JP2015526474A - ポリ−n−アセチルグルコサミン(pnag)発現細菌感染を予防または処置するための抗pnagモノクローナル抗体およびその使用 - Google Patents
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Abstract
根底にある病態にPNAG発現微生物(例えばPNAG発現細菌)が関与する微生物感染(例えば細菌感染)を処置または予防する方法が提供される。本発明の方法は、一般的に、PNAGに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌(例えば表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌)感染の処置に特に有用である。
Description
関連出願
本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる2012年8月24日付けで出願された米国仮出願第61/693,001号、および2013年7月9日付けで出願されたフランス特許出願第1356743号の優先権を主張する。
本出願は、それぞれその全体が参照により本明細書に組み入れられる2012年8月24日付けで出願された米国仮出願第61/693,001号、および2013年7月9日付けで出願されたフランス特許出願第1356743号の優先権を主張する。
黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)は、先進国世界において生命を脅かす感染の主な原因である。現在、院内獲得型黄色ブドウ球菌の大部分は一般的な抗生物質のほとんどに耐性があり、これはメチシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)として知られている。この10年でMRSA感染の発生率は劇的に増加し続け、市中獲得型と院内獲得型の両方で発生している。MRSAは、院内感染を引き起こす最も一般的な病原体になりつつある。1990年代において、現行の感染対策の推奨にもかかわらず院内MRSA感染数は3倍になった(非特許文献1)。
MRSAの発生率は急速に増加しており、著しく過小評価されていることが一般的に認められている。近年の研究の1つにおいて、米国の集中治療室に入院した440万人の患者のうち20%もの患者が、MRSAに感染するかまたはMRSAの侵入を受けた状態になっていることが見出された。その同じ研究では、その患者のうち30%もの患者が退院後にMRSAの二次感染を発症させることに言及している。
Noskinら、Arch Intern Med.165:1756〜61、2005
一般的に、現行のMRSA療法は抗生物質であるバンコマイシンの使用に頼っている。しかしながら、1990年代後半からバンコマイシン耐性黄色ブドウ球菌の発生率が増加してきた。したがって、抗生物質の使用に頼らない黄色ブドウ球菌感染を処置または予防する代替法が当業界において求められている。
本発明は、根底にある病態にPNAG発現微生物(例えば黄色ブドウ球菌)が関与する微生物感染(例えば細菌感染)を処置または予防する方法を提供する。本発明の方法は、一般的に、PNAGに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌(例えば表皮ブドウ球菌(S.epidermidis)および黄色ブドウ球菌)感染の処置に特に有用である。
したがって、一態様において、本発明は、対象におけるポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)発現細菌感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の抗PNAG抗体を対象に投与することを含み、ここで該抗体は、約0.5〜約20mg/kgの用量で投与される前記方法を提供する。
一実施形態において、抗体は、約10、約15、約17または約20mg/kgの用量で投与される。特定の典型的な実施形態において、抗体は、約0.8、1.0、4.3、5.0、8.6、10.0、12.9、または17.2mg/kgの用量で投与される。
他の実施形態において、投与された用量によって、少なくとも10μg/mlの抗PNAG抗体の血清レベルが達成される。
他の実施形態において、対象の血清のオプソニン活性は、抗体投与後の少なくとも50日間、実質的に一定に保たれる。
所定の実施形態において、抗体は、少なくとも25日の血清半減期を有する。
所定の実施形態において、抗体は、単回用量として投与される。他の実施形態において、抗体は、複数回用量で投与される。
所定の実施形態において、少なくとも1回の用量の投与およびスケジューリングは、対象における抗体の血清半減期および/またはPNAG発現細菌に対する対象の血清のインビトロでのオプソニン活性の決定に基づく。
所定の実施形態において、抗体は、静脈内注入で投与される。一実施形態において、静脈内注入は、約30分から約120分にわたり投与される。所定の実施形態において、静脈内注入の体積は、約100mlである。
所定の実施形態において、対象は、PNAG発現細菌感染を有する。他の実施形態において、対象は、PNAG発現細菌感染を発症する危険性がある。
一実施形態において、感染は、肺感染、関節感染、心内膜感染、皮膚感染、軟部組織感染、または敗血症である。
他の実施形態において、抗体は、医療手技の前、その後、またはその間に投与される。所定の実施形態において、医療手技は、対象における外科用インプラントの設置である。典型的な実施形態において、外科用インプラントは、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼ、またはペースメーカーである。
所定の実施形態において、対象は、ヒトである。
所定の実施形態において、PNAG発現細菌感染は、ブドウ球菌を含む。一実施形態において、ブドウ球菌は、表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌である。典型的な実施形態において、黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌である。
所定の実施形態において、本発明の方法は、インビトロでのオプソニン食作用アッセイを使用して投与される抗体の有効な血清力価を決定することを含む。
所定の実施形態において、抗体は、10.2mg/mlの抗PNAG抗体;20mMのNaPO4;および150mMのNaClを含む製剤中にあり、ここで製剤のpHは6.5である。
所定の実施形態において、抗体は、ヒト抗体である。所定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号1、2、および3に記載のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。所定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号4、5、および6に記載のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。特定の実施形態において、抗体は、それぞれ配列番号1、2、および3に記載のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号4、5、および6に記載のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む。他の実施形態において、抗体は、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む。さらにその他の実施形態において、抗体は、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む。
本発明は、根底にある病態にPNAG発現微生物(例えば黄色ブドウ球菌)が関与する微生物感染(例えば細菌感染)を処置または予防する方法を提供する。本発明の方法は、一般的に、PNAGに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することを含む。このような方法は、院内ブドウ球菌(例えば表皮ブドウ球菌および黄色ブドウ球菌)感染の処置に特に有用である。
I.定義
本発明をより容易に理解するために、最初に所定の用語を定義する。
本発明をより容易に理解するために、最初に所定の用語を定義する。
用語「ポリ−N−アセチルグルコサミン」または「PNAG」は、本明細書で使用される場合、ベータ1−6結合を介して連結されたN−アセチルグルコサミン単量体のポリマーを指す。この用語はまた、部分的または完全に脱アシル化されたポリ−N−アセチルグルコサミンも包含する。
用語「PNAG発現細菌感染」は、本明細書で使用される場合、PNAG発現微生物(例えば黄色ブドウ球菌)を含む微生物感染を指す。
用語「院内感染」は、本明細書で使用される場合、病院内で獲得された感染、または病院の内部もしくは外部で行われた医療手技からの感染を指す。典型的な院内感染としては、敗血症(血流感染)、手術部位感染、または院内獲得型肺炎が挙げられる。
用語「院内感染を予防すること」は、本明細書で使用される場合、感染の重症度を抑制または低減することを指す。
用語「抗体」は、本明細書で使用される場合、4つのポリペプチド鎖、すなわちジスルフィド結合で相互に連結された2つの重(H)鎖と2つの軽(L)鎖とを含む免疫グロブリン分子、加えてそれらの多量体(例えばIgM)を指す。各重鎖は、重鎖可変領域(VHと略記される)と重鎖定常領域とを含む。重鎖定常領域は、3つのドメイン、CH1、CH2およびCH3を含む。各軽鎖は、軽鎖可変領域(VLと略記される)と軽鎖定常領域とを含む。軽鎖定常領域は、1つのドメイン(CL1)を含む。VHおよびVL領域は、フレームワーク領域(FR)と呼ばれるより高度に保存された領域が散在する相補性決定領域(CDR)と呼ばれる超可変領域にさらに細かく分類できる。各VHおよびVLは、アミノ末端からカルボキシ末端に向かって以下の順番:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4で配置された3つのCDRと4つのFRとで構成される。
抗体の「抗原結合部位」という用語は、本明細書で使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在する、酵素的に得られる、合成の、または遺伝子工学的に改変された任意のポリペプチドもしくは糖タンパク質を包含する。抗体の抗原結合フラグメントは、例えばタンパク質消化、または抗体の可変と場合により定常ドメインとをコードするDNAの操作および発現を含む組換え遺伝子工学技術などの任意の好適な標準的な技術を使用して、完全な抗体分子から誘導することも可能である。抗原結合部位の非限定的な例としては:(i)Fabフラグメント;(ii)F(ab’)2フラグメント;(iii)Fdフラグメント;(iv)Fvフラグメント;(v)単鎖Fv(scFv)分子;(vi)dAbフラグメント;および(vii)抗体の超可変領域(例えば単離された相補性決定領域(CDR))を模擬するアミノ酸残基からなる最小認識単位が挙げられる。例えばダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、およびミニボディなどの他の改変された分子も、発現「抗原結合部位」という表現のなかに包含される。
