JP2015529233A - 医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、経口投与のための活性炭粒子を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、胃腸管瘻の処置（における使用）のためであり得る。
Description
本出願は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている２０１２年９月２１日に出願された欧州特許出願第１２１８５３３９．４号の利益を主張するものである。
本発明は、活性炭粒子を含む医薬組成物に関する。医薬組成物は、経口投与のためであり得る。医薬組成物は、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置（における使用）のため；あるいは中毒（例えば、アルコール中毒）の処置における使用のため；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用の低減または除去における使用のためであり得る。
瘻孔は、通常接続されていない身体の器官または血管の間の異常な導管または接続である。瘻孔は、体の多くの部分に形成され得る。肛門瘻および直腸瘻は、管が、病人の直腸および腸、もしくは他の内部器官の間、または病人の直腸および病人の肛門に近接する外表皮膚の間で形成される状態である。例えば、肛門の上部に位置する瘻孔（上部肛門瘻）は、尿路と接続し得、肛門の下部に位置する瘻孔（下部肛門瘻）は、女性において、膣中に到達し得る。相当な疼痛に加えて、直腸瘻および肛門瘻は一般に感染し、膿が蓄積する。さらに、このような瘻孔は、直腸からの糞便の漏れを許容し得る。
瘻孔は、疾患または感染の結果として形成し得る。例えば、肛門瘻は、病人の肛門腺が遮断され、それによって直腸から肛門部における皮膚表面へ向かう膿瘍が形成される場合に生じ得る。瘻孔の成長は加速し得、瘻孔自体は、刺激作用をもたらす物質の局所蓄積によって（例えば、直腸において）維持され得る。
肛門瘻および直腸瘻は、外科的手順によって処置し得る。しかし、このような手順は、望ましくないかも知れない。医薬品と比較して外科的手順は一般に相対的に高額であり、一般により簡便でなく、患者にとってより好ましくない。さらに、瘻孔を処置する外科的手順の潜在的副作用は、手術後の数年に亘って患者が肛門失禁を起こす可能性が増加することである。
活性炭は、直腸瘻および肛門瘻の処置における使用のために提案されてきた。しかし、この目的のための活性炭の使用に関連するいくつかの問題が存在する。活性炭は典型的には、大きな表面積を有する極度の微粉として供給される。粉末粒子の微細スケールは、活性炭が活性炭の微粉ダストでそのすぐ周辺を汚染する傾向があることを意味するため、このような粉末を取扱うことに関連する問題が存在する。
取扱い問題のいくつかを軽減するために、活性炭は、経口投与のために従前調製されてきた。しかし、経口的に投与される活性炭は、患部に到達する前に患者の消化器系の部分を通過しなくてはならず、こうすることで炭素の大部分（また、予測不可能な部分）の割合は、様々な化学物質を吸着し、その活性を失い、または様々な要因、例えば、腸における食物の量、患者間の差異および日による差異によってその活性を失う。経口的に投与する活性炭の用量を増加させることによって、活性化状態で腸に到達する炭素の割合を増加させることは可能であり得る。しかし、活性炭は、患者の消化器系を通過すると、多くの必要不可欠な化学物質および栄養素を吸収する。長期間に亘る大量の活性炭の経口用量の長期投与は、したがって望ましくない。
活性炭はまた、経口的に摂取されたとき患者の消化器系の部分を通過できるように、コーティングまたはその他の方法で製剤されてきた。例えば、ＵＳ５，５５４，３７０は、活性炭の経口投与のためのカプセル剤を開示している。しかし、正確に溶解し、患部において活性炭を放出するコーティングを調製することは困難である。さらに、使用する材料によって、コーティングまたはカプセル化は、それ自体が炭素の活性を低減または除去し得（例えば、活性炭によるコーティング／製剤の構成要素の吸着によって、炭素はその活性を非常に急速に失い得る）、それによってこのようなコーティングされた粒子の有効性を低減し得る。
欧州特許出願第ＥＰ１１１８３６６５．６号、およびその優先権を主張する出願は、活性炭を乾燥用量として投与するのに適した活性炭の製剤を記載している。
本開示は、作用の部位（例えば、小腸または大腸、肛門または直腸）に到達するまで、経口投与に続く活性炭の吸着性（医薬）活性を保持し、および／または組成物が作用の部位へと患者の胃などを通過する間に、活性炭による必要不可欠な化学物質および栄養素の吸着を最小化または回避する、経口投与のための活性炭組成物を提供する。
このように、本発明によると、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊する（例えば、溶解する）、第１の層（例えば、ｐＨ５〜ｐＨ７で急速に崩壊する（溶解する）層、例えば、ｐＨ５で急速に崩壊する（例えば、溶解する）層、ｐＨ≧５．５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ７で溶解する層など）を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。所定のｐＨで急速に崩壊する（例えば、溶解する）、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層は、他のｐＨ（例えば、ＧＩ管において遭遇する他のｐＨ）で急速に崩壊しない（例えば、溶解しない）ことが理解されよう。
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊する（例えば、溶解する）、第１の層（例えば、ｐＨ５〜ｐＨ７で急速に崩壊する（溶解する）層、例えば、ｐＨ５で急速に崩壊する（例えば、溶解する）層、ｐＨ≧５．５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ７で溶解する層など）を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。所定のｐＨで急速に崩壊する（例えば、溶解する）、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層は、他のｐＨ（例えば、ＧＩ管において遭遇する他のｐＨ）で急速に崩壊しない（例えば、溶解しない）ことが理解されよう。
本発明によると、さらなる態様において、
（ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）胃腸管（例えば、小腸の下部、結腸など）において所定の位置で溶解する、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む組成物を提供する。
（ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）胃腸管（例えば、小腸の下部、結腸など）において所定の位置で溶解する、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む組成物を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者が一般に理解するのと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様または同等な方法および材料を本発明の実施または試験において使用することができるが、適切な方法および材料を下記に記載する。全ての公開資料、特許出願、特許、および本明細書において記述した他の参考文献は、その全体が参照により組み込まれている。矛盾がある場合、定義を含めた本明細書が優先する。さらに、材料、方法、および実施例は、単に例示的なものであり、限定的なものではない。
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明から、および特許請求の範囲から明らかである。
下記は、本明細書に記載されている新規な組成物の構成要素をより詳細に考察する。
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層：
第１の（例えば、内側）層は、不溶性で半透性の膜を含み得る。
第１の（例えば、内側）層は、不溶性で半透性の膜を含み得る。
本明細書において、「半透性」という用語は、材料（層）が、分子およびイオンを（例えば、徐々に）、半透性材料（層）を通してコアに向かって拡散させ、活性炭と接触させる、および／または選択した分子およびイオンを（例えば、徐々に）、半透性材料（層）を通してコアに向かって拡散させ、活性炭と接触させることを意味する。（例えば、選択した）分子およびイオンは、腸（例えば、結腸および／または直腸）における刺激作用を誘発する材料（例えば、毒素または局所刺激因子）であり得る。（例えば、選択した）分子／イオンは、体が産生する分子／イオンであり得る。（例えば、選択した）分子およびイオンは、瘻孔をもたらし、維持し、促進し、または悪化させる物質であり得る。第１の（例えば、内側）層は、分子およびイオンを（例えば、徐々に）、半透性材料（層）を通してコアに向かって拡散させ、活性炭と接触させる材料（半透膜）を含み得る。好ましくは、（不溶性で半透性の）材料は、活性炭を実質的に不活性化しない。
第１の層の材料は、活性炭によって吸着される（したがって排泄によって除去される）分子および／またはイオン（例えば、瘻孔をもたらし、維持し、促進し、または悪化させる物質）に基づいて選択し得ることが理解されよう。
第１の（例えば、内側）層は、不溶性で半透性の材料（例えば、半透膜）を含む。例において、不溶性で半透性の材料は、例えば、エチルセルロース；ポリ（メタ）アクリレートポリマー、例えば、全てＥｖｏｎｉｋから入手可能である、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、モノステアリン酸グリセリル、酢酸酪酸セルロース、ジポリ乳酸、ポリ塩化ビニルであり得る。第１の（例えば、内側）層は、水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー）をさらに含み得る。水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー）を、不溶性で半透性の材料と混合し（例えば、半透性材料／膜内に分散し）得る。例において、水溶性材料は、例えば、糖、ＰＶＡ、ＰＶＰ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、塩、糖アルコールなどであり得る。水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）を、層（ｂ）中の不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）の量の０．１〜３０重量％の量で、例えば、層（ｂ）中の不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）の量の２〜２５重量％、例えば、層中の不溶性で半透性の材料の５〜１５重量％、例えば、層中の不溶性で半透性の材料の量の１０重量％の量で含み得る。
水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）は、不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）の透過性を増加し得る。第２の（例えば、腸溶）層の除去の後に、第１の層が曝露されたとき（下記を参照されたい）、例えば、水溶性材料、例えば、ＨＰＭＣの溶解は、エチルセルロースコーティングにおいて欠陥またはチャネルを形成し、それによって層内の活性炭の吸着能力を可能とし得る。理論に束縛されるものではないが、チャネルは、材料（例えば、瘻孔などをもたらし、維持し、促進し、または悪化させる物質）を第１の層を横切って拡散させ、それにより材料が活性炭上に吸着し得ると考えられる。したがって、拡散の速度は、水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）の量、およびまたフィルムの厚さによって制御し得る。フィルムがより薄い場合、より速い拡散となる。
コアを囲む第１の層の厚さは、１〜２０％、例えば、２〜１０％、例えば、３〜７％の、例えば、４％の、層（フィルムコーティング）からの（コアの）理論的な重量増加に対応し得る。およそこの厚さのコーティングは、有効な吸着能力を実現することが見出されてきた。
第１の（例えば、内側）層は、不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）および水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー、例えば、ＨＰＭＣ）から本質的になり得る。層（ｂ）においていくつかの他の成分／添加剤の使用を回避することは、これらの添加剤への活性炭の吸着能力の喪失を防止する。
他の例において、第１の（例えば、内側）層は、８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの混合物を含み得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチルである。好ましい第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドである。
