盛りは、たとえばカメラによって読み取ることができる。カメラは、駆動機構の近位端と可動要素の交差を観察し、第１の位置にあるとき、それぞれの値がピン１３上の目盛りから読み取られる。この値は、重複、すなわちピン１３が駆動機構の近位端から突出する量に対応する。したがって、デバイスの構造から値ＢおよびＤが分かり、値Ａを判定したことで、値Ｃ、すなわち間隙を計算することができる。

別法として、レーザビームを使用して、一方ではピン１３の近位端までの距離を測定し、他方では駆動機構の近位端までの距離を測定することができる。２つの距離間の差を計算することで、値Ａが得られる。したがって、デバイスの構造から値ＢおよびＤが分かり、値Ａを判定したことで、値Ｃ、すなわち間隙を計算することができる。

たとえば駆動機構３をカートリッジ栓１の方へ変位させることによって、支承部５が栓１に対して動くとき、ピン１３は、栓１の近位端面７によって駆動機構３を通って近位方向に付勢され、カートリッジ栓１は支承部５に接触する。この第２の位置を、図２に示す。

図２から理解できるように、支承部５とカートリッジ栓１との間の図１の間隙１２はなくなっており、支承部５の遠位端面６は、この時点で、栓１の近位端面７に接触している。ピン１３が支承部５に対するカートリッジ栓１の運動に対応して近位方向に動かされたため、ピン１３は、この時点で、駆動機構３の近位端から長さＡ’だけ突出し、遠位端は、支承部５の遠位端面６と同一平面となる。間隙がなくなっているため、Ａ’は、長さＢおよびＤ間の差に対応する。したがって、栓１が支承部５に接触する瞬間は、ピン１３が事前に既知の長さＡ’だけ駆動機構３に重複する瞬間である。調整プロセス中、ピン１３と駆動機構３との間の重複の長さを測定または監視することができる。長さＡ’に到達する瞬間、長さＡ’は支承部５が栓１に接触したことを示すため、駆動機構の遠位方向のさらなる運動は停止される。

１ カートリッジ栓
２ 遠位方向
３ 駆動機構
４ 近位方向
５ 支承部
６ 支承部の遠位端面
７ 栓の近位端面
８ 親ねじ（ピストンロッド）
９ 本体
１０ ねじ連結
１１ トルク
１２ 間隙
１３ ピン

Claims (17)

1. 可動栓（１）を有するカートリッジと、
   該栓（１）を遠位方向に駆動するための、遠位端に支承部（５）を有するピストンロッドを含む駆動機構（３）と、
   該駆動機構（３）内で軸方向に変位可能に配置された可動要素（１３）と
   を含む薬物送達デバイスであって、
   ここで、可動要素（１３）は、前記可動要素（１３）の遠位端が前記支承部（５）から突出する第１の位置と、前記可動要素（１３）の遠位端が前記支承部（５）の遠位端と同一平面になる第２の位置との間で可動である、前記薬物送達デバイス。
2. 可動要素（１３）は、支承部（５）が栓（１）に接触するとき、近位方向に駆動機構（３）と重複（Ａ’）するように構成されることを特徴とする、請求項１に記載の薬物送達デバイス。
3. 可動要素（１３）は、支承部（５）を通って軸方向に延びる中心孔内に配置されることを特徴とする、請求項１または２に記載の薬物送達デバイス。
4. 可動要素（１３）はピストンロッドを通って延びることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
5. 可動要素（１３）は、駆動機構（３）の長手方向軸と実質上同心円状に位置合わせされたピンであることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
6. ピストンロッドは親ねじ（８）であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
7. 本体（９）をさらに含み、親ねじ（８）は前記本体（９）にねじ係合されることを特徴とする、請求項６に記載の薬物送達デバイス、
8. 親ねじ（８）と本体（９）は、該親ねじ（８）または該本体（９）にトルクをかけることによって栓（１）に対する支承部（５）の位置を調整することができるように、互いに連結されることを特徴とする、請求項７に記載の薬物送達デバイス。
9. 可動要素（１３）は、駆動機構（３）内に取り外し可能に設けられることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
10. カートリッジは薬剤、好ましくはインスリンを含むことを特徴とする、請求項１〜９のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
11. 薬物送達デバイスは使い捨ての注射デバイスであることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
12. 第１の位置で、可動要素（１３）の遠位端は栓（１）に接触し、可動要素（１３）の近位端は、駆動機構（３）の近位端から長さＡにわたって突出する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
13. 支承部（５）の遠位端は、栓（１）に接触して該栓（１）を遠位方向に駆動するように設けられ、支承部（５）が栓（１）に接触するとき、可動要素（１３）は第２の位置にあることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス。
14. 麩饅頭
    請求項１〜１３のいずれか１項に記載の薬物送達デバイス内で支承部（５）と可動栓（１）との間の接触を検出する方法であって、
    支承部（５）と栓（１）との間の接触は、可動要素（１３）上の測定点と駆動機構（３）上の測定点との間の所定の距離によって示され：
    支承部（５）から遠位方向に突出するように、駆動機構（３）内に変位可能な可動要素（１３）を設ける工程と；
    支承部（５）と栓（１）との間の間隙（１２）が低減されるように、栓（１）に対して支承部（５）を変位させる工程と；
    駆動機構（３）上の測定点と可動要素（１３）上の測定点との間の相対的な距離を測定する工程とを含む、前記方法。
15. 駆動機構（３）と可動要素（１３）との間の所定の重複（Ａ’）は、支承部（５）と栓（１）との間の接触を示すことを特徴とする、請求項１４に記載の方法。
16. ピン（１３）は、支承部（５）と栓（１）との間の接触が示された後に取り外されることを特徴とする、請求項１４または１５に記載の方法。
17. 支承部（５）と栓（１）との間の接触を検出する請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法を使用して薬物送達デバイスを組み立てる方法。

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