JP2015527341A - 抗egfr薬物による処置のための非小細胞肺癌患者を同定するための組織学的マーカー - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み入れられる、2012年7月31日に出願された国際特許出願第PCT/CN2012/079399号に対する優先権を主張する。
本発明は、肺癌患者の処置、ならびに抗EGFR抗体処置、例えばセツキシマブ(cetuximab)などの上皮増殖因子受容体(EGFR)に対する薬物による治療のための、肺癌患者の同定および選択に関する。
非小細胞肺癌(NSCLC)は、広域的に死亡率が高く、有効な治療選択肢がほとんどない、一般的な癌である。NSCLCはまた、腺癌(ADC、40%)、扁平上皮癌(SCC、25〜30%)、未分化大細胞癌(LCC、10〜15%)、腺扁平上皮癌(多形細胞癌またはPLC)、および肉腫様癌(<5%)などの主要な組織亜型による多様な疾患型が存在する。新たに認可された標的療法(NSCLC)によって新たな希望がもたらされており、これにはEGFRを標的とするチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)(例えば、エルロチニブ(erlotinib)、ゲフィチニブ(gefitinib)など)およびALK(クリゾチニブ(crizotinib))が含まれる。しかしながら、2つの大きな課題がこれらの薬剤の使用を制限している。第一に、NSCLC患者の少数のサブセットしかこれらの処置に反応しない。EGFR活性化変異を有する患者(およそ10%)は、アジア人の女性でより高い頻度で認められ、EGFR-TKIに反応する可能性が高く(Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2129-39(非特許文献1)およびPaez JG, et al. Science. 2004;304:1497-500(非特許文献2))、ALK-EML4融合を有する患者(3〜5%)はクリゾチニブに反応する可能性が高い(Rodig SJ, et al. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11:1477-90(非特許文献3))。第二に、処置は常に、急速な薬物耐性発現をもたらす(Gazdar AF, Oncogene. 2009;28 Suppl 1:S24-31(非特許文献4); Bean J, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104:20932-7(非特許文献5);およびKubo T, et al. Int J Cancer. 2009;124:1778-84(非特許文献6))。したがって、新たな標的薬剤が、現在の標的処置を補うために早急に必要とされている。当技術分野においてNSCLCに有効な治療法の必要性が依然としてある。
本発明は、抗EGFR抗体処置がNSCLC、特にある特定の組織亜型を有するNSCLCの処置にとって有効であるという発見に一部基づく。したがって、本発明は、EGFRに対する薬物によるNSCLC患者、特にSCCまたはPLCを有するNSCLCの処置のための方法を提供する。
セツキシマブは、複数の臨床試験によって一部の患者で臨床的有用性が示されているが、有望なレスポンダーについての確証的な予測バイオマーカーを欠いているために、非小細胞肺癌(NSCLC)の治療についてまだ認可されていない(Pirker R, et al. Lancet. 2009;373: 1525-31; Khambata-Ford S, et al. J Clin Oncol. 2010;28:918-27;およびO'Byrne KJ, et al. Lancet Oncol. 2011;12:795-805)。セツキシマブ反応の予測バイオマーカーを探索するために、発明者らは、腺癌(ADC)、扁平上皮癌(SCC)、多形細胞癌(PLC)および大細胞癌(LCC)などを含む、異なるNSCLC組織亜型を有するアジア人の患者からの患者由来異種移植片(PDX)の大規模なコレクションを確立した。興味深いことに、NSCLCは全体では、25%の移植片生着率を有し、SCC生着率はおよそ31%であり、ADCのおよそ17%のほぼ2倍であり、現象は、腫瘍転移の可能性および予後について生物学的意義を有している可能性がある。発明者らが、無作為に選択した32個のPDXモデルのコホートにおいてセツキシマブを試験したとき、発明者らは、それらのサブセットがセツキシマブに対して反応した(15/32) (%ΔT/ΔC<50%によって定義される、47%)ことを確認した。このコホートの分子遺伝学的な形質と共に病理組織を注意深く調べることにより、発明者らは驚くべきことに、反応性を示すモデルの全てがもっぱらSCCおよびPLCにのみに属し(それぞれ14/15および1/15)、その一方でいずれもADCに属さない(0/15)ことを見いだした。これに対して、ノンレスポンダー(%ΔT/ΔC>50%)は、ADC(7/17)、LCC(2/17)およびSCC(7/17)を含む。レスポンダーではなかったが、1/7の非反応性SCCは活性化KRAS G12D変異を有している。1つの部分的レスポンダーはALK-EML4融合を有する(%ΔT/ΔC=37%)。概して、非反応性または部分反応性のSCCは、良好なレスポンダーと比較して、EGFR発現が比較的低い傾向がある(%ΔT/ΔC<20%)。良好なレスポンダーは、活性化EGFR変異(欠失、挿入および部分変異)を含むものである。要約すると、発明者らのデータは、おそらく正の要因である高いEGFR発現および変異、ならびに負の要因であるKRAS変異、ALK融合およびc-Met増幅により、アジア人のSCCはアジア人のADCより高い移植片生着率および高いセツキシマブ奏効率(RR)を有することを示唆しているように見える。