用語「CDR」または「相補性決定領域」は、本明細書で使用される場合、重鎖ポリペプチドと軽鎖ポリペプチドの両方の可変領域内で見出される不連続の抗原結合部位を意味する。これらの特定の領域は、Kabatら、J.Biol.Chem.252、6609〜6616(1977)およびKabatら、Sequences of protein of immunological interest.(1991)によって、さらにChothiaら、J.Mol.Biol.196:901〜917(1987)およびMacCallumら、J.Mol.Biol.262:732〜745(1996)によって説明されており、それによればその定義は、互いに比較した場合のアミノ酸残基のオーバーラップまたは部分集合を包含する。上記の引用された参考文献のそれぞれで定義されるようなCDRを包含するアミノ酸残基は、比較のために提示される。好ましくは、用語「CDR」は、配列比較に基づいてKabatによって定義されるCDRである。
用語「フレームワーク(FR)アミノ酸残基」は、本明細書で使用される場合、Ig鎖のフレームワーク領域中のアミノ酸を指す。用語「フレームワーク領域」または「FR領域」は、本明細書で使用される場合、(例えばKabatによるCDRの定義を使用して)可変領域の一部であるがCDRの一部ではないアミノ酸残基を包含する。それゆえに、可変領域のフレームワークは、長さが約100〜120アミノ酸であるが、CDRの外側にあるアミノ酸だけを包含する。
用語「〜に特異的に結合する」は、本明細書で使用される場合、少なくとも約1×10−6M、1×10−7M、1×10−8M、1×10−9M、1×10−10M、1×10−11M、1×10−12MのKdもしくはそれより高いKdで抗原に結合する、および/または非特異的抗原に対する親和性よりも少なくとも2倍大きい親和性で抗原に結合する、抗体もしくはその抗原結合フラグメントの能力を指す。
用語「抗原」は、本明細書で使用される場合、抗体またはその抗原結合部位によって認識される結合部位またはエピトープを指す。
用語「有効量」は、本明細書で使用される場合、対象に投与されると、本明細書で説明されているようなPNAG発現細菌感染の処置、予後または診断を達成するのに十分な、PNAGに結合する抗体またはその抗原結合部位の量を指す。治療有効量は、処置される対象および疾患の状態、対象の体重および年齢、疾患の状態の重症度、投与方式などに応じて変更されると予想され、当業者であれば容易に決定できる。好適な投与量は、宿主の体重に対して、一般的には約0.0001〜1000mg/kgの範囲内であり、より一般的には0.1〜100mg/kg(例えば約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mg/kg)である。例えば投薬は、約0.5mg/kg〜約20mg/kg(例えば約4.3から約12.9mg/kg)の範囲内であってもよい。また、上記範囲の中間の用量、例えば約0.9、4.3、8.6、12.9または17.2mg/kgも本発明の範囲内であることが意図される。最適な治療応答が達成されるように、投薬レジメンを調節してもよい。また有効量とは、抗体またはその抗原結合部位の任意の毒性または有害作用(すなわち副作用)を最小化した、および/または有益な作用が上回るようにした量でもある。
用語「対象」は、本明細書で使用される場合、任意のヒトまたは非ヒト動物を包含する。
II.PNAG発現微生物
本発明の方法は、対象におけるポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)発現微生物(例えば細菌)感染を処置または予防するのに使用できる。PNAGは、細菌および菌類などの様々な微生物で発現される。一般的に、本発明の方法を使用して、いずれかのPNAG発現微生物によって引き起こされる感染を処置または予防することが可能である。本明細書で開示された方法を使用して処置するのに適したPNAG発現細菌としては、これらに限定されないが、ブドウ球菌(例えば表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌(例えば多剤耐性黄色ブドウ球菌))、スタフィロコッカス・カルノーサス(S.carnosus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S.haemolyticus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(E.coli)(例えば大腸菌O157:H7および大腸菌CFT073)、ペスト菌(Yersinia pestis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia entercolitica)、キサントモナス・アクソノポディス(Xanthomonas axonopodis)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス、アクチノバシラス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumoniae)、ラルストニア・ソラナセラム(Ralstonia solanacearum)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、および気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)などが挙げられる。特定の典型的な実施形態において、PNAG発現微生物は、黄色ブドウ球菌(例えば多剤耐性黄色ブドウ球菌)である。
本発明の方法は、対象におけるポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)発現微生物(例えば細菌)感染を処置または予防するのに使用できる。PNAGは、細菌および菌類などの様々な微生物で発現される。一般的に、本発明の方法を使用して、いずれかのPNAG発現微生物によって引き起こされる感染を処置または予防することが可能である。本明細書で開示された方法を使用して処置するのに適したPNAG発現細菌としては、これらに限定されないが、ブドウ球菌(例えば表皮ブドウ球菌、黄色ブドウ球菌(例えば多剤耐性黄色ブドウ球菌))、スタフィロコッカス・カルノーサス(S.carnosus)、スタフィロコッカス・ヘモリチカス(S.haemolyticus)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、大腸菌(E.coli)(例えば大腸菌O157:H7および大腸菌CFT073)、ペスト菌(Yersinia pestis)、エルシニア・エンテロコリチカ(Yersinia entercolitica)、キサントモナス・アクソノポディス(Xanthomonas axonopodis)、シュードモナス・フルオレッセンス(Pseudomonas fluorescens)、アクチノバシラス・アクチノミセテムコミタンス、アクチノバシラス・プルロニューモニア(Actinobacillus pleuropneumoniae)、ラルストニア・ソラナセラム(Ralstonia solanacearum)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、および気管支敗血症菌(Bordetella bronchiseptica)などが挙げられる。特定の典型的な実施形態において、PNAG発現微生物は、黄色ブドウ球菌(例えば多剤耐性黄色ブドウ球菌)である。
III.院内感染
本発明は、PNAGに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することによって、対象における院内PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供する。
本発明は、PNAGに特異的に結合する抗体の有効量を対象に投与することによって、対象における院内PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供する。
患者にPNAG発現細菌感染を発症する危険を与える任意の医療手技は、病院の内部で行われるのかまたは外部で行われるのかにかかわらず、本発明の方法を使用して処置または予防できる。このような医療手技の例としては、これらに限定されないが、外科的装置(例えばカテーテル、カニューレ、プロテーゼ、呼吸マスク、人工呼吸器、置換心臓弁、およびペースメーカー)の外科手術および埋め込みなどが挙げられる。典型的な外科的装置としては、これらに限定されないが:中心静脈カテーテル;腹膜透析カテーテル;整形外科用人工器官;整形外科用メッシュ;心臓内デバイス、例えば人工弁、ペースメーカー、およびステントなど;人工内耳;乳房インプラント;気管内チューブ;人工咽頭(voice prostheses);および眼内レンズなどが挙げられる。
当業者であれば、免疫抑制された対象のケースでは、単に対象が病院(またはPNAG発現微生物がいる可能性がある別の環境)内にいるということだけで、この対象は、外科手術を受けていないとしても(例えば肺、尿路において、または開放創において)PNAG発現細菌感染を発症する危険性があると認定されることを理解しているものと予想される。
IV.抗PNAG抗体
本発明の方法では、PNAGに結合してPNAG発現細菌感染の形成を抑制する任意の抗体を使用できる。表1に、本発明での使用に好適な典型的な抗体のVH、VL、およびCDRのアミノ酸配列を記載する。
本発明の方法では、PNAGに結合してPNAG発現細菌感染の形成を抑制する任意の抗体を使用できる。表1に、本発明での使用に好適な典型的な抗体のVH、VL、およびCDRのアミノ酸配列を記載する。
所定の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号1、2、3、4、5、6、9、10、11、12、13、14、17、18、19、20、21、および22からなる群から選択される1つまたはそれ以上のCDR領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ:
a)配列番号1、2、および3;
b)配列番号9、10、および11;ならびに
c)配列番号17、18、および19
からなる群から選択されるHCDR3、HCDR2、およびHCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号1、2、および3;
b)配列番号9、10、および11;ならびに
c)配列番号17、18、および19