第１の層は、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーであり得る。このようなコポリマーは市販されており、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能な、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳタイプのポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５などとして公知である。好ましくは、第１の層は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄを含む。
第１の（例えば、内側）層は、８５重量％〜９３重量％未満のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５重量％〜７重量％超の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドからなるコポリマーの混合物を含み得る。第１の（例えば、内側）層は、５０〜７０重量％のメタクリル酸メチル、および２０〜４０重量％のアクリル酸エチルを含み得る。
第１の層は、６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーであり得る。このようなコポリマーは市販されており、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬタイプのポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５などとして公知である。好ましくは、第１の層は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄを含む。
好ましくは、第１の（例えば、内側）層は、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ）、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ）の混合物を含む。
第１の層は、Ｅｖｏｎｉｋから入手可能であるＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０ＤまたはＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄであり得る。
第１の（例えば、内側）層の量は、活性炭を有するコアの重量に対して２〜２０重量％であり得る。
（ｃ）所定のＰＨで溶解し、および／または胃腸管における所定の位置において溶解する、第１の層を囲む第２の層：
第２の（例えば、外側）層は、胃の後の消化器系における所定のポイントまで、消化器系環境への第１の層（および活性炭）の曝露を防止または低減させる。第２の（例えば、外側）層は、組成物が腸の下部、すなわち、回腸後部、盲腸および／または結腸に到達するまで、例えば、消化器系環境への第１の層（および活性炭）の曝露を防止または低減し得る。第２の層は、ｐＨ感受性、酸化還元感受性、または特定の酵素もしくは細菌に対して感受性であるコーティングから選択し得る。本発明の組成物の作用機序（内側膜／層内に活性炭を保持する）は、制御放出製剤と完全に反対であることが理解されよう。制御放出製剤では腸溶性コーティングは、（これが胃を経由して移行するにつれ）内側層を保護するために使用されるが、次いで腸において溶解し、内側層を曝露させ、これは下部消化管において活性な医薬を直ちに放出する。
第２の（例えば、外側）層は、胃の後の消化器系における所定のポイントまで、消化器系環境への第１の層（および活性炭）の曝露を防止または低減させる。第２の（例えば、外側）層は、組成物が腸の下部、すなわち、回腸後部、盲腸および／または結腸に到達するまで、例えば、消化器系環境への第１の層（および活性炭）の曝露を防止または低減し得る。第２の層は、ｐＨ感受性、酸化還元感受性、または特定の酵素もしくは細菌に対して感受性であるコーティングから選択し得る。本発明の組成物の作用機序（内側膜／層内に活性炭を保持する）は、制御放出製剤と完全に反対であることが理解されよう。制御放出製剤では腸溶性コーティングは、（これが胃を経由して移行するにつれ）内側層を保護するために使用されるが、次いで腸において溶解し、内側層を曝露させ、これは下部消化管において活性な医薬を直ちに放出する。
第２の層は、胃において見出される（例えば、高度に）酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜３）で実質的に未変化のままである（例えば、高度に安定的であり、例えば、崩壊または溶解しない）が、より酸性でない（より塩基性の）ｐＨで、例えば、ｐＨ５〜７、例えば、ｐＨ≧５．５で急速に崩壊する（溶解する）材料であり得る。好ましくは、第２の（例えば、外側）層は、ｐＨ感受性ポリマーである。第２の（例えば、外側）層は、約５のｐＨで急速に崩壊する（溶解する）ポリマーであり得る。第２の（例えば、外側）層は、約７のｐＨで急速に崩壊する（溶解する）ポリマーであり得る。第２の（例えば、外側）層（例えば、腸溶層）の量は、総組成物の２〜３５％ｗ／ｗまたはそれどころか５０％ｗ／ｗまでであり得、例えば、第２の（例えば、外側）層（例えば、腸溶層）の量は、総組成物の８〜１６％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１０〜１４％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１２％ｗ／ｗであり得る。
コアを囲む第２の（例えば、外側）層（例えば、腸溶層）の厚さは、４〜１６％、例えば、６％〜１４％、例えば、８％または１２％の、フィルムコーティングからの（コアおよび第１の層の）理論的な重量増加に対応し得る。このようなコーティングは、第１の層の曝露の前の胃の通過を確実にするはずであることが見出された（下記の試験を参照されたい）。
好ましくは、第２（例えば、外側）層は、腸溶層である。腸溶層（腸溶性コーティング層）は、組成物が小腸に到達するまで消化器系環境への第１の層（および活性炭）の曝露を防止または低減させる（組成物が小腸に達した後でさえ、半透膜は、活性炭による有益な物質、例えば、栄養素の吸着を最小化または防止し得る）。
いくつかの好ましい例において、層（複数可）は、第１の（内側）層が、好ましくは結腸の近くで、小腸において曝露されるように選択される（有益な物質の吸着を最小化し、結腸に到達するまで吸着能力の大半を確保するため）。好ましくは、腸溶層は、胃において見出される（例えば、高度に）酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜３）で実質的に未変化のままである（高度に安定的である）が、より酸性でない（より塩基性の）ｐＨで、例えば、ｐＨ５〜７、例えば、ｐＨ≧５．５、例えば、小腸において見出されるようなｐＨ７で急速に崩壊する（溶解する）材料である。好ましくは、腸溶層（腸溶性コーティング層）は、ｐＨ感受性ポリマーである。ｐＨ感受性ポリマーは、遊離酸基（カルボン酸基）を有してもよく、溶解は酸基の脱プロトン化によってもたらされる。腸溶層（腸溶性コーティング層）は、約５のｐＨで急速に崩壊する（溶解する）ポリマーであり得る。腸溶層（腸溶性コーティング層）は、約７のｐＨで急速に崩壊する（溶解する）ポリマーであり得る。腸溶層（腸溶性コーティング層）は、水溶性ポリマーであり得る。腸溶層は、アクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）、メタクリル酸メチル−メタクリル酸コポリマー、アルギン酸ナトリウムおよびステアリン酸の１またはそれ以上を含み得る。腸溶層は、脂肪酸、ワックス、セラック、プラスチック材料などであり得る。腸溶層は、ｐＨ依存性腸溶性ポリマー、例えば、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースとするアニオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー（１：１比）、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー（１：２比）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）およびセラック樹脂であり得る。腸溶層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、Ｅ１２．５またはＥ ＰＯであり得る。腸溶層は、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００／ＦＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００の混合物であり得る（下記を参照されたい）。これらのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能である。
腸溶層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、例えば、５．５〜６．８のｐＨで溶解するＨＭＰＣ ＡＳを含み得る。当技術分野において公知のように、ＨＰＭＣ ＡＳにおいてアセテートおよびスクシネートの含量を変化させ、ｐＨ＞５．５〜ｐＨ＞６．８で溶解する腸溶性コーティングを実現することは可能である。腸溶層は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）、例えば、５．５〜６．８のｐＨで溶解するＨＭＰＣ ＡＳからなり得、またはこれから本質的になり得る。
腸溶層の量は、総組成物の２〜３５％ｗ／ｗまたはそれどころか５０％ｗ／ｗまででよく、例えば、腸溶層の量は、総組成物の８〜１６％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１０〜１４％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１２％ｗ／ｗであり得る。
コアを囲む第２の（例えば、外側）層（例えば、腸溶層）の厚さは、４〜１６％、例えば、６％〜１４％、例えば、８％または１２％の、フィルムコーティングからの（コアおよび第１の層の）理論的な重量増加に対応し得る。下記の試験から、このようなコーティングは、第１の層の曝露の前の胃の通過を確実にするはずであることが見出された。
腸溶層（腸溶性コーティング層）は、８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーを含み得る。アクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステルは、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、メタクリル酸ブチル、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸ブチルである。
アルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーは、例えば、アクリル酸またはメタクリル酸であり得る。
腸溶層は、１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマーであり得る。このようなポリマーは、市販されており、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳタイプのポリマーとして公知である。好ましくは、腸溶層は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能なＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄを含む。
腸溶層は、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｅ１００、Ｅ１２．５またはＥ ＰＯであり得る。腸溶層は、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ３０Ｄ、ならびにＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｓ１００／ＦＳ３０ＤおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）Ｌ１００の混合物であり得る（下記を参照されたい）。これらのＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）製品は、Ｅｖｏｎｉｋ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから入手可能である。
第２の（腸溶）層の量は、活性炭を有するコアおよび内側層の重量に対して５〜１５重量％であり得る。
好ましくは、組成物または医薬組成物は、経口投与のためである（経口的に投与可能である）。（医薬）組成物は、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置（における使用）のため；あるいは中毒（例えば、アルコール中毒）の処置における使用のため；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用の低減または除去における使用のためであり得る。