患者腫瘍試料、免疫不全マウスへの移植および化合物有効性の評価
NSCLCと診断された患者から新鮮に外科的に取り出された腫瘍組織の移植は、以前に記載されており(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)、患者からのインフォームド・コンセントと共にHebei Medical University Fourth Hospitalの施設内倫理委員会により承認された。実験動物を含む全ての試験は、国立衛生研究所(the National Institutes of Health)の実験動物の管理と使用に関する指針(the Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)の勧告に厳密にしたがって行われた。プロトコルはCrown Bioscience, Inc.の動物実験の倫理委員会(Crown Bioscience IACUC Committee)により承認された。確立したNSCLC-PDXモデルにおけるセツキシマブの抗腫瘍活性の評価もまた、以前に記載されている(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012; 提出済み)。腫瘍成長を週に2回モニターし、処置に対する腫瘍反応を評価するために%ΔT/ΔC値を計算した(ΔT=処置群における腫瘍体積変化、ΔC=対照群における腫瘍体積変化)。
NSCL-PDXモデルの EGFR遺伝子ホットスポット分析は以前に記載されている(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)。他の癌遺伝子変異解析について、PCRプライマーは以下のとおりであった:
。これらの癌遺伝子のためのPCR法は、以前に記載したEGFR変異分析のためのものと同じ方法である(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)。
EGFRおよびc-Metの発現および遺伝子コピー数を決定する方法には、標準的な免疫組織化学的検査(IHC)、Affy-U219、qRT-PCR、qPCR、SNP6解析が含まれ、これらは全て以前に記載されている(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)。
SCCは、ADCより有意に高い移植率を有した
Balb/cヌードマウスへの皮下移植により未処置のアジア人患者から外科的に除去した組織を移植することにより、パネルの広いNSCLC PDXモデルを確立した(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)。病院からの移植に用いられた腫瘍組織は、全てNSCLC病理組織型のものであり、事前の包含基準または除外基準を定めておらず、およそ47%の腺癌(ADC)、およそ33%の扁平上皮癌(SCC)、3%の腺扁平上皮癌(多形細胞癌またはPLC)、2%の大細胞癌(LCC)およびその他15%からなる。ADCとSCC間の分布比は、患者集団におけるものとほぼ同じであった(上記参照)。概して、NSCLCの25%の全体的な生着率は他の報告のものと一致する(Fichtner I, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:6456-68)。興味深いことに、SCCのおよそ31%の生着率は、ADCのもの(およそ17%)より有意に高い。この実験では、PLC(腺扁平上皮癌)の生着率はおよそ35%、LCCはおよそ50%であるが、これら2つの試料サイズは小さすぎて意味あるものではなかった。ADCと比較して統計的に有意に高いSCCの生着率(p値0.002)はこれまでに報告されておらず(Fichtner I, et al. Clin Cancer Res. 2008;14:6456-68)、モデルおよびおそらく患者におけるADCより活発なSCCの増殖表現型および転移潜在能力を含む、これら2つの主な組織像型の間の腫瘍生物学上の根本的な差異を意味しうる(上記参照)。PDXが原発腫瘍より転移腫瘍に似ていることは報告されており(Ding L, et al. Nature. 2010;464:999-1005)、これもまたADCよりSCCの生着率が高いことを説明しうる。
32個のNSCLC PDXモデルを、病理組織亜型による事前選択の意図を持たずに本セツキシマブ処置試験において用いた。それらは以下の4種類の亜型であった:患者および対応するモデル試料の病理組織試験に従って、SCC(22/32すなわち66%)、ADC (7/32すなわち22%)、PLC (1/32すなわち3%)およびLCC (3/32すなわち9%)(表2)。SCCの有意に高い割合はおそらく、コレクション中のSCCが多いことに起因する(上記参照)。
次に、レスポンダーのEGFR遺伝子の状態をそれらのセツキシマブへの反応と比較して試験した。上位4つのレスポンダー(%ΔT/ΔC<8%)のうち(表2)、3つは、診療所で頻繁に報告される典型的な活性化EGFR変異を有する(Gazdar AF. Oncogene. 2009;28 Suppl 1:S24-31)。具体的には、それらは、HuPrime(登録商標)のL858R/T790M二重変異を含むLU1868、欠失変異(エクソン19:2236-2350)を含むLU1235であり、LU1868/1235は以前の報告に記載されている(Yang M, et al. Overcoming drug resistance with tailored treatment regimen in patient derived xenografts from naive Asian NSCLC patients resistant to EGFR inhibitors. 2012;提出済み)。これらの結果によって、活性化EGFR変異がセツキシマブへの反応に対して負の影響を有さないこと、およびこれらの変異は、EGFRの高発現と共に実際には、セツキシマブ反応の一因となる正の要因であったことがさらに確認された(Krumbach R, et al. Eur J Cancer. 2011;47:1231-43およびTsuchihashi Z, et al. N Engl J Med. 2005;353:208-9)。