からなる群から選択されるHCDR3、HCDR2、およびHCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ:
a)配列番号4、5、および6;
b)配列番号12、13、および14;ならびに
c)配列番号20、21、および22
からなる群から選択されるLCDR3、LCDR2、およびLCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号4、5、および6;
b)配列番号12、13、および14;ならびに
c)配列番号20、21、および22
からなる群から選択されるLCDR3、LCDR2、およびLCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ:
a)配列番号1、2、3、4、5、および6;
b)配列番号9、10、11、12、13、および14;ならびに
c)配列番号17、18、19、20、21、および22
からなる群から選択されるHCDR3、HCDR2、HCDR1、LCDR3、LCDR2、およびLCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
a)配列番号1、2、3、4、5、および6;
b)配列番号9、10、11、12、13、および14;ならびに
c)配列番号17、18、19、20、21、および22
からなる群から選択されるHCDR3、HCDR2、HCDR1、LCDR3、LCDR2、およびLCDR1領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号7、15、および/または23に記載のVH領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、配列番号8、16、および/または24に記載のVL領域のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態において、抗体またはその抗原結合フラグメントは、それぞれ:配列番号7および8;配列番号15および16;ならびに配列番号23および24からなる群から選択されるVH領域のアミノ酸配列とVL領域のアミノ酸配列とを含む。
V.オプソニン食作用アッセイ
一態様において、本発明は、対象の血清中の抗PNAG抗体の機能に関する力価を測定するためのオプソニン食作用アッセイを提供する。このような方法は、一般的に:患者から血清を得ること;血清を、食細胞、相補物、およびPNAG発現細菌と接触させること;ならびに血清の存在下および非存在下で細菌の食細胞活動の量を測定することを含む。所定の実施形態において、オプソニン食作用アッセイの実行前に、対象はすでに抗PNAG抗体(例えば本明細書で開示されるF598抗体)を投与されている。
一態様において、本発明は、対象の血清中の抗PNAG抗体の機能に関する力価を測定するためのオプソニン食作用アッセイを提供する。このような方法は、一般的に:患者から血清を得ること;血清を、食細胞、相補物、およびPNAG発現細菌と接触させること;ならびに血清の存在下および非存在下で細菌の食細胞活動の量を測定することを含む。所定の実施形態において、オプソニン食作用アッセイの実行前に、対象はすでに抗PNAG抗体(例えば本明細書で開示されるF598抗体)を投与されている。
所定の実施形態において、食細胞活動の量は、アッセイ中に死滅した細菌の数を決定することによって測定される。他の実施形態において、食細胞活動の量は、アッセイ中に食菌された細菌の量を決定することによって測定される。このような食細胞活動の測定は、例えば、細菌細胞を蛍光標識して、蛍光活性化セルソーター(FACS)を使用して食細胞による標識細菌の摂取を決定することによって達成できる。
好適な食細胞としては、これらに限定されないが、分化したHL60などが挙げられる。本発明のオプソニン食作用アッセイでの使用に好適な細菌としては、これらに限定されないが、黄色ブドウ球菌のMN8株またはMN8m株などが挙げられる。FACSアッセイに関して、細菌は、これに限定されないが5,6カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルなどのFACSで検出可能な任意の蛍光体で標識することが可能である。所定の実施形態において、食細胞活動アッセイは、5,6カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルで標識された黄色ブドウ球菌を使用して行われる。
VI.治療のための投与および製剤
本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物をそれが必要な対象に投与することによる、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供する。本発明の方法によれば、対象に投与される抗PNAG抗体の治療有効量は、例えば、アンタゴニスト、感染のタイプ、対象の状態、年齢、および大きさ(例えば体重または体表面積)、加えて投与経路、ならびに当業者周知の他の要素に応じて変更されると予想される。
本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物をそれが必要な対象に投与することによる、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供する。本発明の方法によれば、対象に投与される抗PNAG抗体の治療有効量は、例えば、アンタゴニスト、感染のタイプ、対象の状態、年齢、および大きさ(例えば体重または体表面積)、加えて投与経路、ならびに当業者周知の他の要素に応じて変更されると予想される。
所定の実施形態において、対象に投与される抗PNAG抗体の量は、対象の体重1キログラムあたりの抗体のミリグラム(すなわちmg/kg)で示される。一実施形態において、本発明の方法は、抗PNAG抗体を、約0.0001〜1000mg/kg、より一般的には0.1〜100mg/kg(例えば約0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20mg/kg)の用量で対象に投与することを包含する。例えば、投薬量は、約0.5mg/kg〜約20mg/kgの範囲内であってもよい。他の実施形態において、典型的な投薬量は、約10〜約20mg/kg、約12〜約20mg/kg、約13〜約20mg/kg、約15mg/kg〜約20mg/kg、または約18mg/kg〜約20mg/kgの範囲内であってもよい。また、上記範囲の中間の用量(例えば約1(例えば0.9)、約5(例えば4.3)、約10(例えば8.6)、約15(例えば12.9)、または約20(例えば17.2)mg/kg)も本発明の範囲内であることが意図される。
所定の実施形態において、対象に投与される抗PNAG抗体の用量は、1用量あたり約0.1から約1000mg(例えば約1〜100mg、100〜200mg、200〜300mg、300〜400mg、500〜600mg、600〜700mg、700〜800mg、800〜900mg、または900〜1000mg)である。
抗PNAG抗体投与の正確な時間は、患者の必要性に従って調節できる。対象におけるPNAG発現細菌感染の形成を抑制するための予防的処置のケースでは、抗PNAG抗体は、PNAG発現微生物への曝露(例えば、病院に入ったとき、または医療手技を開始したとき)前の任意のときに与えることができる。例えば、PNAG発現微生物に曝露される0から240時間前に、例えば約0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9,10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、30、40、60、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、および/または240時間前に、抗PNAG抗体を投与してもよい。
所定の実施形態において、本発明の方法は、指定された時間経過にわたり抗PNAG抗体の複数回用量を対象に投与することを包含する。例えば、抗PNAG抗体は、1回、週に約1回、2週毎に約1回(q2w)、または月に約1回(q4w)で投与してもよい。所定の実施形態において、本発明の方法は、第1のタイムポイントで抗PNAG抗体の第1の用量を対象に投与すること、それに続いて第2のタイムポイントで少なくとも抗PNAG抗体の第2の用量を対象に投与することを包含する。所定の実施形態において、第1および第2の用量は、同じ量の抗PNAG抗体を含有していてもよい。第1の用量と第2の用量との間の時間は、約2〜3時間から数週間であってもよい。例えば、第2のタイムポイント(すなわち第2の用量が投与される時間)は、第1のタイムポイント(すなわち第1の用量が投与される時間)の約1時間から約7週間後であってもよい。本発明の特定の典型的な実施形態によれば、第2のタイムポイントは、第1のタイムポイントから約1時間後、約4時間後、約6時間後、約8時間後、約10時間後、約12時間後、約24時間後、約2日後、約3日後、約4日後、約5日後、約6日後、約7日後、約2週間後、約4週間後、約6週間後、約8週間後、約10週間後、約12週間後、約14週間後またはそれより後であってもよい。所定の実施形態において、第2のタイムポイントは、約1週間または約2週間である。第2のタイムポイントは約2週間であることが好ましい。第3の用量およびそれに続く用量は、患者の処置経過中全体で同じように投与されてもよい。第3の用量が第2の用量の約2週間後に与えられ、第4の用量が第3の用量の約2週間後に与えられることが好ましい。
いくつかの実施形態において、抗PNAG抗体は、注入によって投与される。いくつかの実施形態において、注入は、2時間にわたり与えられる。いくつかの実施形態において、抗PNAG抗体は、断食した状態で対象に投与される。いくつかの実施形態において、抗PNAG抗体は、注入前に生理食塩水(0.9%塩化ナトリウム)で希釈される。具体的な実施形態において、抗PNAG抗体は、100mLの生理食塩水で希釈される。
所定の実施形態において、抗PNAG抗体の投薬量は、所定の抗体または毒素の血漿濃度、例えば1〜1000μg/mlが達成されるように調節される。所定の実施形態において、抗体の血漿濃度は、10μg/mlより大きい。
本発明は、抗PNAG抗体を含む治療用組成物の使用方法を提供する。本発明の治療用組成物は、移動、送達、許容度等を向上させるために製剤に取り入れられる好適な担体、添加剤、および他の物質と共に投与されると予想される。所定の実施形態において、治療用組成物は、pH6.5で20mMのNaPO4および150mMのNaClを含む緩衝液中に抗PNAG抗体を含む。特定の実施形態において、治療用組成物は、10.2mg/mlの抗PNAG抗体を含む。