好ましくは、組成物（例えば、医薬組成物）は、瘻孔、例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）の処置のため、あるいはこれらの処置における使用のためである。組成物（例えば、医薬組成物）は、瘻孔、例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）の処置のための医薬の製造における使用のためであり得る。
いずれの理論にも制限されるものではないが、本発明の例は下記のように作用し得ることが理解されよう。組成物の外側（例えば、腸溶）層は、胃において見出される酸性ｐＨ（例えば、ｐＨ１〜３）で実質的に未変化のままであり、医薬組成物はしたがって、経口投与に続いて胃までおよび胃を経由して移行するにつれ、実質的に未変化のままである。しかし、外側（例えば、腸溶）層は、小腸において見出されるｐＨ（例えば、小腸の上部において見出されるｐＨ５、または小腸の下部において見出されるｐＨ７）で崩壊および溶解し、それによって第１の（例えば、内側）層を曝露させる。組成物が小腸に到達した（および腸溶層が溶解した）後でさえ、（第１の層における）半透膜は、活性炭による有益な物質、例えば、栄養素の吸着を最小化し得ることに留意すべきである。いくつかの好ましい例において、層（複数可）は、第１の（内側）層が、好ましくは結腸の近くで、小腸の下部において曝露されるように選択される（有益な物質の吸着を最小化し、結腸のために吸着能力の大半を保存するため）。第１の層は、分子およびイオン（例えば、結腸または直腸を刺激する材料、瘻孔をもたらし、維持し、促進し、または悪化させる物質など）を、半透膜を通してコアに向かって徐々に拡散させ、それらが吸着される活性炭と接触させ得る材料（例えば、半透膜）を含む。いくつかの例において、第２の（例えば、腸溶）層の除去の後、第１の（例えば、内側）層が曝露されるとき、半透性材料（例えば、エチルセルロース）における水溶性材料（例えば、ＨＰＭＣ）の溶解は、半透性材料／層において欠陥またはチャネルを形成し得、それによってゆっくりと層内の活性炭の吸着能力を有効にさせる。（不溶性で半透性の）材料は、活性炭を実質的に不活性化せず、そのため活性炭はこれらの分子／イオンを吸着するのに利用可能である。組成物（外側層を除く）が、消化器系を経由して（例えば、小腸の下部および結腸を経由して）移行するにつれ、活性炭の実質的に全ては、半透膜内に保持される（残存する）ことが理解されよう。活性炭は放出されず、したがって必要不可欠な化学物質、例えば、栄養素の除去（吸着）能力が減少する。
半透膜（第１の内側層）を含むことにより、組成物が大腸全体を経由して移行するにつれ、活性炭の吸着能力が維持されることを可能とし得ることが理解されよう［製剤は、製剤が直腸および肛門を通過するにも関わらず、それどころかいくらかの吸着能力を保持し得る（すなわち、本発明の組成物は、直腸または肛門中にある間、吸着能力をまだ有し得る）］。半透膜／第１の層が存在しなかった場合、外側（腸溶）層の除去によって、（例えば、小腸の上部において）活性炭の吸着能力の全てがすぐさま利用可能となり、組成物が大腸に到達するときまでに利用可能であり続ける吸着性活性の量は、医学的状態を処置するには不十分であり得る。
理論に束縛されるものではないが、分子（例えば、毒素または刺激因子、例えば、瘻孔をもたらし、維持し、促進し、または悪化させる物質）は、半透膜を通して拡散することができると考えられており、ここで分子は活性炭によって吸着され、次いで炭素上に保持され、それに続いて排泄によって除去される。本発明の組成物の作用機序（内側膜／層内に活性炭を保持する）は、制御放出製剤と完全に反対であることが理解されよう。制御放出製剤では腸溶性コーティングは、（これが胃を経由して移行するにつれ）内側層を保護するために使用されるが、次いで腸において溶解し、内側層を曝露させ、これは下部消化管において活性な医薬を直ちに放出する。
本発明の組成物が（腸溶層の除去後）腸を経由して進むにつれ、本発明の組成物がより一定な吸着を実現し得ることを出願人等は見出した。瘻孔の正確な位置は分かり得ないため、および／または瘻孔の正確な部位を標的とすることは困難であり得るため、（使用されるコーティングによって、それどころか直腸または肛門までの）腸を経由する活性炭の吸着能力の保持は重要である。
（ａ）活性炭を含むコア
コアは、活性炭を含む。好ましくは、コアは、活性炭からなり、または活性炭から本質的になる。言い換えると、コアは、１００％活性炭（すなわち、他の添加剤または活性成分を伴わない活性炭単独）であることが好ましい。このように、好ましくは、コアは、カラギーナン（または顆粒化増強剤など）を含まない。顆粒化添加剤、例えば、カラギーナンを必要とすることなしに、（例えば、特定のサイズおよび／または硬度の）活性炭の個々の顆粒を取り扱い、コーティングすることが可能であることを出願人等は驚いたことに見出した。
コアは、活性炭を含む。好ましくは、コアは、活性炭からなり、または活性炭から本質的になる。言い換えると、コアは、１００％活性炭（すなわち、他の添加剤または活性成分を伴わない活性炭単独）であることが好ましい。このように、好ましくは、コアは、カラギーナン（または顆粒化増強剤など）を含まない。顆粒化添加剤、例えば、カラギーナンを必要とすることなしに、（例えば、特定のサイズおよび／または硬度の）活性炭の個々の顆粒を取り扱い、コーティングすることが可能であることを出願人等は驚いたことに見出した。
活性炭は好ましくは、磨かれまたはデバリングされている。本明細書において、「デバリング」という用語は、未処置の「未加工」活性炭が、（表面から）チップ、ピークおよびエッジの数を低減または最小化させる仕上げの工程に供されることを意味する。活性炭は、下記に記載されている工程によってデバリングし得る。活性炭は、未処置の活性炭粒子を互いに高スピード（例えば、３０〜３００ｋｍ／ｈ、例えば、３５〜７０ｋｍ／ｈのスピード）で衝突させることによって、デバリングしまたは磨き得る。次いで、（特定のサイズの）デバリングされたまたは磨かれた活性炭は、コア（ａ）中での／コア（ａ）としての使用のために分離し得る。
活性炭は、下記の顕微鏡およびデジタル画像分析技術を使用して測定するとき、粒子または顆粒毎に０．９個以下の高さ２０〜１００μｍのチップ、ピークおよびエッジ、例えば、粒子／顆粒毎に０．８個以下のチップ、ピークおよびエッジ、例えば、粒子／顆粒毎に０．６個以下のチップ、ピークおよびエッジを含み得る。
活性炭は、例えば、（そこから活性炭が作製される原料によって）粒径０．０２〜５ｍｍのものであり得る。活性炭は、例えば、粒径０．０２〜２．１ｍｍ、例えば、０．０５〜２．１ｍｍ、例えば、０．１〜２ｍｍ、例えば、０．２〜２ｍｍのものであり得る。活性炭は、０．６〜１．２ｍｍの粒径のものであり得る。この粒径の活性炭は、（例えば、活性炭が磨かれ／デバリングされた後）活性炭をふるい分けすることによって；１．２ｍｍのふるい（すなわち、開口サイズ１．２ｍｍを有するふるい）を通過するが、０．６ｍｍのふるいを通過しない粒子を含む活性炭を選択することによって選択し得る。好ましくは、活性炭は、０．６〜１．０ｍｍの粒径である。この粒径の活性炭は、（例えば、これを磨いた／デバリングした後）活性炭をふるい分けすることによって選択し得る。好ましい活性炭は、１．０ｍｍのふるい（すなわち、開口サイズ１．０ｍｍを有するふるい）を通過するが、０．６ｍｍのふるいを通過しない粒子を含む。本明細書において、「粒径」という用語は、活性炭粒子または顆粒の最も狭いポイントにおける幅を意味する（例えば、球状または概ね球状の粒子についての直径）。
活性炭は、ココナツ殻から作製し得る。
活性炭（例えば、顆粒状活性炭）およびその製造方法は当技術分野で周知であり、例えば、Ｃｈｅｍｖｉｒｏｎ Ｃａｒｂｏｎから入手可能である。
０．６〜１．２ｍｍ（例えば、０．６〜１．０ｍｍ）の粒径の活性炭および／または磨かれもしくはデバリングされたものは、すぐに処理する（すなわち、第１の層でコーティングする）ことができることを出願人等は見出した。炭素を顆粒化し／処理し／押し出し／球状化し、または顆粒化剤、例えば、カラギーナンを加える必要はない。これは工程を単純化し、各コアが非常に高い吸収能力を有することを意味する（コアは全て活性炭であり、吸着能力を「希釈」するために存在する添加剤などは存在しない）。さらに、デバリングは、吸着速度を安定化させる効果を有する。未加工の活性炭を磨くまたはデバリングをすることは、活性炭の表面上のエッジの数（１グラム当たり）を低減させる。原料はそれ自体が非常に硬く、粗さのためにむらがなくコーティングすることができない。粒子が粗い場合、全体的な粒子の表面に亘るコーティング厚の変動が大きく、これはコーティングの均一性に影響し、その結果として吸着能力への早すぎる（例えば、結腸の前における）曝露に影響する。表面を磨くまたはデバリングをすることによって活性炭を滑らかにすることは、コーティング厚さがより安定していることを意味する。活性炭の吸着能力は、適当な場所において（例えば、結腸において）実現される。
活性炭は、顆粒状活性炭であり得る。好ましくは、コアは、活性炭の顆粒である。活性炭粒子／顆粒が、所望のサイズに炭素材料をすりつぶしまたは粉砕することによって形成されることが好ましい。すりつぶした活性炭は、不規則な粒子形状を有する。活性炭は、球状化粒子または球状粒子の形態であり得る。活性炭は、コーティングし得る。活性炭は、医薬または医学グレードの活性炭であり得る（例えば、粒径は別として、ヨーロッパ薬局方に適合した活性炭）。
好ましくは、活性炭は、ココナツ殻から作製する。
活性炭が唯一の医薬活性成分であることが好ましい。さらに、コアがカラギーナンを含まないことが好ましい。
本発明の（例えば、医薬）組成物は、医薬製剤または調製物であり得、医薬製剤または調製物としての使用のためであり得、あるいは医薬製剤または調製物の製造における使用のためであり得る。医薬製剤または調製物は、例えば、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置のため、あるいはこれらの処置における使用のためであり得る。医薬製剤または調製物は、中毒（例えば、アルコール中毒）の処置のため、または中毒（例えば、アルコール中毒）の処置における使用のためであり得る。医薬製剤または調製物は、医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去するため、あるいはこれらの低減または除去における使用のためであり得る。
（例えば、医薬）組成物を使用して、直腸に投与される活性炭もまた投与されている患者を処置し得る。
本発明によると、さらなる態様において、本発明の任意の態様による１またはそれ以上（例えば、多数）の組成物を含む医薬製剤または調製物を提供する。医薬製剤または調製物は、それぞれがコア（例えば、活性炭の顆粒）、内側層および外側層を含む、１または一般に非常により多くの本発明による組成物を含み得る。この例において、医薬製剤または調製物（数十または数百のこのような組成物を含み得る）は、散剤もしくは顆粒剤として、微粒子製剤として、または薬学的に許容される溶液に懸濁させて投与し得る。医薬製剤または調製物は、１またはそれ以上の組成物［それぞれが、コア（例えば、活性炭の顆粒）、内側層および外側層を含む］を含み得、例えば、これらは剤形、例えば、経口剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に製剤される。一例において、医薬製剤または調製物は、４００ｍｇの本発明の組成物（複数可）を含むカプセル剤の形態である。医薬製剤または調製物は、さらなる構成要素、例えば、乾燥剤（例えば、アルミナ、ａｅｒｏｓｉｌなど）、離型剤、安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、色素、光沢剤、可塑剤、崩壊剤などを含み得る。これらの薬剤の使用（および必要とされる量）は周知であり、当技術分野で通例である。
本発明によると、組成物（例えば、医薬組成物）は、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭、例えば、磨かれ／デバリングされた活性炭、例えば、粒径０．６〜１．０ｍｍの活性炭）を含むコア、
（ｂ）エチルセルロースの形態の不溶性で半透性の材料を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の形態の水溶性材料を任意選択でさらに含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）を含む第２の（例えば、外側）層
を含む。
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭、例えば、磨かれ／デバリングされた活性炭、例えば、粒径０．６〜１．０ｍｍの活性炭）を含むコア、
（ｂ）エチルセルロースの形態の不溶性で半透性の材料を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の形態の水溶性材料を任意選択でさらに含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）を含む第２の（例えば、外側）層
を含む。