認可されている標的療法はEGFR(エルロチニブ、ゲフィチニブ)およびALK-EML4(クリゾチニブ)に対するTKIの3つしかない。それらは、ごく一部のNSCLC患者:主にADC亜型においてEGFR-TKIではNSCLCの10%(Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350:2129-39およびPaez JG, et al. Science. 2004;304:1497-500)、およびクリゾチニブでは3〜5%(Rodig SJ, et al. Curr Opin Investig Drugs. 2010;11:1477-90)であるため、適用は制限されている。これは、NSCLC患者向けのさらなる処置選択肢、特に市販されている薬物だがこの適応症では未認可の薬物を極めて緊急性があるものにする。そのような選択肢の候補であるセツキシマブおよびパニツムマブ(さらに未認可のマツズマブ)を含む、2つの認可されたNSCLC薬物(EGFR-TKI)と同じ標的であるEGFRに対するモノクローナル抗体がそれらである。
Claims (15)
- 上皮増殖因子受容体(EGFR)に対する薬物の有効量を患者に投与する段階を含む、患者における肺癌を処置するための方法。
- 肺癌の組織像を判定する段階と、上皮増殖因子受容体(EGFR)に対する薬物により患者を処置する段階とを含む、患者における肺癌を処置するための方法。
- 肺癌を有する患者からの生体試料中の肺癌の組織像を判定する段階を含む、レスポンダーおよびノンレスポンダーの肺癌患者を同定するための方法であって、該肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)でありかつNSCLCがSCCまたはPLCであるという判定が、EGFRに対する薬物へのレスポンダーであることを示し、かつ、NSCLCがADCまたはLCCであるという判定が、EGFRに対する薬物へのノンレスポンダーであることを示す、前記方法。
- 肺癌を有する患者からの生体試料中の肺癌の組織像を判定する段階を含む、患者における肺癌を処置するための処置計画を判定するための方法であって、該肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)でありかつNSCLCがSCCまたはPLCであるという判定が、EGFRに対する薬物へのレスポンダーであることを示し、NSCLCがADCまたはLCCであるという判定が、EGFRに対する薬物へのノンレスポンダーであることを示し、肺癌がNSCLCでありかつNSCLCがSCCまたはPLCであるときにEGFRに対する処置により該患者が処置される、前記方法。
- 薬物の投与を受けている肺癌を有する患者からの生物試料中の肺癌の組織像を判定する段階と、肺癌の組織像に基づき処置計画を変更する段階とを含む、EGFRに対する薬物による肺癌の処置計画を評価するための方法であって、該肺癌がNSCLCでありかつNSCLCがSCCまたはPLCであるときに、処置計画は継続され;あるいは該NSCLCがADCまたはLCCであるときに、該処置計画は中断される、前記方法。
- 患者からの生体試料中の肺癌の組織像を判定する段階であって、肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)でありかつNSCLCがSCCまたはPLCであるという判定が、薬物へのレスポンダーであることを示し、NSCLCがADCまたはLCCであるという判定が、薬物へのノンレスポンダーであることを示す、段階と、抗EGFR抗体処置による処置のために、SCCまたはPLCを有すると判定された患者を選択する段階とを含む、EGFRに対する薬物による処置のための肺癌を有する患者を選択する方法。
- 肺癌が非小細胞肺癌(NSCLC)である、請求項1または2記載の方法。
- NSCLCがSCCまたはPLCである、請求項1または2記載の方法。
- 薬物が抗EGFR抗体である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 患者がアジア系の患者である、請求項1〜9のいずれか一項記載の方法。
- 薬物が、1つまたは複数の化学療法、放射線治療、化学放射線療法または標的療法と併用投与される、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記化学療法が、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エトポシド、ミスラマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、フルオロウラシル、フォリン酸およびイリノテカンから選択される、請求項11記載の方法。
- 標的療法が、ベバシズマブ、トラスツズマブ、エルロチニブ、パニツムマブ、ソラフェニブ、インフリキシマブ、アダリムマブ、バシリキシマブ、ダクリズマブおよびオマリズマブから選択される、請求項11記載の方法。
- 抗EGFR抗体がセツキシマブまたはその機能的変異体である、請求項9〜13のいずれか一項記載の方法。
- 患者からの生体試料中の肺癌の組織像を判定する段階と、肺癌の組織像に基づく処置または有効性の判定または評価を提供する実体に組織像の判定を提供する段階とを含む、EGFRに対する薬物による肺癌の処置または処置の有効性を判定、評価またはモニターするのに有用な情報を提供する方法。
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