全ての薬剤師に知られている処方集:Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company、Easton、PA)で、多数の適切な製剤を見ることができる。これらの製剤としては、例えば、粉末剤、ペースト剤、軟膏剤、ゼリー、ワックス、油、脂質、脂質(カチオン性またはアニオン性)含有小胞(例えばLIPOFECTIN(商標))、DNAコンジュゲート、無水吸収ペースト(anhydrous absorption paste)、水中油型および油中水型エマルジョン、エマルジョンカーボワックス(様々な分子量のポリエチレングリコール)、半固体ゲル、ならびにカーボワックスを含有する半固体混合物などが挙げられる。Powellら、「Compendium of excipients for parenteral formulations」PDA(1998)J Pharm Sci Technol 52:238〜311も参照されたい。
様々な送達系が公知であり、本発明の医薬組成物を投与するのに使用でき、このような送達系としては、例えば、リポソーム中への封入、微粒子、マイクロカプセル、受容体媒介エンドサイトーシスが挙げられる(例えばWuら(1987)J.Biol.Chem.262:4429〜4432を参照)。導入方法としては、これらに限定されないが、皮内、筋肉内、腹膜内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路などが挙げられる。本組成物は、任意の便利な経路によって、例えば注入またはボーラス注射によって、上皮または粘膜皮膚の内層(例えば口腔粘膜、直腸、および腸粘膜など)を介した吸収によって投与してもよいし、他の生物活性物質と共に投与してもよい。投与は、全身であってもよいし、または局所であってもよい。抗PNAG抗体は、非経口投与してもよいし、または皮下投与してもよい。
医薬組成物はまた、小胞中、特にリポソーム中で送達されてもよい(Langer(1990)Science 249:1527〜1533を参照)。特定の状況において、医薬組成物は、徐放系で、例えばポンプまたは高分子材料を使用して送達されてもよい。他の実施形態において、組成物の標的の近傍に徐放系を配置することができるため、全身投与用の分量しか必要としない。
注射可能な調製物は、静脈内、皮下、皮内、および筋肉内注射、局所注射、点滴注入などのための剤形を包含し得る。これらの注射可能な調製物は、公知の方法で調製できる。例えば、注射可能な調製物は、例えば慣習的に注射に使用される滅菌水性媒体または油性媒体に、上述した抗体またはその塩を溶解、懸濁または乳化することによって調製できる。注射用の水性媒体としては、例えば生理食塩水、グルコースおよび他の補助剤を含有する等張溶液などがあり、これらは、例えばアルコール(例えばエタノール)、多価アルコール(例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール)、非イオン界面活性剤[例えばポリソルベート80、HCO−50(硬化ヒマシ油のポリオキシエチレン(50モル)付加物)]などの適切な可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。油性媒体としては、例えばゴマ油、ダイズ油などが採用され、これらは、例えば安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどの可溶化剤と組み合わせて使用してもよい。このようにして調製された注射剤を適切なアンプルに充填してもよい。
有利には、上述した経口または非経口使用のための医薬組成物は、活性成分の用量を合わせるのに適した単位用量の形態で剤形に調製される。このような単位用量の形態の剤形としては、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、注射剤(アンプル)、坐剤などが挙げられる。
本明細書で開示された方法に従って、任意の許容できるデバイスまたはメカニズムを使用して抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを対象に投与できる。例えば、投与は、シリンジおよびニードルを使用して達成してもよいし、または再使用可能なペン型および/またはオートインジェクター型送達デバイスで達成してもよい。本発明の方法は、抗PNAG抗体(またはアンタゴニストを含む医薬製剤)を投与するための多数の再使用可能なペン型および/またはオートインジェクター型送達デバイスの使用を包含する。このようなデバイスの例としては、これらに限定されないが、いくつか例を挙げれば、AUTOPEN(商標)(Owen Mumford,Inc.、Woodstock、UK)、DISETRONIC(商標)ペン(Disetronic Medical Systems、Bergdorf、Switzerland)、HUMALOG MIX75/25(商標)ペン、HUMALOG(商標)ペン、HUMALIN70/30(商標)ペン(Eli Lilly and Co.、Indianapolis、IN)、NOVOPEN(商標)I、II、およびIII(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、NOVOPEN JUNIOR(商標)(Novo Nordisk、Copenhagen、Denmark)、BD(商標)ペン(Becton Dickinson、Franklin Lakes、NJ)、OPTIPEN(商標)、OPTIPEN PRO(商標)、OPTIPEN STARLET(商標)、およびOPTICLIK(商標)(sanofi−aventis、Frankfurt、Germany)などが挙げられる。本発明の医薬組成物の皮下送達に適用される使い捨てのペン型および/またはオートインジェクター型送達デバイスの例としては、これらに限定されないが、いくつか例を挙げれば、SOLOSTAR(商標)ペン(sanofi−aventis)、FLEXPEN(商標)(Novo Nordisk)、およびKWIKPEN(商標)(Eli Lilly)、SURECLICKTMオートインジェクター(Amgen、Thousand Oaks、CA)、PENLETTM(Haselmeier、Stuttgart、Germany)、EPIPEN(Dey,L.P.)、ならびにHUMIRATMペン(Abbott Labs、Abbott Park、IL)などが挙げられる。
また治療用組成物を対象に送達するためのマイクロインフューザー(microinfusor)の使用も本明細書で考慮される。用語「マイクロインフューザー」は、本明細書で使用される場合、長期間にわたり(例えば約10、15、20、25、30分またはそれより長く)大量の(例えば最大約2.5mLまたはそれ以上の)治療製剤がゆっくり投与されるように設計された皮下送達デバイスを意味する。例えば、米国特許第6,629,949号;米国特許第6,659,982号;およびMeehanら、J.Controlled Release 46:107〜116(1996)を参照されたい。マイクロインフューザーは、高濃度で(例えば約100、125、150、175、200mg/mLまたはそれ以上)、および/または粘性の溶液中に含まれる高用量の治療用タンパク質の送達に特に有用である。
VII.製薬の単位剤形
本発明の所定の実施形態において、抗PNAG抗体は、単位剤形にパッケージ化される。用語「単位剤形」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、ヒトおよび被検動物用の1単位の投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な製薬用希釈剤、担体または基材と共に望ましい治療効果が生じるように計算された既定量の活性材料(例えば約10〜約5000mgの抗PNAG抗体(例えば約102mgの抗PNAG抗体))を含有する。本発明の新規の単位剤形に関する明細は、本明細書で開示されたような(a)活性材料固有の特徴および達成しようとする特定の治療効果、ならびに(b)このような活性材料をヒトでの治療用途に調剤する分野特有の制限によって決まり、さらにそれらに直接依存し、これらは本発明の特色である。本発明に係る好適な単位剤形の例は、バイアル、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、粉末剤の小包、オブラート、カシェ剤、アンプル、個別になった前述のいずれかのものの集合体、および本明細書で説明されるような他の形態である。治療剤として採用される活性成分は、製薬材料を採用してこのような単位剤形に容易に調製でき、このような製薬材料は、当業界でそのものを入手することもできるし、確立された手技によって調製することもできる。
本発明の所定の実施形態において、抗PNAG抗体は、単位剤形にパッケージ化される。用語「単位剤形」は、本明細書および特許請求の範囲で使用される場合、ヒトおよび被検動物用の1単位の投薬量として好適な物理的に分離した単位を指し、各単位は、必要な製薬用希釈剤、担体または基材と共に望ましい治療効果が生じるように計算された既定量の活性材料(例えば約10〜約5000mgの抗PNAG抗体(例えば約102mgの抗PNAG抗体))を含有する。本発明の新規の単位剤形に関する明細は、本明細書で開示されたような(a)活性材料固有の特徴および達成しようとする特定の治療効果、ならびに(b)このような活性材料をヒトでの治療用途に調剤する分野特有の制限によって決まり、さらにそれらに直接依存し、これらは本発明の特色である。本発明に係る好適な単位剤形の例は、バイアル、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、粉末剤の小包、オブラート、カシェ剤、アンプル、個別になった前述のいずれかのものの集合体、および本明細書で説明されるような他の形態である。治療剤として採用される活性成分は、製薬材料を採用してこのような単位剤形に容易に調製でき、このような製薬材料は、当業界でそのものを入手することもできるし、確立された手技によって調製することもできる。
以下の調製物は、本発明の単位剤形の調製を例示したものであるが、これに限定されない。本発明を具体化するいくつかの剤形を調製できる。例えば、1バイアルあたりの単位投薬量は、抗PNAG抗体が約10から約5000mgの範囲で、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、15ml、または20mlの抗PNAG抗体またはそのフラグメントを含有していてもよい。一実施形態において、剤形は、10ml中に102mgの抗PNAG抗体を含む。必要に応じて、各バイアルに滅菌希釈剤を添加することによって、これらの調製物を望ましい濃度に調節してもよい。一実施形態において、本発明の製剤の成分は、活性物質の量を表示する例えばバイアル、アンプルまたは小袋などの密封容器中に、例えば凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として、単位剤形中に別々にまたは一緒に混合された状態のいずれかで供給される。組成物が注入によって投与される場合、滅菌された医薬品グレードの水または塩類溶液を含有する注入ボトルを用いて組成物を分注してもよい。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合されるように滅菌注射用水または塩類溶液のアンプルを準備してもよい。