一例において、組成物（医薬組成物）は、
ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
ｂ）８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１−〜Ｃ４−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーまたはコポリマーの混合物の内側層（コーティング）、ならびに
ｃ）８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの外側層（コーティング）
を含む。
ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
ｂ）８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１−〜Ｃ４−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーまたはコポリマーの混合物の内側層（コーティング）、ならびに
ｃ）８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの外側層（コーティング）
を含む。
組成物（医薬組成物）は、
ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
（ｂ）６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）の混合物を含む内側層（コーティング）、ならびに
（ｃ）１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）を含む外側（腸溶）層（コーティング）
を含み得る。
ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
（ｂ）６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）の混合物を含む内側層（コーティング）、ならびに
（ｃ）１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）を含む外側（腸溶）層（コーティング）
を含み得る。
好ましくは、コアは、活性炭である。言い換えると、コアが１００％活性炭である（すなわち、他の添加剤または活性成分を伴わない活性炭単独）であることが好ましい。コアは、活性炭の顆粒であり得る。本発明の組成物は、さらなる構成要素、例えば、乾燥剤（例えば、アルミナ、ａｅｒｏｓｉｌなど）、離型剤、安定剤、着色剤、抗酸化剤、湿潤剤、色素、光沢剤、可塑剤などをさらに含み得る。これらの薬剤の使用（および必要とされる量）は周知であり、当技術分野で通例である。
本明細書に記載されている医薬組成物は、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置のため；中毒（例えば、アルコール中毒）の処置のため；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去する処置のために使用し得る。処置の方法は、それを必要としている患者に、（医薬有効量の）本明細書に記載の組成物（例えば、医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与することを含む。
本発明によると、さらなる態様において、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置の方法；中毒（例えば、アルコール中毒）の処置の方法；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去するための処置の方法を提供し、方法は、
それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊し（例えば、急速に崩壊する（ｐＨ５〜ｐＨ７で溶解する）層、例えば、ｐＨ５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ≧５．５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ７で溶解する層など）、および／または胃腸管における所定の位置で溶解する（溶解する）、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む（医薬有効量の）組成物（例えば、医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含む。
それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊し（例えば、急速に崩壊する（ｐＨ５〜ｐＨ７で溶解する）層、例えば、ｐＨ５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ≧５．５で急速に崩壊する（溶解する）層、ｐＨ７で溶解する層など）、および／または胃腸管における所定の位置で溶解する（溶解する）、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む（医薬有効量の）組成物（例えば、医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含む。
好ましくは、コアは、活性炭である。言い換えると、コアは、１００％活性炭（すなわち、他の添加剤または活性成分を伴わない活性炭単独）であることが好ましい。コアは、活性炭の顆粒であり得る。
処置は、５０ｍｇ〜１０ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜５ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜４ｇの活性炭の、有効用量の活性炭の投与を含み得る。処置は、１日当たり、５０ｍｇ〜１０ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜５ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜４ｇ（例えば、３．２ｇ）の活性炭の、総用量の投与を含み得る。総用量は単回用量で投与し得、または１日当たり複数の用量に分割し得る。当業者は、組成物の重量およびその中の活性炭の重量に基づいて、これらの有効用量を達成するのに必要とされる組成物の量（当然ながら特定の量の他の構成要素を含む）を容易に理解するであろう。
瘻孔は、例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）であり得る。
方法は、
ａ）活性炭を含むコア、
ｂ）８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１−〜Ｃ４−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーまたはコポリマーの混合物の内側層、ならびに
ｃ）８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの外側層
を含む組成物（医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含み得る。
ａ）活性炭を含むコア、
ｂ）８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ１−〜Ｃ４−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーまたはコポリマーの混合物の内側層、ならびに
ｃ）８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの外側層
を含む組成物（医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含み得る。
方法は、
ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）の混合物を含む内側層、ならびに
（ｃ）１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）を含む外側（腸溶）層
を含む組成物（医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含み得る。
ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ）、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ）の混合物を含む内側層、ならびに
（ｃ）１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ３０Ｄ）を含む外側（腸溶）層
を含む組成物（医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含み得る。
好ましくは、コアは、活性炭である。言い換えると、コアは、１００％活性炭（すなわち、他の添加剤または活性成分を伴わない活性炭単独）であることが好ましい。コアは、活性炭の顆粒であり得る。組成物は、散剤、顆粒剤、懸濁剤、錠剤、カプセル剤などとして投与し得る。
本発明によると、さらなる態様において、胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置の方法；中毒（例えば、アルコール中毒）の処置の方法；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去するための処置の方法を提供し、方法は、
それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭、例えば、磨かれ／デバリングされた活性炭、例えば、粒径０．６〜１．０ｍｍの活性炭）を含むコア、
（ｂ）エチルセルロースの形態の不溶性で半透性の材料を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の形態の水溶性材料を任意選択でさらに含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）を含む第２の（例えば、外側）層
を含む組成物（例えば、医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含む。
それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭、例えば、磨かれ／デバリングされた活性炭、例えば、粒径０．６〜１．０ｍｍの活性炭）を含むコア、
（ｂ）エチルセルロースの形態の不溶性で半透性の材料を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の形態の水溶性材料を任意選択でさらに含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）を含む第２の（例えば、外側）層
を含む組成物（例えば、医薬組成物）を（例えば、経口的に）投与するステップを含む。
瘻孔は、例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）であり得る。処置は、５０ｍｇ〜１０ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜５ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜４ｇの活性炭の、有効用量の活性炭の投与を含み得る。処置は、１日当たり、５０ｍｇ〜１０ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜５ｇの活性炭、例えば、１００ｍｇ〜４ｇ（例えば、３．２ｇ）の活性炭の、総用量の投与を含み得る。総用量は単回用量で投与し得、または１日当たり複数の用量に分割し得る。当業者は、組成物の重量およびその中の活性炭の重量に基づいて、これらの有効用量を達成するのに必要とされる組成物の量（当然ながら特定の量の他の構成要素を含む）を容易に理解するであろう。
本発明を、下記の実施例および添付の図面を参照してこれから例示する。
Ａ．組成物の構成要素
本発明の組成物（例えば医薬組成物）は、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊し（溶解し）（例えば、ｐＨ５〜ｐＨ７で急速に崩壊する（溶解する）層）、または胃腸管において所定の位置で溶解する、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む。
本発明の組成物（例えば医薬組成物）は、
（ａ）活性炭（例えば、唯一の医薬活性成分として活性炭）を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む（例えば、取り囲んでいる）第１の（例えば、内側）層、および
（ｃ）所定のｐＨで急速に崩壊し（溶解し）（例えば、ｐＨ５〜ｐＨ７で急速に崩壊する（溶解する）層）、または胃腸管において所定の位置で溶解する、第１の層を囲む（例えば、取り囲んでいる）第２の（例えば、外側）層
を含む。
下記で、各層を順番に論ずる。
（ａ）活性炭を含むコア
活性炭およびその生成
最終的な均一な再現性のある生成物のための処理のための、出発材料である活性炭の適合性を保証するために、出発材料である活性炭を事前処置工程に供する。この事前処置の目的は、バリ、チップおよび鋭いエッジの数を低減させることである。これらは活性炭の表面に施される第１の（および第２の）層の質に対して悪影響を与えるためである。バリ、チップまたは鋭いエッジは、コーティング材料の均一な層で覆うことがより困難であり、したがって粒子を機械的侵食に供し、より均一な表面を形成させる。
活性炭およびその生成
最終的な均一な再現性のある生成物のための処理のための、出発材料である活性炭の適合性を保証するために、出発材料である活性炭を事前処置工程に供する。この事前処置の目的は、バリ、チップおよび鋭いエッジの数を低減させることである。これらは活性炭の表面に施される第１の（および第２の）層の質に対して悪影響を与えるためである。バリ、チップまたは鋭いエッジは、コーティング材料の均一な層で覆うことがより困難であり、したがって粒子を機械的侵食に供し、より均一な表面を形成させる。
この例において、工程は、図１Ａおよび図１Ｂにおいて示す器具が関与する。この工程の原理は、衝突チューブを経由して通過させるとき、炭素粒子を互いに高スピードで衝突させることによって、個々の炭素粒子上のバリ、チップまたはエッジを機械的に浸食することであり、それに続いて適切なサイズ分布の粒子を達成するためのふるい分け工程がある。
出発材料である活性炭は、ココナツ殻（１．４０ｍｍ〜０．４２５ｍｍの粒径を有する、Ｃｈｅｍｖｉｒｏｎ Ｃａｒｂｏｎ、Ｌｏｃｋｅｔｔ Ｒｏａｄ、Ａｓｈｔｏｎ−Ｉｎ−Ｍａｋｅｒｆｉｅｌｄ、Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ ＷＮ４８ＤＥ ＵＫ製品名ＡＱＵＡＣＡＲＢ６０７Ｃ１４ｘ４０）から作製する。出発材料である活性炭のこの品質は、記載された機器のパラメーターによる下記の機器の設定に供したとき、所望の特性を有する最終のコーティングされた生成物へとさらに処理されるための適切な特性を有する生成物をもたらす。
炭素粒子の機械的浸食は、図１Ａおよび図１Ｂにおいて示す器具において行う。機器は全体が医薬品質のステンレス鋼３１６製である。
機器上で、高圧（この場合、８バール）を、小さな内側のチュービング１００に印加する。この内側のチュービングを、より大きな直径を有するより大きな外側のチュービング中に挿入する。小さな内側のチューブ中の、この場合、概ね２１ｍ3／ｈの重い気流を、このように外側のチューブ１０２中に注入し、このチューブを経由するジェット気流を生じさせる。注入口１０４において、内側のチューブからの気流が外側のチューブ中に導かれる前に、真空が生じ、この場合、概ね３５ｍ3／ｈの流れを生じさせる。外側のチューブの第１の部分は、衝突チューブとしての役割を果たし、より大きな直径１０６を有するチューブに接続する。機器をよりコンパクトなものとするために、チューブ１０６は、この場合、気流（１８０°）の進路を変え、サイクロン１０８中に導く湾曲部を有する。出発材料である活性炭を、この場合、２ｋｇ／分の速度で、注入口１０４においてチュービング中に徐々に供給する。炭素粒子はこの場合、衝突チューブの第１の部分においておよそ７０ｋｍ／ｈの速度となり、炭素粒子は互いに衝突し、鋭いエッジおよびバリが浸食される。外側のチューブの直径が、この場合、サイクロンへの注入口においておよそ３５ｋｍ／ｈに拡大するため、粒子の速度は低下する。抽出通気を１１０においてサイクロンの上部に当て、入ってくる空気のバランスを保つように調節し、そのため正味の気流は、サイクロンの底の出口１１２において殆どゼロである。小さな炭素粒子およびフラグメントは、サイクロン１１０の上部からの通気によって取り出され、一方、より大きな粒子はサイクロンの底における出口１１２において収集される。より大きな粒子の収集後に、炭素粒子がさらなる処理のために十分に浸食されるまで、収集した粒子を注入口１０４において系中に再び導入することによって工程を数回繰り返し得る。浸食工程を完了した後、収集した粒子をここで２００ｇのポーションで振動ふるいに供し、１．０ｍｍ、続いて０．６ｍｍのふるいを通してふるい分けする。１．０ｍｍのふるいを通過し、０．６ｍｍのふるいを通過しない画分は、コーティング工程のための出発材料として使用されるための許容される粒径および形状を有する。
現在の例において、２１２５ｇの活性炭を、工程中に導入した。浸食工程を２５回繰り返した後、２００３ｇの炭素を収集した。６％のより小さな粒子およびフラグメントの喪失が注目された。ふるい分けに続いて、有用な生成物画分（０．６＜ｐ＜１．０）は、９２４ｇとなった。事前処置工程は、サンプリングを補正した後、この例において概ね４８％の全収率を有した。
有用な生成物画分を、下記に示すようにコーティングする。
活性炭の表面の試験
マクロスコピーおよびデジタル画像分析を使用して、デバリング工程の効果をアセスメントし得る。デジタル画像分析を使用して、個々の粒子の形状を特性決定することは可能であり、粗さまたはチップの小さなポイントを同定することができる。技術は、（典型的には、概ね２０〜１００μｍの範囲の）非常に小さなチップでさえ検出することができることに基づく。測定は、低倍率（概ね４×）を有するマクロスコープを利用し、デジタルカメラで画像を得る。デジタル画像分析ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ−Ｐｌｕｓバージョン６．１．０．３４６）を使用して、画像を分析する。詳細な設定は、添付の付録Ｉにおいて特定する。
マクロスコピーおよびデジタル画像分析を使用して、デバリング工程の効果をアセスメントし得る。デジタル画像分析を使用して、個々の粒子の形状を特性決定することは可能であり、粗さまたはチップの小さなポイントを同定することができる。技術は、（典型的には、概ね２０〜１００μｍの範囲の）非常に小さなチップでさえ検出することができることに基づく。測定は、低倍率（概ね４×）を有するマクロスコープを利用し、デジタルカメラで画像を得る。デジタル画像分析ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ−Ｐｌｕｓバージョン６．１．０．３４６）を使用して、画像を分析する。詳細な設定は、添付の付録Ｉにおいて特定する。
手順は、粒子を黒白マスクに最初に変換することである。次いで、面積に関して粒子を測定する。この後、画像を２×２１スクエア、クローズ、６パスと称される関数で処置し、小さなチップのばらつきをなくす。処置された画像における粒子の面積を測定する。チップを得るために、処置された画像を、処置されていない画像から減算する。このように得られた画像は、チップおよびまたいくつかの残留ノイズを含有する。２×２スクエア、オープン、１パスと称される関数を使用して残留ノイズを除去する。このように得られた粒子は、チップである。
分析手順によって、増加する回数で何回も処理されてきた石炭粒子を区別することができる場合、いくつかの試料を分析して評価した。（図１Ａおよび図１Ｂの装置によって）０回、５回、１０回、１５回、２０回および２５回処理されてきた粒子を分析した。チップの数およびチップの面積％に関して結果を評価した。図１０は、上記の顕微鏡およびデジタル画像分析技術によって示される、デバリング工程に供された活性炭におけるチップ、ピークおよびエッジの数の低減を示す。未処置の活性炭について、ならびに図１Ａおよび図１Ｂの装置を５回、１０回、１５回、２０回または２５回通過させた活性炭について、上のライン（ダイヤモンド）は、粒子毎のチップ／ポイントの数を示し、下のライン（四角）は、チップ／ポイントの面積百分率を示す。見て分かるように、未処置の活性炭は、粒子毎に１個のチップを有するが、これは装置を通る通過の数と共に減少する（例えば、装置を５回通過させた後に、粒子毎に０．７７個のチップが存在し、装置を１０回通過させた後に、粒子毎に０．７３個のチップが存在し、装置を１５回通過させた後に、粒子毎に０．６３個のチップが存在し、装置を２０回通過させた後に、粒子毎に０．６３個のチップが存在し、装置を２５回通過させた後に、粒子毎に０．４７個のチップが存在するなど）。
予想どおりに、チップの数は、処置の数の増加と共に減少する。この相関関係はまた、観察されてきたことと、すなわち、より多くの時間粒子が処置されると、コーティングはより完全となることと十分一致する。
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層：
（特に、内側フィルムについて）最低限の添加物を伴うフィルム組成物を開発して、添加物による吸着能力を取り上げることを最小化することが標的であった。第１の（例えば、内側）層はしたがって、不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）、および（任意選択で）水溶性材料（例えば、ＨＰＭＣ）から本質的になり得る。他の成分／添加剤を回避することは、これらの添加剤に対する活性炭の吸着能力の喪失を防止する。最も単純なフィルムは、エタノール溶液から施されるエチルセルロースフィルム（不溶性で半透性の材料単独）である。このフィルムは、望まれない物質を十分に／効率的に通過させないほど、非常に緊密であることが予想された。このように、活性炭の吸着能力が利用可能／アクセス可能となることを確実にするために、異なる水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー）を、エチルセルロース中に混合し、エチルセルロース中に穴を作製し、またはエチルセルロースを溶解させた（下部腸／結腸におけるｐＨへの曝露によって）。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、水溶性ポリマーとして使用した。ＰＶＰは、水およびエタノールの両方において可溶性であり、ＨＰＭＣは水においてのみ可溶性である。高度に粘稠性フィルム溶液によるコーティング工程に影響を与えないように、低粘度グレードのＰＶＰおよびＨＰＭＣを選択した（それぞれ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３）。
（特に、内側フィルムについて）最低限の添加物を伴うフィルム組成物を開発して、添加物による吸着能力を取り上げることを最小化することが標的であった。第１の（例えば、内側）層はしたがって、不溶性で半透性の材料（例えば、エチルセルロース）、および（任意選択で）水溶性材料（例えば、ＨＰＭＣ）から本質的になり得る。他の成分／添加剤を回避することは、これらの添加剤に対する活性炭の吸着能力の喪失を防止する。最も単純なフィルムは、エタノール溶液から施されるエチルセルロースフィルム（不溶性で半透性の材料単独）である。このフィルムは、望まれない物質を十分に／効率的に通過させないほど、非常に緊密であることが予想された。このように、活性炭の吸着能力が利用可能／アクセス可能となることを確実にするために、異なる水溶性材料（例えば、水溶性ポリマー）を、エチルセルロース中に混合し、エチルセルロース中に穴を作製し、またはエチルセルロースを溶解させた（下部腸／結腸におけるｐＨへの曝露によって）。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）およびポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を、水溶性ポリマーとして使用した。ＰＶＰは、水およびエタノールの両方において可溶性であり、ＨＰＭＣは水においてのみ可溶性である。高度に粘稠性フィルム溶液によるコーティング工程に影響を与えないように、低粘度グレードのＰＶＰおよびＨＰＭＣを選択した（それぞれ、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ Ｋ３０およびＰｈａｒｍａｃｏａｔ６０３）。
下記の実施例について、ウルスターチューブを設置したＧＥＡ Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ１流動床において当技術分野で周知の方法によってフィルムコーティングを行った。液体を蠕動ポンプでポンピングした。ヒプロメロース（ＨＰＭＣ）はエタノール中で可溶性でなく、エチルセルロースは水中で可溶性でないため、両方のポリマーが溶解することができるエタノール／水ミックスは、７０：３０〜８０：２０であることが見出された。ヒプロメロースと合わせたエチルセルロースを有するフィルム（第１の層）製剤において、ミックス７５：２５を標準として選択した。
第１の層を上記の方法によって加え、下記の表において示したような本発明による組成物を実現した。
（ｃ）所定のＰＨで溶解し、および／または胃腸管における所定の位置で溶解する、第１の層を囲む第２の層：
腸溶性コーティングのために、結腸にできるだけ近くで利用可能である活性炭を有することを目的として、より高いｐＨで放出するポリマーを選択した。他方、高すぎるｐＨで放出する腸溶性コーティングを選択することは、活性炭が全ての患者において利用可能ではないであろうことを意味し得る（腸のｐＨおよび経過時間は患者毎におよび日毎に著しく変化し得るため）。これに基づいて、例としてＡｑｏａｔ ＨＧ（ＨＰＭＣ−ＡＳ；ヒプロメロース−アセテート−スクシネート；ｐＨ６．５で放出）が選択された。代替物は、例えば、（他のｐＨ値で放出する）他のＡｑｏａｔ製品、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００／ＦＳ３０Ｄ単独を使用することからもたらされるｐＨ７．０からの放出を低減させるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００／ＦＳ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物でよい。