本発明の製剤は、単位剤形の調製に使用できる医薬組成物の製造に有用なバルク薬物組成物(例えば対象または患者への投与に好適な組成物)を包含する。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、医薬組成物である。このような組成物は、予防または治療有効量の1種またはそれ以上の予防剤または治療剤(例えば抗PNAG抗体または他の予防剤または治療剤)と、薬学的に許容される担体とを含む。好ましくは、医薬組成物は、対象への投与経路に好適となるように製剤化される。
具体的な実施形態において、用語「薬学的に許容される」は、動物、より特定にはヒトでの使用に関して、連邦または州政府の管理機関によって承認されているか、または米国薬局方またはそれ以外の一般的に認められた薬局方で列挙されていることを意味する。用語「担体」は、治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント(例えばフロインドアジュバント(完全および不完全))、添加剤、または基材を指す。このような医薬用担体は、滅菌液体であってもよく、例えば水、および石油、動物性、植物性または合成由来の油などの油、例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などであってもよい。医薬組成物が静脈内投与される場合、水が好ましい担体である。特に注射用溶液の場合、食塩水ならびに水性デキストロースおよびグリセリン溶液も液体担体として採用できる。好適な製薬用添加剤としては、スターチ、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物は、必要に応じて、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含有していてもよい。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末剤、持続放出性製剤などの形態をとっていてもよい。経口製剤は、例えば医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどの標準的な担体を包含していてもよい。好適な医薬用担体の例は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」で説明されている。このような組成物は、患者への投与に適した形態になるように好適な量の担体と共に、予防または治療有効量の抗体を好ましくは精製した形態で含有すると予想される。製剤は、投与様式に適合しているものと予想される。
一般的に、本発明の組成物の成分は、活性物質の量を表示する例えばアンプルまたは小袋などの密封容器中に、例えば凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として、単位剤形中に別々にまたは一緒に混合された状態のいずれかで供給される。組成物が注入によって投与される場合、滅菌された医薬品グレードの水または塩類溶液を含有する注入ボトルを用いて組成物を分注してもよい。組成物が注射によって投与される場合、投与前に成分が混合されるように滅菌注射用水または塩類溶液のアンプルを準備してもよい。
また本発明は、抗体の量を表示する例えばアンプルまたは小袋などの密封容器中にパッケージ化された製剤も提供する。一実施形態において、本発明の抗体を含む製剤を、密封容器中の乾燥滅菌した凍結乾燥粉末または水分を含まない濃縮物として供給して、例えば水または塩類溶液で対象への投与に適した濃度に再構成することが可能である。所定の実施形態において、本発明の抗PNAG抗体を含む製剤は、密封容器中の乾燥滅菌した凍結乾燥粉末として、少なくとも50mg、より好ましくは少なくとも75mg、少なくとも100mg、少なくとも150mg、少なくとも200mg、少なくとも250mg、少なくとも300mg、少なくとも350mg、少なくとも400mg、少なくとも450mg、少なくとも500mg、少なくとも600mg、少なくとも700mg、少なくとも800mg、少なくとも900mg、少なくとも1000mg、少なくとも1100mg、少なくとも1200mg、少なくとも1300mg、少なくとも1400mg、少なくとも1500mg、少なくとも1600mg、少なくとも1700mg、少なくとも1800mg、少なくとも1900mg、少なくとも2000mg、少なくとも2100mg、少なくとも2200mg、少なくとも2300mg、少なくとも2400mg、少なくとも2500mg、少なくとも2600mg、少なくとも2700mg、少なくとも2800mg、少なくとも2900mg、または少なくとも3000mgの抗体の単位投薬量で供給される。特定の実施形態において、抗PNAG抗体は、102mgの滅菌され凍結乾燥された投薬単位として供給される。本発明の抗体を含む凍結乾燥製剤は、その元の容器中で2℃から8℃の間で保存されると予想され、抗体は、再構成してから24時間以内、例えば12時間以内、6時間以内、5時間以内、3時間以内、または1時間以内に投与されると予想される。本発明の抗体を含む製剤は、中性または塩の形態として製剤化できる。医薬的に許容される塩としては、アニオン、例えば塩化水素酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などから誘導されたアニオンなどと形成された塩、およびカチオン、例えばナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第2鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、2−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどから誘導されたカチオンなどと形成された塩が挙げられる。
VIII.併用療法
所定の態様において、本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを、少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わせてこのような処置が必要な対象に投与することを含む、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を包含する。好適な追加の治療剤としては、これに限定されないが、抗菌剤(例えば抗生物質)などが挙げられる。好適な抗菌剤としては、これらに限定されないが、ペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、アモキシリン、バカンピシリン、セフォタキシム、シクラシリン、エピシリン、ヘタシリン、ピバンピシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、カルベニシリン、チカルシリン、アブロシリン(avlocillin)、メズロシリン、ピペラシリン、アムジノシリン、セファレキシン、セフラジン、セファドキシル(cefadoxil)、セファクロル、セファゾリン、セフロキシムアキセチル、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィネノキシン(cefinenoxine)、セフトリアキソン、モクサラクタム、セフォテタン、セフォペラゾン、セフタジジム、イミペネム、クラブラン酸塩、チメンチン、スルバクタム、ネオマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、およびリファンピンなどが挙げられる(例えば、GoodmanおよびGilmanの、Pharmacological Basics of Therapeutics、第8版、1993、McGraw Hill Incを参照)。併用療法で投与される追加の治療剤の量は、当業界公知で容易に利用できる慣例的な方法を使用して容易に決定できる。
所定の態様において、本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを、少なくとも1種の追加の治療剤と組み合わせてこのような処置が必要な対象に投与することを含む、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を包含する。好適な追加の治療剤としては、これに限定されないが、抗菌剤(例えば抗生物質)などが挙げられる。好適な抗菌剤としては、これらに限定されないが、ペニシリンG、ペニシリンV、アンピシリン、アモキシリン、バカンピシリン、セフォタキシム、シクラシリン、エピシリン、ヘタシリン、ピバンピシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、カルベニシリン、チカルシリン、アブロシリン(avlocillin)、メズロシリン、ピペラシリン、アムジノシリン、セファレキシン、セフラジン、セファドキシル(cefadoxil)、セファクロル、セファゾリン、セフロキシムアキセチル、セファマンドール、セフォニシド、セフォキシチン、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフィネノキシン(cefinenoxine)、セフトリアキソン、モクサラクタム、セフォテタン、セフォペラゾン、セフタジジム、イミペネム、クラブラン酸塩、チメンチン、スルバクタム、ネオマイシン、エリスロマイシン、メトロニダゾール、クロラムフェニコール、クリンダマイシン、リンコマイシン、バンコマイシン、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、アミノグルコシド、キノロン、テトラサイクリン、およびリファンピンなどが挙げられる(例えば、GoodmanおよびGilmanの、Pharmacological Basics of Therapeutics、第8版、1993、McGraw Hill Incを参照)。併用療法で投与される追加の治療剤の量は、当業界公知で容易に利用できる慣例的な方法を使用して容易に決定できる。
IX.バイオマーカーおよび遺伝子型解析
所定の実施形態において、本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を対象に投与することによる、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供し、対象中の1種またはそれ以上のバイオマーカーのレベルは、投与後に改変される(例えば、場合によって、増加される、減少される、など)。
所定の実施形態において、本発明は、抗PNAG抗体またはその抗原結合フラグメントを含む組成物を対象に投与することによる、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法を提供し、対象中の1種またはそれ以上のバイオマーカーのレベルは、投与後に改変される(例えば、場合によって、増加される、減少される、など)。