腸溶性コーティングのために、結腸にできるだけ近くで利用可能である活性炭を有することを目的として、より高いｐＨで放出するポリマーを選択した。他方、高すぎるｐＨで放出する腸溶性コーティングを選択することは、活性炭が全ての患者において利用可能ではないであろうことを意味し得る（腸のｐＨおよび経過時間は患者毎におよび日毎に著しく変化し得るため）。これに基づいて、例としてＡｑｏａｔ ＨＧ（ＨＰＭＣ−ＡＳ；ヒプロメロース−アセテート−スクシネート；ｐＨ６．５で放出）が選択された。代替物は、例えば、（他のｐＨ値で放出する）他のＡｑｏａｔ製品、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００／ＦＳ３０Ｄ単独を使用することからもたらされるｐＨ７．０からの放出を低減させるＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００／ＦＳ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００の混合物でよい。
下記の実施例において、腸溶層の量は、総組成物の８〜１６％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１０〜１４％ｗ／ｗ、例えば、総組成物の１２％ｗ／ｗである。
下記の実施例について、ウルスターチューブを設置したＧＥＡ Ａｅｒｏｍａｔｉｃ Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ１流動床において当技術分野で周知の方法によってフィルムコーティングを行った。液体は、蠕動ポンプでポンピングした。
第２の層を上記の方法によって加え、下記の表において示したような本発明による組成物を提供した。
本発明を、下記の実施例においてさらに記載するが、これらは特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定しない。
本発明の組成物の試験
分析方法
吸着能力
製剤の開発および試験は、モデル化学物質に基づいた。モデル化学吸着剤の選択は異なるタイプの化学構造を反映すべきであり、好ましくは、これらは、ヒトの消化管に関連すべきである。この作用のためのモデル吸着剤は、以下であった。
分析方法
吸着能力
製剤の開発および試験は、モデル化学物質に基づいた。モデル化学吸着剤の選択は異なるタイプの化学構造を反映すべきであり、好ましくは、これらは、ヒトの消化管に関連すべきである。この作用のためのモデル吸着剤は、以下であった。
フェナゾン：フェナゾンは、ヨーロッパ薬局方（２００５：０３１３）において記載されているような活性炭の吸着能力を決定するために使用される水溶性（５１．９ｇ／Ｌ）鎮痛剤である。フェナゾンは、１８８．２ｇ／ｍｏｌのモル質量、１．５のｐｋａおよび０．３８のＬｏｇＰを有する。これはしたがって、胃においてイオン化されない極性化学物質である。フェナゾンはＧＩ管において通常見出されないが、吸着のための薬局方の方法において使用されるように使用した。
インドール：インドールは、多くの医薬についての前駆体である芳香族複素環有機化合物である。インドールは、アミノ酸であるトリプトファンの分解生成物として細菌によって生成することができる。これは概ね１００ｍｇ／ｌのレベルでヒトの糞便中に天然に発生し、激烈な糞の匂いを有する。インドールは１１６．１４ｇ／ｍｏｌのモル質量を有し、水中の溶解度は３．５６ｍｇ／ｍＬであり、ｐＫａは１６．２２と報告されている。したがって、インドールは、フェナゾン（ＬｏｇＰ＝２．１４）と比較してより脂溶性化合物であり、ＧＩ管においてイオン化されない。
酪酸：酪酸は、乳、バターおよびチーズにおいて見出される短鎖脂肪酸であり、例えば、結腸における嫌気的発酵の生成物としてある。脂肪酸の含量は一般に、通常急速に吸収されるため、ＧＩにおいて低い。しかし、脂肪酸のいくつかの塩、例えば、カルシウム塩は、大量に排泄されることが公知である。酪酸は８８．１１ｇ／ｍｏｌの分子量を有し、水と混和性であり、４．８２のｐＫａを有する。中性ｐＨで、これはしたがって解離され、非常に可溶性となる。
コール酸：コール酸は、水中で微溶性の白色の結晶性物質である胆汁酸である（１７５ｍｇ／Ｌ）。コール酸は、肝臓によって生成される２種の主要な胆汁酸の１つであり、コレステロールから合成される。２種の主要な胆汁酸の内、コール酸誘導体は、全ての胆汁酸の概ね８０パーセントを表す。これは４０８．５７ｇ／ｍｏｌの分子量および４．９８のｐＫａを有し、これが中性ｐＨにおいてイオン化されることを意味する。健康なヒトにおいて、概ね５００ｍｇが糞中に毎日排泄される。
放出試験
下記の設定を使用して、上記のモデル化学物質の１またはそれ以上を使用して、異なるフィルムコーティング系を試験した。
下記の設定を使用して、上記のモデル化学物質の１またはそれ以上を使用して、異なるフィルムコーティング系を試験した。
実験の試験は、ＵＳＰパドル溶解装置において３７℃で行った。最小で５００ｍｌの液体が、適切な撹拌を確保するのに必要とされた。そのためこの容量を固定した。同時に、等張レベルでリン酸緩衝液系を加えることによって結腸の条件のために６．８に、または胃の条件をシミュレートするために０．１ＮのＨＣｌを使用することによって、ｐＨを制御した。
フェナゾンについて、フェナゾンの量、活性炭の量およびフェナゾンの濃度である３つのパラメーターの間の関係を固定することが重要であることが見出された。５００ｍｌの放出液体を使用するとき、各試験のために６ｇの活性炭を使用して、薬局方試験と比較することが必要であった。特定した間隔で、分光光度計で２３８ｎｍにて試料を取り出し、希釈し、試験した。
また酪酸を測定するとき、酪酸の量、活性炭の量および酪酸の濃度の間の関係を固定することが重要であった。フェナゾンに関して、５００ｍｌの放出液体を使用するとき、各試験のために６ｇの活性炭を使用することもまた必要であった。放出液体中の酪酸の２つの異なる濃度を使用した。０．８８ｇ／Ｌまたは１０ｇ／Ｌ。酪酸を、２２０ｎｍで定量化した。
インドールは同じ高濃度に溶解させることができず、したがって１００ｍｇ／Ｌを使用した。５００ｍｌの液体中の１ｇの活性炭を試験のために使用し、６ｇの活性炭の使用を比較する試験の分離力を改善した。インドールを、２１５ｎｍで定量化した。
コール酸は強力なＵＶ吸収剤であることが見出されず、最も高い可能な濃度（４００ｍｇ／Ｌ）でおいてでさえ、ＵＶ分光光度計で直接コール酸試料を測定することは可能でなかった。したがって、２２０ｎｍでのＵＶ検出によって試料をＨＰＬＣによって測定した（移動相：１５％リン酸、水中０．０５Ｍ／８５％メタノール；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８；カラム温度：３０℃；＜注入量：１００μＬ）。再び、６ｇの活性炭を５００ｍｌの試験溶液のために使用した。
乾燥減量
恒量まで、典型的には、一晩オーブン中で１３０℃にて貯蔵したとき、蒸発を測定することによって乾燥減量を決定した。値は最初の塊から蒸発する百分率として表現した。
恒量まで、典型的には、一晩オーブン中で１３０℃にて貯蔵したとき、蒸発を測定することによって乾燥減量を決定した。値は最初の塊から蒸発する百分率として表現した。
Ｃ 結果および考察
本発明の組成物の生成
本発明による組成物を、下記の表によって、３００ｇのバッチ（すなわち、３００ｇの活性炭）で作製した。
本発明の組成物の生成
本発明による組成物を、下記の表によって、３００ｇのバッチ（すなわち、３００ｇの活性炭）で作製した。
ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２およびＲＤ１２０２−２２−Ｃ２は本発明の組成物であり、上記の方法によって生成した、磨かれ／デバリングされた活性炭に基づく。磨き工程の目的は、活性炭結晶の角を丸くして、層／フィルムが角を覆うことを可能とすることであった。磨かれていない活性炭は、非常に鋭く尖った角を有し、これはフィルムコーティングの間に均一に覆うことは困難であると考えられよう。ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２は、未加工のおよび磨かれていない活性炭を使用した。全てのバッチについて磨かれた活性炭を粒径によって分画し、画分０．６ｍｍ〜１．２ｍｍのみを使用した。しかし、画分０．６ｍｍ〜１．０ｍｍが好ましいことがそれに続いて決定された。
表における実施例についての第１の層は、９０％のエチルセルロース、１０％のＨＰＭＣであり、上記のフィルムコーティング工程によってエタノール／水中で施した。フィルムコーティング工程は全て、可塑剤を加えることを必要とせずにＳＴＲＥＡ流動床において良好に行った。エタノール：水フィルムについての注入口空気温度設定ポイントは、３３℃であった。バッチを、４％（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２、ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２）または６％（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２）の理論的な重量増加の後に取り出した。
第２の腸溶層を、また上記の方法によって第１の層に施した。腸溶性ポリマーは、ｐＨ６．５で溶解するヒプロメロース−アセテート−スクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ；Ａｑｏａｔ ＨＧ）であった。Ａｑｏａｔ ＨＧは、有機コーティング（エタノール／水混合物）のために設計されており、可塑剤または滑沢剤を添加せずに施すことができる。組成物は既に有機コーティングを使用してフィルムコーティングされていたため、有機コーティングを使用した。第２の層フィルムを、エタノール／水８０：２０中の６％溶液として製剤し、８％の重量増加まで施した。
さらなる情報を、下記の表において示す。
上記の表からの試料を、酸性条件およびｐＨ６．８の両方において本明細書で上記の放出系において試験した。Ａｑｏａｔ腸溶層のみで覆われている、磨かれた活性炭を含んだＲＤ１２０２−２４のような活性炭を対照として使用した。結果を下記の表および図面において提示する。全ての試料（対照を除く）は、第１の層の上に腸溶性コーティングされていることに留意されたい。
フェナゾン吸着試験からのデータを、図２および図３において示す。
両方の条件において、コーティングされていない活性炭は、５時間以内に４２％超を吸着し、それによってヨーロッパ薬局方における限定を満足させる。
腸溶性コーティングのみを有する試料、および磨かれていない活性炭を有するバッチは、０．１ＭのＨＣｌ中で１時間以内に存在するフェナゾンの５〜１０％を吸着し、その時点からさらに吸着しなかったことが見出された。本発明の組成物ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２およびＲＤ１２０２−２２−Ｃ２における活性炭の吸着能力は放出されなかった（図２）。
ｐＨ６．８において試験したとき、腸溶性コートのみを有する対照［エチルセルロースＨＰＭＣ層を有さない（ＲＤ１２０２−２４）］は急速に溶解し、活性炭の吸着能力を低減させることは見出されなかった。
本発明の組成物［ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２、ＲＤ１２０２−２２−Ｃ２、ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２］は全て、バッチＲＤ１２０２−２４と比較して、リン酸緩衝液ｐＨ６．８における吸着能力の放出速度を低減させる（図３を参照されたい）。２つのバッチを同じ日に２回試験し、これらの両方について、試験における良好な再現性が示された（図３を参照されたい）。放出速度は、磨かれたバッチ（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２）と比較して、磨かれていないバッチ（ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２）についてより速いことが見出されたが、吸着能力をより急速に放出した、磨かれていない材料の尖部／ポイント／鋭いエッジ上のより薄いコーティングによる問題を示す。
吸着能力の放出はまた、フィルム厚さによって影響を受けることが見出された。６％の重量増加試料は、吸着能力を４％の重量増加試料よりもう少しゆっくりと放出した。磨かれた試料は、フェナゾンと共に試験したときに、２４時間以内に能力の１００％を放出しなかった（４％の試料について約６２％、および６％の試料について４４％）が、これは（例えば、これが腸を経由して通過するのにかかるであろう時間を示す時間尺度で）長時間に亘る一定の吸着を示す。
上記の結果は、本発明の組成物が、経口投与に続いて結腸における活性炭の吸着能力を放出するための使用に適していることを示す。見て分かるように、活性炭は胃のｐＨで保護され（図２）、吸着能力は下部腸および結腸におけるｐＨ値でゆっくりと放出される（図３）。
インドール吸着試験からのデータを、図４および図５において示す。
インドールの量はインドールの溶解性によって制限されたため、全ての加えられたインドールは、コーティングが存在しなかったかのように、酸性および中性条件の両方において３時間以内で吸着された（図４、５）。酸性条件において、腸溶性コーティングでコーティングされた試料はまた、このより小さなより親油性の化合物を吸着し、加えられたインドールの２５〜４０％、または活性炭の能力は２時間以内に消失した。
ｐＨを６．８に変化させて、腸溶性コート（ＲＤ１２０２−２４）は急速に溶解し、活性炭の能力を低減させなかった。本発明の生成物とＨＰＭＣを含有する内側フィルムとを比較すると、磨かれた活性炭を含有する試料であるＲＤ１２０２−１９−Ｃ２およびＲＤ１２０２−２２−Ｃ２は、バッチＲＤ１２０２−２４と比較して、ｐＨ６．８で吸着能力の放出を低減させる。一方、磨かれていないバッチは、内側コーティングが存在しなかったかのように吸着能力を放出する。同じ試験データからの磨かれた試料の２回の反復は、両方の製剤についての試験において良好な再現性を示したが、これらは両方とも酸において同じ速度で放出した。
このように、吸着能力の放出は、磨かれたバッチ（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２）と比較して磨かれていないバッチ（ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２）についてより速いことが再び見出されたが、磨かれていない材料の尖部上のより薄いコーティングによる問題を示す。
６％の重量増加試料は、４％の重量増加試料より少しゆっくりと放出したため、放出速度は再びフィルム厚さによって影響を受けたことが見出された。
全ての試験した試料は、２４時間以内に吸着能力の１００％を放出した。
上記の結果は、本発明の組成物が、経口投与に続いて結腸において活性炭の吸着能力を放出するための使用に適していることを示す。見て分かるように、活性炭は、胃のｐＨで保護され（図４）、吸着能力は下部腸および結腸におけるｐＨ値でゆっくりと放出される（図５）。
酪酸吸着試験からのデータを、図６および図７において示す。
酸性条件において、ＨＰＭＣを含有するフィルムによって、活性炭は酪酸の１０〜１５％を２時間で吸着し、これは能力の５０％に対応する（図６）。短鎖酸は胃において見出されない（短鎖酸は結腸においてインビボで細菌発酵によって生成される）ため、これは問題であると考えられない。
ｐＨを６．８に変化させると（図７）、腸溶性コート（ＲＤ１２０２−２４）は３時間に亘り溶解し、活性炭の総能力は放出された。
一般に、吸着能力の放出は、中性条件と比較して酸性条件においてより速かったが、生成物は腸溶性コーティングされており、酸性条件においてしっかりと保つことが想定されたため、これは驚くべきことであった。しかし、解離していない酪酸分子は中性ｐＨでのイオンの形態より良好にフィルムに浸透すると結論付けられるはずである。本発明の生成物とＨＰＭＣを含有する内側フィルムとを比較して、これらの全ては再びバッチＲＤ１２０２−２４と比較してｐＨ６．８での吸着能力の放出を低減させた。再び、試料の２つを２回試験し、これらの１つについて試験における良好な再現性が実証された。いくつかのバリエーションが、他の試料について見出された。
放出速度は再び、磨かれたバッチ（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２）と比較して磨かれていないバッチ（ＲＤ１２０２−２３−Ｃ２）についてより速いことが見出されたが、磨かれていない材料の尖部上のより薄いコーティングによる問題を示す。
また、６％の重量増加試料は、４％の重量増加試料より少しゆっくりと放出したため、放出速度は再びフィルム厚さによって影響を受けることが見出された。
上記の結果は、本発明の組成物が、経口投与に続いて結腸における活性炭の吸着能力を放出するための使用に適していることを示す。見て分かるように、本発明の組成物について、下部腸および結腸におけるｐＨ値で吸着能力はゆっくりと放出される（図７）。
コール酸吸着試験からのデータを、図８および図９において示す。
酸性条件において、能力の小部分のみが２時間で放出された（約７％）が、試料の間に差異は殆ど存在しない。
ｐＨを６．８に変化させることは、コーティングしていない活性炭上の吸着速度を低減させたが、能力を低減させなかった。腸溶性フィルム（バッチＲＤ１２０２−２４）は時間と共に溶解し、能力は放出されたが、これは数時間かかった。
腸溶性コーティングを有さない試料の試験を比較して（図示せず）、データは非常に類似していることが見出された。腸溶性コートは、吸着を低減または遅延させることが見出されなかった。６％フィルムコーティングされた試料（ＲＤ１２０２−２２−Ｃ２）についてのみ、吸着能力の放出における僅かな遅延が観察されたが、これによってこの試料を４％フィルムコーティングされた試料（ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２）と区別する。
上記の結果は、本発明の組成物が、経口投与に続いて結腸における活性炭の吸着能力を放出させるための使用に適していることを示す。見て分かるように、吸着能力は、下部腸および結腸におけるｐＨ値においてゆっくりと放出される（図７）。
結論
上記の結果は、本発明の組成物が、腸溶層の除去に続いて、結腸において見出されるｐＨ値で活性炭による様々な構成要素の長引く吸着を実現するであろうことを示す。さらに、本発明の組成物は、胃のｐＨで腸溶層によって保護されており、そのためＧＩ管の上部で栄養素などを吸着しない。これは、本発明の組成物が、公知の経口製剤の問題を伴うことなく、（例えば、瘻孔または他の医学的状態を処置するための）活性炭による有効な吸着をインビボで実現することを示す。本発明の組成物は、ＧＩ管を経由して、直腸および肛門までの途中ずっと、いくらかの吸着能力を保持し得る（すなわち、いくらかの残留する吸着力を有する）ことをさらに示す。瘻孔の正確な位置は分かり得ず、および／または瘻孔の正確な部位を標的とすることは困難であり得るため、下部腸および結腸に亘る活性炭の吸着能力の保持は重要である。他の医学的状態は、下部腸、結腸などに亘り活性炭の吸着能力を効果的および着実に放出し得る本発明の製剤を使用してより効果的に処置し得る。
上記の結果は、本発明の組成物が、腸溶層の除去に続いて、結腸において見出されるｐＨ値で活性炭による様々な構成要素の長引く吸着を実現するであろうことを示す。さらに、本発明の組成物は、胃のｐＨで腸溶層によって保護されており、そのためＧＩ管の上部で栄養素などを吸着しない。これは、本発明の組成物が、公知の経口製剤の問題を伴うことなく、（例えば、瘻孔または他の医学的状態を処置するための）活性炭による有効な吸着をインビボで実現することを示す。本発明の組成物は、ＧＩ管を経由して、直腸および肛門までの途中ずっと、いくらかの吸着能力を保持し得る（すなわち、いくらかの残留する吸着力を有する）ことをさらに示す。瘻孔の正確な位置は分かり得ず、および／または瘻孔の正確な部位を標的とすることは困難であり得るため、下部腸および結腸に亘る活性炭の吸着能力の保持は重要である。他の医学的状態は、下部腸、結腸などに亘り活性炭の吸着能力を効果的および着実に放出し得る本発明の製剤を使用してより効果的に処置し得る。
本発明の組成物の性能（例えば、吸着能力が放出される場合、どのくらい長く吸着能力が維持されるかなど）は、第１および第２の層の組成物、厚さなどを調節することによって変化し得ることを、結果はまた示す。本発明の範囲内であるこの性質のバリエーションを、当業者は容易に理解するであろう。
上記の組成物（例えば、ＲＤ１２０２−１９−Ｃ２およびＲＤ１２０２−２２−Ｃ２）は、胃腸管瘻（例えば、小腸の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）を処置するため、例えば、散剤、顆粒剤または懸濁剤として経口投与に適している。別の例において、コーティングされた粒子（顆粒）は、錠剤として、またはカプセル剤において、または患者が（例えば、水と共に）嚥下するための（例えば、容器、例えば、サシェ中の）顆粒剤として製剤し得る。
実施例Ａ−インドールおよびインドールに関連する化合物の吸着
インドールは、芳香族複素環有機化合物である。インドールは、アミノ酸であるトリプトファンの分解生成物として細菌によって生成することができ、これは主に、結腸において起こる。したがって、インドールはヒトの糞便において天然に発生し、概ね１００ｍｇ／ｌのレベルで存在する。インドールは、激烈な糞の匂いを有する。
インドールは、芳香族複素環有機化合物である。インドールは、アミノ酸であるトリプトファンの分解生成物として細菌によって生成することができ、これは主に、結腸において起こる。したがって、インドールはヒトの糞便において天然に発生し、概ね１００ｍｇ／ｌのレベルで存在する。インドールは、激烈な糞の匂いを有する。
男性のヒト対象は、１日当たり２回の用量（それぞれ、３〜４ｇ）の下記の製剤Ａ、本発明による組成物を５日間摂取した。
製剤は正確に、上記のバッチＲＤ１２０２−１９−Ｃ２について記載された通りであった。
本発明の製剤の投与に続き、患者の大便の臭いは非常に低減し、またはそれどころか完全に除去されたことが見出された。これは、大便からのインドールおよびインドール関連化合物の除去を示す。上記で示したように、インドールは主に結腸において生成される。この試験の結果は、活性炭が、大便からインドール（および関連する化合物）を除去（吸着）したことを示し、これは、インビボで本発明の製剤が少なくとも結腸まで吸着能力を保持したことを示す。
実施例
経口製剤
ココナツ殻から作製した活性炭粒子を、粒径０．２ｍｍ〜２．０ｍｍの顆粒に粉砕する。これらの個々の粒子（顆粒）を、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの混合物を含む内側コーティング（不溶性で半透性の膜）でコーティングし、これは当技術分野で周知の方法（例えば、ＵＳ６，６３２４５４Ｂ２の方法）によって施す。次いで、個々のコーティングされた活性炭粒子（顆粒）を、再び当技術分野で周知の方法（例えば、ＵＳ６，６３２４５４Ｂ２の方法）によって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄを含む外側の腸溶性コーティングでそれぞれコーティングし、経口製剤を提供する。
経口製剤
ココナツ殻から作製した活性炭粒子を、粒径０．２ｍｍ〜２．０ｍｍの顆粒に粉砕する。これらの個々の粒子（顆粒）を、それぞれＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ３０ＤおよびＥｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ３０Ｄの混合物を含む内側コーティング（不溶性で半透性の膜）でコーティングし、これは当技術分野で周知の方法（例えば、ＵＳ６，６３２４５４Ｂ２の方法）によって施す。次いで、個々のコーティングされた活性炭粒子（顆粒）を、再び当技術分野で周知の方法（例えば、ＵＳ６，６３２４５４Ｂ２の方法）によって、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄを含む外側の腸溶性コーティングでそれぞれコーティングし、経口製剤を提供する。
経口製剤は、胃腸管瘻（例えば、小腸の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）を処置するための、例えば、散剤または懸濁剤として、経口投与に適している。別の例において、コーティングされた粒子（顆粒）は、錠剤としてまたはカプセル剤中で製剤し得る。
付録Ｉ−デジタル画像分析ソフトウェア（Ｍｅｄｉａ Ｃｙｂｅｒｎｅｔｉｃｓ Ｉｍａｇｅ Ｐｒｏ−Ｐｌｕｓバージョン６．１．０．３４６）についての詳細な設定。
Sub Corners1()
'<c>J
Dim m As Integer
Dim num As Integer
Dim fil As String * 255
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Next
End Sub
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Dim m As Integer
Dim num As Integer
Dim mask1 As Integer
Dim mask2 As Integer
Dim mask3 As Integer
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Next
End Sub
Sub Corners1()
'<c>J
Dim m As Integer
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Sub Corners2()
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Next
End Sub
番号を付けた記述
下記の番号を付けたパラグラフによって定義した組成物、使用および方法を以上に開示してきた。
１．（ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解する、第１の層を囲む第２の層
を含む組成物。
２．コアが、活性炭である、パラグラフ１に記載の組成物。
３．第１の層が、分子を、半透膜を通してコアに向かって徐々に拡散させ、活性炭と接触させる、パラグラフ１または２に記載の組成物。