当業者には理解できるものと予想されるが、バイオマーカーの増加または減少は、抗PNAG抗体の投与後の所定のタイムポイントにおいて対象で測定されたバイオマーカーのレベルを、投与前に対象で測定されたバイオマーカーのレベル(すなわち「ベースラインの測定値」)と比較することによって決定できる。バイオマーカーを測定できる所定のタイムポイントは、例えば、抗PNAG抗体投与から約1時間後、2時間後、4時間後、8時間後、12時間後、1日後、2日後、3日後、4日後、5日後、6日後、7日後、8日後、9日後、10日後、14日後、15日後、20日後、21日後、28日後、35日後、40日後、42日後、49日後、またはそれより後であってもよい。
本発明の所定の実施形態によれば、抗PNAG抗体を対象に投与した後、対象は、1種またはそれ以上のバイオマーカーのレベルの増加または減少を示す可能性がある。例えば、抗PNAG抗体の投与後、対象は、約40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、またはそれ以上のバイオマーカーの増加または減少を示す可能性がある。
本発明は、対象が、抗PNAG抗体の投与が有益であると予想される好適な患者であるかどうかを決定する方法を包含する。例えば、個体が抗PNAG抗体を受ける前に、抗PNAG抗体での処置に反応性を有する可能性があることを意味するバイオマーカーレベルを示す場合、その個体は、抗PNAG抗体の投与が有益であると予想される好適な患者と同定される。
所定の実施形態において、本発明は、治療有効量の抗PNAG抗体をこのような処置が必要な患者に投与することによって、PNAG発現細菌感染を処置または予防する方法であって、対象中の1種またはそれ以上の単一ヌクレオチド多型(SNP)遺伝子型の存在または非存在が検出される前記方法を提供する。
本発明は、対象が、抗PNAG抗体の投与が有益であると予想される好適な患者であるかどうかを決定する方法を包含する。例えば、個体が抗PNAG抗体を受ける前に、抗PNAG抗体での処置に反応性を有する可能性があることを意味するSNP遺伝子型を示す場合、その個体は、抗PNAG抗体の投与が有益であると予想される好適な患者と同定される。
X.患者集団の選択
所定の実施形態において、本発明の方法は、処置のための特定の患者集団を選択することを包含する。例えば、本発明の方法は、特定のPNAG発現細菌感染を有する患者の部分集合を選択することを包含していてもよい。
所定の実施形態において、本発明の方法は、処置のための特定の患者集団を選択することを包含する。例えば、本発明の方法は、特定のPNAG発現細菌感染を有する患者の部分集合を選択することを包含していてもよい。
所定の実施形態において、本発明の方法は、これまでに他の治療剤、例えば抗生物質を使用してPNAG発現細菌感染を処置したことがある対象を選択することを包含する。
所定の実施形態において、本明細書で説明される方法および組成物は、(本明細書で開示された抗PNAG抗体以外の)1種またはそれ以上の治療剤、例えば抗生物質(例えばバンコマイシンまたはメチシリン)に抵抗性である特定の患者集団に投与される。
XI.例証
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、実施例は、さらなる限定として解釈されないものとする。本出願全体で引用された配列リスト、図面、ならびに全ての参考文献、特許、および公開された特許出願の内容は参照により本明細書に明確に組み入れられる。
以下の実施例によって本発明をさらに例示するが、実施例は、さらなる限定として解釈されないものとする。本出願全体で引用された配列リスト、図面、ならびに全ての参考文献、特許、および公開された特許出願の内容は参照により本明細書に明確に組み入れられる。
〔実施例1〕
F598の生産
DG44CHO細胞からヒトIgG1として抗PNAG抗体F598(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,786,255号で説明されている)を発現させた。プロテインAアフィニティークロマトグラフィー、続いてイオン交換クロマトグラフィーを使用して抗体を精製した。最終的な抗体調製物を、ヒト対象への投与に適切な規格に適合させた。
F598の生産
DG44CHO細胞からヒトIgG1として抗PNAG抗体F598(参照によりその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第7,786,255号で説明されている)を発現させた。プロテインAアフィニティークロマトグラフィー、続いてイオン交換クロマトグラフィーを使用して抗体を精製した。最終的な抗体調製物を、ヒト対象への投与に適切な規格に適合させた。
〔実施例2〕
マウスにおけるF598の毒物学的試験
マウスにおける2つの単回用量の毒物学的試験をFDAの推奨に従って以下のようにして行った。
マウスにおけるF598の毒物学的試験
マウスにおける2つの単回用量の毒物学的試験をFDAの推奨に従って以下のようにして行った。
A.CD−1マウスにおけるヒトモノクローナル抗体F598でのGLP急性毒性試験
動物のグループに基材対照または単回用量の1、10および100mg/kgのF598を尾静脈を介して注射し、その後14日間観察した。全ての用量で死亡率/罹患率、および体重における不都合な変化は記録されなかった。臨床的な病理学的評価において血液学、臨床的化学、および臓器重量の変化は認められなかった。処置に関連する組織病理学的病変は観察されなかった。
動物のグループに基材対照または単回用量の1、10および100mg/kgのF598を尾静脈を介して注射し、その後14日間観察した。全ての用量で死亡率/罹患率、および体重における不都合な変化は記録されなかった。臨床的な病理学的評価において血液学、臨床的化学、および臓器重量の変化は認められなかった。処置に関連する組織病理学的病変は観察されなかった。
B.黄色ブドウ球菌投与下または非投与下でのCD−1マウスへのF598静脈内(ボーラス)投与の非GLP単回用量毒性試験
F598単独またはそれに続く黄色ブドウ球菌投与で起こり得る全身毒性を、CD−1マウスへの単回静脈内投与後に査定した。それぞれ10匹の雄マウスと10匹の雌マウスとを含む2つの動物グループにF598(10mg/kg)を与え、これらのグループのうち一方にはF598投与のおよそ4時間後に黄色ブドウ球菌(1×105cfu)も与えた。同じように構成された対照グループに、F598と同じ体積の用量で基材(10mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、pH6.5)を与え、さらに黄色ブドウ球菌も投与した。試験中、臨床症状、体重、食物消費、体温、血液学、血液化学、臓器重量、および肉眼的病理学の調査を行った。明らかに処置に関するかまたは毒物学的重要性があるとみなされる死亡または作用はみられなかった。F598単独での処置またはそれに続く黄色ブドウ球菌の投与は、明らかに処置に関係する全身性作用をまったく伴わないと結論付けられた。
F598単独またはそれに続く黄色ブドウ球菌投与で起こり得る全身毒性を、CD−1マウスへの単回静脈内投与後に査定した。それぞれ10匹の雄マウスと10匹の雌マウスとを含む2つの動物グループにF598(10mg/kg)を与え、これらのグループのうち一方にはF598投与のおよそ4時間後に黄色ブドウ球菌(1×105cfu)も与えた。同じように構成された対照グループに、F598と同じ体積の用量で基材(10mMのリン酸ナトリウム、150mMのNaCl、pH6.5)を与え、さらに黄色ブドウ球菌も投与した。試験中、臨床症状、体重、食物消費、体温、血液学、血液化学、臓器重量、および肉眼的病理学の調査を行った。明らかに処置に関するかまたは毒物学的重要性があるとみなされる死亡または作用はみられなかった。F598単独での処置またはそれに続く黄色ブドウ球菌の投与は、明らかに処置に関係する全身性作用をまったく伴わないと結論付けられた。
これらの試験からはF598の最大耐容量および無毒性量(NOAEL)の用量は決定されなかったが、単回静脈内用量の投与の場合100mg/kgより高いとみなされた。
〔実施例3〕
組織の交差反応性試験
モノクローナル抗体F598の標的抗原であるPNAGは、ブドウ球菌だけでなく他の細菌種でも発現される。しかしながら、この特異的な2つまたはそれ以上のグルコサミン間のベータ−1−6結合が哺乳動物のオリゴ糖にも存在するということはこれまでに説明されていなかった。F598が正常な組織と何らかの交差反応性を示すかどうかを決定するために、凍結された正常ヒト組織試料の包括的なFDAスクリーニングに対して免疫組織化学的試験を行った。
組織の交差反応性試験
モノクローナル抗体F598の標的抗原であるPNAGは、ブドウ球菌だけでなく他の細菌種でも発現される。しかしながら、この特異的な2つまたはそれ以上のグルコサミン間のベータ−1−6結合が哺乳動物のオリゴ糖にも存在するということはこれまでに説明されていなかった。F598が正常な組織と何らかの交差反応性を示すかどうかを決定するために、凍結された正常ヒト組織試料の包括的なFDAスクリーニングに対して免疫組織化学的試験を行った。
33種の凍結したヒト組織型の3連の試料で、2種の異なる希釈率でF598およびアイソタイプ対照の免疫組織化学スクリーニングを行うために包括的な組織交差反応性(TCR)評価を採用した。評価された組織は、副腎、膀胱、血液、骨髄、小脳、大脳皮質、乳房、結腸、内皮、目、ファロピウス管、心臓、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、卵巣、膵臓、副甲状腺、下垂体、胎盤、前立腺、骨格筋、皮膚、小腸、脊髄、脾臓、精巣、胸腺、甲状腺、尿管、子宮頚部、および子宮内膜であった。正常ヒト組織において、F598は、0.1および0.3μg/mlの濃度で、評価された33種のヒト組織のうちどれにも結合せず、テストされた全ての組織において陰性染色を示すかまたはIgGアイソタイプ対照で観察された染色と類似したバックグラウンド染色しか示さなかった。
〔実施例4〕
F598は症状発症前のインビボ感染モデルで全身または組織において予防作用がある
免疫適格マウスにメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MN8株)を1E+06CFU/マウスで腹腔内投与したマウス敗血症モデルで、血流感染に対するF598(細菌攻撃の4時間前に静脈内ボーラスとして投与した)のインビボでの予防活性を決定した。メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(Smith株、1E+02CFU/マウスで筋肉内投与した)および肺炎連鎖球菌(DSM11869株、1E+08CFU/マウスで鼻腔内投与した)それぞれに感染させた免疫適格マウスを使用した皮膚および気道感染モデルで、F598の全身性の臓器感染に対する予防活性を評価した。対照グループと薬物処置グループとの生存細菌数の差を、一元ANOVA、続いて多重性に関するダネットの補正によって分析した。致死性の敗血症については、対照グループと薬物処置したグループとの生存の差を、ログランク検定、続いて多重性に関するボンフェローニ−ホルムの補正を使用して行った。