４．第１の層が、８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１、２または３に記載の組成物。
５．第１の層が、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーを含む、パラグラフ１から４のいずれかに記載の組成物。
６．第１の層が、８５重量％〜９３重量％未満のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５重量％〜７重量％超の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドからなるコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１、２または３に記載の組成物。
７．第１の層が、６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーを含む、パラグラフ１、２または６のいずれかに記載の組成物。
８．第１の層が、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１から７のいずれかに記載の組成物。
９．第２の層が、ｐＨ５〜ｐＨ７で溶解する材料を含む、パラグラフ１から８のいずれかに記載の組成物。
１０．第２の層が、ｐＨ１〜４．９で実質的に未変化のままであるが、ｐＨ５〜７で急速に崩壊する材料を含む腸溶層である、パラグラフ１から９のいずれかに記載の組成物。
１１．第２の層が、ｐＨ感受性ポリマーである、パラグラフ１から１０のいずれかに記載の組成物。
１２．第２の層が、８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーを含む、パラグラフ１から１１のいずれかに記載の組成物。
１３．第２の層が、１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む、パラグラフ１から１２のいずれかに記載の組成物。
１４．活性炭が、粒径０．０５〜２．１ｍｍのものである、パラグラフ１から１３のいずれかに記載の組成物。
１５．活性炭が、唯一の医薬活性成分である、パラグラフ１から１４のいずれかに記載の組成物。
１６．瘻孔の処置における使用のための、または瘻孔の処置のための医薬の製造における使用のための、パラグラフ１から１５のいずれかに記載の組成物。
１７．それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解する、第１の層を囲む第２の層
を含む組成物を（例えば、経口的に）投与するステップを含む、瘻孔を処置する方法。
下記の番号を付けたパラグラフによって定義した組成物、使用および方法を以上に開示してきた。
１．（ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解する、第１の層を囲む第２の層
を含む組成物。
２．コアが、活性炭である、パラグラフ１に記載の組成物。
３．第１の層が、分子を、半透膜を通してコアに向かって徐々に拡散させ、活性炭と接触させる、パラグラフ１または２に記載の組成物。
４．第１の層が、８５〜９８重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５〜２重量％のアルキルラジカルに第四級アンモニウム基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１、２または３に記載の組成物。
５．第１の層が、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーを含む、パラグラフ１から４のいずれかに記載の組成物。
６．第１の層が、８５重量％〜９３重量％未満のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および１５重量％〜７重量％超の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドからなるコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１、２または３に記載の組成物。
７．第１の層が、６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含むコポリマーを含む、パラグラフ１、２または６のいずれかに記載の組成物。
８．第１の層が、６５重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび５重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第１のコポリマー、ならびに６０重量％のメタクリル酸メチル、３０重量％のアクリル酸エチルおよび１０重量％の２−トリメチルアンモニウムメチルメタクリレートクロリドを含む第２のコポリマーの混合物を含む、パラグラフ１から７のいずれかに記載の組成物。
９．第２の層が、ｐＨ５〜ｐＨ７で溶解する材料を含む、パラグラフ１から８のいずれかに記載の組成物。
１０．第２の層が、ｐＨ１〜４．９で実質的に未変化のままであるが、ｐＨ５〜７で急速に崩壊する材料を含む腸溶層である、パラグラフ１から９のいずれかに記載の組成物。
１１．第２の層が、ｐＨ感受性ポリマーである、パラグラフ１から１０のいずれかに記載の組成物。
１２．第２の層が、８０〜９５重量％のフリーラジカル重合したアクリル酸またはメタクリル酸のＣ1−〜Ｃ4−アルキルエステル、および５〜２５重量％のアルキルラジカルにアニオン基を有する（メタ）アクリレートモノマーからなるコポリマーを含む、パラグラフ１から１１のいずれかに記載の組成物。
１３．第２の層が、１０〜３０重量％のメタクリル酸メチル、５０〜７０重量％のアクリル酸メチルおよび５〜１５重量％のメタクリル酸を含む（メタ）アクリレートコポリマーを含む、パラグラフ１から１２のいずれかに記載の組成物。
１４．活性炭が、粒径０．０５〜２．１ｍｍのものである、パラグラフ１から１３のいずれかに記載の組成物。
１５．活性炭が、唯一の医薬活性成分である、パラグラフ１から１４のいずれかに記載の組成物。
１６．瘻孔の処置における使用のための、または瘻孔の処置のための医薬の製造における使用のための、パラグラフ１から１５のいずれかに記載の組成物。
１７．それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解する、第１の層を囲む第２の層
を含む組成物を（例えば、経口的に）投与するステップを含む、瘻孔を処置する方法。
他の実施形態
本発明をその詳細な記載と併せて記載してきた一方、上記の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図し、制限することを意図しないことを理解すべきである。他の態様、利点、および修正は、下記の特許請求の範囲内である。
本発明をその詳細な記載と併せて記載してきた一方、上記の記載は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を例示することを意図し、制限することを意図しないことを理解すべきである。他の態様、利点、および修正は、下記の特許請求の範囲内である。
Claims (20)
- （ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、前記コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解する、前記第１の層を囲む第２の層
を含む組成物。 - （ａ）活性炭を含むコア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、前記コアを囲む第１の層、および
（ｃ）胃腸管において所定の位置で溶解する、前記第１の層を囲む第２の層
を含む組成物。 - 前記コアが、活性炭である、請求項１または２に記載の組成物。
- 前記活性炭が、磨かれまたはデバリングされている、請求項１、２または３に記載の組成物。
- 前記活性炭が、粒径０．０２〜５．０ｍｍ、例えば、粒径０．６〜１．２ｍｍのものである、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
- 前記不溶性で半透性の材料が、エチルセルロース、モノステアリン酸グリセリル、酢酸酪酸セルロース、ジポリ乳酸、ポリ塩化ビニル、およびポリ（メタ）アクリレートポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１００、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ ＰＯ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ１２．５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥ４０Ｄ、の１またはそれ以上を含む、請求項１から５のいずれかに記載の組成物。
- 前記第１の層が、水溶性材料をさらに含む、請求項１から６のいずれかに記載の組成物。
- 前記第１の層が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む水溶性材料をさらに含む、請求項１から７のいずれかに記載の組成物。
- 前記水溶性材料を、前記不溶性で半透性の材料と混合する、請求項１から８のいずれかに記載の組成物。
- 前記水溶性材料が、前記不溶性で半透性の材料の量の０．１〜３０重量％、例えば、前記不溶性で半透性の材料の量の２〜２５重量％を含む、請求項１から９のいずれかに記載の組成物。
- 前記第１の層が、分子を、前記半透膜を通して前記コアに向かって徐々に拡散させ、前記活性炭と接触させる、請求項１から１０のいずれかに記載の組成物。
- 前記第２の層が、ｐＨ５〜ｐＨ７で溶解する材料を含む、請求項１から１１のいずれかに記載の組成物。
- 前記第２の層が、ｐＨ１〜４．９で実質的に未変化のままであるが、ｐＨ５〜７で急速に崩壊する材料を含む腸溶層である、請求項１から１２のいずれかに記載の組成物。
- 前記第２の層が、ｐＨ感受性ポリマーを含む、請求項１から１３のいずれかに記載の組成物。
- 前記第２の層が、ヒプロメロース−アセテート−スクシネート、酢酸トリメリット酸セルロース（ＣＡＴ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸をベースとするアニオン性コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸およびアクリル酸エチルコポリマー、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー（１：１比）、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルコポリマー（１：２比）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＡＰ）およびセラック樹脂から選択される、請求項１から１４のいずれかに記載の組成物。
- 前記活性炭が、唯一の医薬活性成分である、請求項１から１５のいずれかに記載の組成物。
- （ａ）活性炭を含むコア；
（ｂ）エチルセルロースの形態の不溶性で半透性の材料を含み、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）を含む水溶性材料を任意選択でさらに含む、前記コアを囲む第１の層；
（ｃ）ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ ＡＳ）を含む第２の層
を含む組成物。 - 請求項１から１７のいずれかに記載の１またはそれ以上の組成物を含む医薬製剤。
- 胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］の処置；中毒（例えば、アルコール中毒）の処置；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去するための処置における使用のための、あるいはこれらの処置のための医薬の製造における使用のための、請求項１から１８のいずれかに記載の組成物または医薬製剤。
- 胃腸（ＧＩ）の機能障害、および／またはＧＩ管などの疾患もしくは機能不全、例えば、瘻孔［例えば、胃腸管瘻（例えば、小腸の下部の瘻孔、大腸の瘻孔、肛門直腸瘻）］、過敏性腸疾患、ＩＢＤ［潰瘍性大腸炎またはクローン病、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）］を処置する方法；中毒（例えば、アルコール中毒）を処置する方法；あるいは医薬組成物またはそれらの代謝物（例えば、抗生物質、イリノテカンまたはその代謝物ＳＮ３８など）が下部回腸、結腸または盲腸中に存在または蓄積するときにもたらされる、これらの医薬組成物の副作用を低減または除去するための処置の方法であって、
それを必要としている患者に、
（ａ）活性炭を含む（例えば、活性炭である）コア、
（ｂ）不溶性で半透性の材料を含む、前記コアを囲む第１の層、および
（ｃ）所定のｐＨで溶解し、または胃腸管における所定の位置において溶解する、前記第１の層を囲む第２の層
を含む組成物を（例えば、経口的に）投与するステップを含む、方法。
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