F598は症状発症前のインビボ感染モデルで全身または組織において予防作用がある
免疫適格マウスにメチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MN8株)を1E+06CFU/マウスで腹腔内投与したマウス敗血症モデルで、血流感染に対するF598(細菌攻撃の4時間前に静脈内ボーラスとして投与した)のインビボでの予防活性を決定した。メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(Smith株、1E+02CFU/マウスで筋肉内投与した)および肺炎連鎖球菌(DSM11869株、1E+08CFU/マウスで鼻腔内投与した)それぞれに感染させた免疫適格マウスを使用した皮膚および気道感染モデルで、F598の全身性の臓器感染に対する予防活性を評価した。対照グループと薬物処置グループとの生存細菌数の差を、一元ANOVA、続いて多重性に関するダネットの補正によって分析した。致死性の敗血症については、対照グループと薬物処置したグループとの生存の差を、ログランク検定、続いて多重性に関するボンフェローニ−ホルムの補正を使用して行った。
肺炎連鎖球菌の気道感染モデル(図1)と黄色ブドウ球菌の皮膚感染モデル(図2)とにおいて、細菌攻撃の4時間前にF598を投与することにより、マウスにおける感染の発症が用量依存的に予防された。肺および大腿部感染モデルそれぞれにおいて、F598の有意な予防作用は50または100μg/マウスから観察され、200μg/マウスで最大の作用が観察された。気道感染モデルにおいて、F598の作用は抗生物質のセフォタキシムと同等であった。致死性の敗血症モデルでもF598の予防的作用が実証され(表2)、その場合、300μg/マウスのF598により、黄色ブドウ球菌により誘導される致死率の70%が予防された。
〔実施例5〕
F598の第1相試験
A)全体的な試験設計
静脈内投与されたF598の安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、および免疫原性を評価するために、非盲検用量漸増第1相試験を行った。試験を2つのパートに分けた。パート1は単回用量漸増試験であった。パート2はF598の2回目の用量の作用を査定した。パート1からの薬物動態学的なデータを検討することによって、F598の2回目の用量の用量レベルおよびタイミングを決定した。
F598の第1相試験
A)全体的な試験設計
静脈内投与されたF598の安全性、忍容性、薬物動態学、薬力学、および免疫原性を評価するために、非盲検用量漸増第1相試験を行った。試験を2つのパートに分けた。パート1は単回用量漸増試験であった。パート2はF598の2回目の用量の作用を査定した。パート1からの薬物動態学的なデータを検討することによって、F598の2回目の用量の用量レベルおよびタイミングを決定した。
およそ18人の男性および女性の対象を第I相単一施設試験に登録して、18人の評価可能な対象を得た。この試験を、健常志願者におけるF598の安全性および忍容性が査定されるように設計した。パート1におよそ12人の対象を登録した。
対象が以下の基準を満たす場合、その対象は試験参加に適格であるとした:健常成人の志願者;最低でも18歳;正常な血液機能、肝機能、および腎機能が試験室での正常範囲の規定内であること;出産の可能性がないこと;または医学的に許容できる避妊薬を使用していないこと;外科的に避妊していない男性は、医学的に許容できる避妊レジメンを受けなければならないこと;女性は、血清の妊娠検査が陰性でなければならないこと;処置後の評価のために試験施設を再訪問する意思があること;パート2のための対象は、行き来が容易であり、規定された繰り返しの投与処置プロトコールおよび評価に従うことができること;および対象は、書面によるインフォームドコンセントに署名しなければならず、さらに規定された処置プロトコールおよび評価に従う意思があり且つそれが可能であること。
対象が以下の基準のいずれかを満たす場合、その対象を試験から除外した:以前にヒト/ヒト化抗体を用いた療法を受けていること;主要な臓器の機能不全の病歴;随伴する疾患または状態、例えば研究員の意見において試験の遂行の妨げになる可能性があるか、または対象を許容できない危険にさらす可能性がある検査上の異常など;プロトコール処置を受けようとする対象の能力を損なう感染または根底にある任意の重篤な医学的状態;妊娠中または授乳期の女性が;不安定な症状または障害(例えば精神障害、最近の物質乱用歴)を有するか、またはそれとは別に信頼できない、もしくはプロトコールの必要条件に従えないと考えられること;またはこの試験に登録する前の30日以内に何らかの治験用生成物またはデバイスを受けていること。
パート1−F598の単回投与
F598の単回投与の終末相半減期(T1/2)を推定するために、全ての対象を最低50日間観察した。1日目に30分かけて静脈内注入で与えられた開始用量は、1.0mg/kg/日であった(表3を参照)。各用量レベルの第1の対象を最低3日間観察し、その後そのグループの残りの対象を処置した。投薬量の漸増は、各用量レベルでの最後の対象を最低3日間観察した後にだけ起こり、CTCAEグレード2より高い薬物関連の毒性は観察されなかった(NCI CTCAE、バージョン4.02に従って査定した)。
F598の単回投与の終末相半減期(T1/2)を推定するために、全ての対象を最低50日間観察した。1日目に30分かけて静脈内注入で与えられた開始用量は、1.0mg/kg/日であった(表3を参照)。各用量レベルの第1の対象を最低3日間観察し、その後そのグループの残りの対象を処置した。投薬量の漸増は、各用量レベルでの最後の対象を最低3日間観察した後にだけ起こり、CTCAEグレード2より高い薬物関連の毒性は観察されなかった(NCI CTCAE、バージョン4.02に従って査定した)。
パート2−F598の2種の投与
パート1からの安全性、許容度、pK、pD、および免疫原性データを検討した後、追加の6人の対象に2種のF598用量を与えた。パート1からの薬物動態学的なデータを検討することによって、2回目のF598用量の用量レベルおよびタイミングを決定した。パート2の投与およびスケジューリングは、F598の血清半減期と、pDオプソニンアッセイで測定した場合の抗体の予防的な血清レベルとの決定に基づいていた。10μg/mlのF598の血清レベルを予防的であると考えた。抗体の予防的レベルは、半減期より長い場合がある。パート1におけるこれらのパラメーターの測定および査定から、パート2にとって適切な用量およびスケジュールの選択がなされた。
パート1からの安全性、許容度、pK、pD、および免疫原性データを検討した後、追加の6人の対象に2種のF598用量を与えた。パート1からの薬物動態学的なデータを検討することによって、2回目のF598用量の用量レベルおよびタイミングを決定した。パート2の投与およびスケジューリングは、F598の血清半減期と、pDオプソニンアッセイで測定した場合の抗体の予防的な血清レベルとの決定に基づいていた。10μg/mlのF598の血清レベルを予防的であると考えた。抗体の予防的レベルは、半減期より長い場合がある。パート1におけるこれらのパラメーターの測定および査定から、パート2にとって適切な用量およびスケジュールの選択がなされた。
それぞれ10mLのF598溶液(pH6.5の20mMのNaPO4、150mMのNaCl中10.2mg/mLの濃度で調製された)を含有する使い捨ての透明ガラスバイアル中に、注射用のF598を透明で無色の液体として供給した。
全てのF598の用量を30分の点滴により静脈内投与した。しかしながら、所定の対象ごとに忍容性を考慮して必要があれば2時間まで注入期間を延長することができた。各使用日に注入溶液を無菌条件下で新鮮に調製した。注入溶液の調製前に、必要な数のF598のバイアルを周囲空気中で少なくとも1時間温めることにより室温に戻した。次いで、バイアルから必要な体積のF598溶液を取り出し、等体積の生理食塩水(0.9%NaCl)を100mLの塩類溶液の注入バッグから取り出し、注入バッグにF598抗体を添加して最終的な点滴体積を100mLにした。注入溶液が調製されたら、それを注入が終わるまでそのまま室温に置いた。注入は注入溶液の調製から2時間以内に開始された。
B)典型的な第1相試験の結果
5つのコホート(1つの用量あたりN=4)の健常成人対象に、F598の単回用量(0.86、4.3、8.6、12.9または17.2mg/kg)を2時間の静脈内注入で与えた。注入前および注入後のサンプルをその後の50日にわたり得て、安全性を決定するために志願者の身体的な健康状態の標準的な評価を実行した。分析されたmAbのPNAGへの結合およびPK特性を検出するために、ヒトIgG1特異的ELISAを使用して受容者の血清中のF598の存在を評価した。インビトロでのオプソニン食作用性死滅(OPK:opsonophagocytic killing)アッセイおよびフローサイトメトリーベースのオプソニン食作用アッセイ(OPA:opsonophagocytic assay)を使用して薬力学的(PD:Pharmacodynamic)査定を行った。
5つのコホート(1つの用量あたりN=4)の健常成人対象に、F598の単回用量(0.86、4.3、8.6、12.9または17.2mg/kg)を2時間の静脈内注入で与えた。注入前および注入後のサンプルをその後の50日にわたり得て、安全性を決定するために志願者の身体的な健康状態の標準的な評価を実行した。分析されたmAbのPNAGへの結合およびPK特性を検出するために、ヒトIgG1特異的ELISAを使用して受容者の血清中のF598の存在を評価した。インビトロでのオプソニン食作用性死滅(OPK:opsonophagocytic killing)アッセイおよびフローサイトメトリーベースのオプソニン食作用アッセイ(OPA:opsonophagocytic assay)を使用して薬力学的(PD:Pharmacodynamic)査定を行った。
オプソニン食作用死滅アッセイは、単離されたヒト血清と、ウサギ補体、分化したHL−60細胞、および黄色ブドウ球菌(MN8m株)とを合わせ、37℃で90分回転させてインキュベートすることによって行われた。インキュベート後、水浴中の超音波発生装置(Fisher Scientific、番号FB15050)中でチューブを5分超音波処理し、0.05%トゥイーン80を含有するTSBで100倍に希釈し、らせん形のプレーター(IUL、Ensemmenseur Spiral Easy Jet)を使用してTSAプレート上に対数的に塗布した。各プレート上に発生したコロニー数を数えることにより血清のPNAG抗体力価を決定した。このアッセイでは、240rpmで振盪しながらTSB+2%NaCl中で37℃で16時間増殖させることにより黄色ブドウ球菌(MN8m株)を調製した。細菌培養物が約0.4のOD600に達したら、細菌をHBSS/0.1%ゼラチンで200倍に希釈した。ウサギ乳児の補体(番号31061−バッチ番号21832L、PelFreez Biologicals)を、4℃で1時間、プロテインG−セファロース(Sigma番号P3296−5ML)に前もって吸着させた。使用前に、HL−60細胞を、RPMI1640/10%FBS/グルタマックス(Glutamax)1×/0.8%DMF中で細胞4×105個/mlの細胞濃度で3〜4日分化させた。
オプソニン食作用アッセイは、単離されたヒト血清と、ウサギ補体、分化したHL−60細胞、および蛍光標識された黄色ブドウ球菌(MN8m株)とを合わせて、37℃で30分回転させてインキュベートすることにより行われた。FACS装置を使用してHL60細胞によって食菌された細菌の数を数えることにより血清のPNAG抗体力価を決定した。このアッセイでは、5,6カルボキシフルオレセインスクシンイミジルエステルで標識された黄色ブドウ球菌MN8株(Molecular Probes番号C−1311)を使用した。分化したHL60細胞を緩衝液で2回予備洗浄し(2回目の洗浄工程は少なくとも20分行われた)、アッセイ緩衝液中の細胞2.5×104個/40μlの濃度に希釈した。
表4ならびに図3、4、および5に記載の結果から、F598は、長期の排出半減期(約20〜30日)、0.0699〜0.0851mL/時間/kgの低い全身クリアランス、および53.4〜67.0mL/kgの低い見かけの分布容積を示したことが示される。オプソニン食作用活性における用量依存性の増加が観察された。各用量について、この活性は第1のタイムポイントの投与後(4時間)から最大であり、長期にわたり(50日目まで)減少しなかった。
〔実施例6〕
F598の第2a相試験
A)試験の設計
集中治療室に入院して人工呼吸器が付けられた患者におけるF598の単回静脈内用量の薬物動態学、薬力学、および安全性を査定するために、無作為化二重盲検、プラセボ対照の第2a相試験を行った。この試験で6人の患者を処置した。対象が集中治療室に入院しており人工呼吸器を付けている場合、その対象は試験参加に適格であるとした。
F598の第2a相試験
A)試験の設計
集中治療室に入院して人工呼吸器が付けられた患者におけるF598の単回静脈内用量の薬物動態学、薬力学、および安全性を査定するために、無作為化二重盲検、プラセボ対照の第2a相試験を行った。この試験で6人の患者を処置した。対象が集中治療室に入院しており人工呼吸器を付けている場合、その対象は試験参加に適格であるとした。
F598を17.0mg/mLの濃度の液体として製剤化した。両方の用量レジメンごとに2時間かけて250mLの生理食塩水(0.9%NaCl)中の薬物を静脈内注入で投与した。単回用量の薬物を8.6mg/kgまたは12.9mg/kgのいずれかの濃度で患者に与えた。
プラセボは食塩水(0.9%NaCl)であり、これを2時間かけて250mLで静脈内注入で投与した。
合計91日間患者を観察した。投与の1日前に患者を選別し、1日目に1回のF598の静脈注射を与え、90日に経過観察のために来院させた。
それに続く薬物動態学的(PK)パラメーターを、ノンコンパートメント法:注入終了時の血清濃度(Ceoi)、0時間からリアルタイムtlastまでの血清濃度−時間曲線下面積、最後に血清濃度を測定した時間(tlast)、無限時間まで外挿した血清濃度−時間曲線下面積(AUC)、終末相半減期(t1/2z)、血清からの薬物の全身クリアランス(CL)、および定常状態における分布容積(Vss)を使用してF598に関して計算した。
効能/薬力学の評価項目を以下の通りとした。主要評価項目は用いられなかった。副次的評価項目は以下の通りであった:薬力学:長期にわたるオプソニン食作用の力価;免疫原性:ヒト抗ヒト抗体(HAHA);探索的効能:28日目までに確認されたPNAG発現病原体によって引き起こされる感染;ならびに探索的効能:人工呼吸器の装着期間、ICU在室、入院、28日目および90日目の全死因死亡率。
安全性の評価項目は以下の通りであった:急性の輸注反応、90日目までに処置により出現した有害反応(TEAE)、ならびに標準的な血液学および血液化学、ならびに血液培養および気管内吸引液(ETA)培養(人工呼吸器を付けた患者の場合)。
薬物動態学/薬力学のためのサンプリング時間および生物学的分析方法は以下の通りであった:
・ PK:
− サンプリング時間:投与前、1日目の1時間、2時間(注入終了時)、および8時間、次いで投与後2日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目、56日目、70日目、および90日目に血液サンプルを収集した。
− 生物学的分析方法:F598の血清濃度を、0.0858μg/mLの定量下限濃度(LLOQ)を用いた認可された酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定した。
− サンプリング時間:投与前、1日目の1時間、2時間(注入終了時)、および8時間、次いで投与後2日目、5日目、7日目、14日目、21日目、28日目、56日目、70日目、および90日目に血液サンプルを収集した。
− 生物学的分析方法:F598の血清濃度を、0.0858μg/mLの定量下限濃度(LLOQ)を用いた認可された酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)によって決定した。
・ ヒト抗F598抗体(HAHA):
− サンプリング時間:投与前、次いで投与後14日目、28日目、56日目、および90日目に血液サンプルを収集した。
− 生物学的分析方法:血清中のHAHAを、認可された電気化学発光(ECL)イムノアッセイにより検出した。
− サンプリング時間:投与前、次いで投与後14日目、28日目、56日目、および90日目に血液サンプルを収集した。
− 生物学的分析方法:血清中のHAHAを、認可された電気化学発光(ECL)イムノアッセイにより検出した。
・ PD:
− サンプリング時間:オプソニン食作用テスト(OPA):1日目:投与前、2時間(注入終了時)、2日目、7日目、14日目、28日目、56日目、90日目;死滅テスト(OPK)サンプリング:1日目:投与前、2時間(注入終了時)、14日目、28日目、90日目。
− 生物学的分析方法であるOPA:マトリックス:血清/分析技術:OPA/定量下限濃度:NA/アッセイ体積:NA/生物学的分析の場所:Flowapps/参考文献の方法:FA−440。
− 生物学的分析方法であるOPK:マトリックス:血清/分析技術:OPA/定量下限濃度:NA/アッセイ体積:NA/生物学的分析の場所:Flowapps/参考文献の方法:FA−445。
− サンプリング時間:オプソニン食作用テスト(OPA):1日目:投与前、2時間(注入終了時)、2日目、7日目、14日目、28日目、56日目、90日目;死滅テスト(OPK)サンプリング:1日目:投与前、2時間(注入終了時)、14日目、28日目、90日目。
− 生物学的分析方法であるOPA:マトリックス:血清/分析技術:OPA/定量下限濃度:NA/アッセイ体積:NA/生物学的分析の場所:Flowapps/参考文献の方法:FA−440。
− 生物学的分析方法であるOPK:マトリックス:血清/分析技術:OPA/定量下限濃度:NA/アッセイ体積:NA/生物学的分析の場所:Flowapps/参考文献の方法:FA−445。
統計的方法は以下の通りであった。一次分析は、用量による記述統計を使用してPK変数(Ceoi、AUClast、AUC、CL、Vss、t1/2z、およびtlast)をまとめることであった。この分析は、少なくとも1つのPKで評価可能なデータポイントを有する無作為化された全患者からなるPK集団に基づきなされた。安全性集団を、無作為化され、注入によって試験薬物療法が投与された全患者と定義し、ここで注入が終わっているかどうかは斟酌されなかった。特に他の指定がない限り、実際に受けた処置または用量により安全性データを要約した。有害反応発生率の表を、実際に受けた処置または用量、器官別大分類(SOC)、および基本語(PT)で表示した。
B)結果
第2a相試験の結果は以下の通りであった。6人の患者にF598注入が与えられ、すなわち;2人の患者にプラセボが与えられ、2人の患者に8.6mg/kgのF598が与えられ、2人の患者に12.9mg/kgのF598が与えられた。F598注入を投与した患者だけがPK、安全性、および他の探索的査定について検討された。
第2a相試験の結果は以下の通りであった。6人の患者にF598注入が与えられ、すなわち;2人の患者にプラセボが与えられ、2人の患者に8.6mg/kgのF598が与えられ、2人の患者に12.9mg/kgのF598が与えられた。F598注入を投与した患者だけがPK、安全性、および他の探索的査定について検討された。
以下の表5に、単回IV投与後のF598のPKパラメーターを要約する。
Claims (30)
- 対象におけるポリ−N−アセチルグルコサミン(PNAG)発現細菌感染を処置または予防する方法であって、治療有効量の抗PNAG抗体を対象に投与することを含み、ここで該抗体は、約0.5〜約20mg/kgの用量で投与される前記方法。
- 抗体は、約10、約15、約17または約20mg/kgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 投与された用量によって、少なくとも10μg/mlの抗PNAG抗体の血清レベルが達成される、請求項1または2に記載の方法。
- 対象の血清のオプソニン活性は、抗体投与後の少なくとも50日間、実質的に一定に保たれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、少なくとも25日の血清半減期を有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、単回用量として投与される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、複数回用量で投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 少なくとも1回の用量の投与およびスケジューリングは、対象における抗体の血清半減期および/またはPNAG発現細菌に対する対象の血清のインビトロでのオプソニン活性の決定に基づく、請求項7に記載の方法。
- 抗体は、静脈内注入で投与される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法。
- 静脈内注入は、約30分から約120分にわたり投与される、請求項9に記載の方法。
- 静脈内注入の体積は、約100mlである、請求項9に記載の方法。
- 対象は、PNAG発現細菌感染を有する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 対象は、PNAG発現細菌感染を発症する危険性がある、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 感染は、肺感染、関節感染、心内膜感染、皮膚感染、軟部組織感染、または敗血症である、請求項13に記載の方法。
- 抗体は、医療手技の前、その後、またはその間に投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- 医療手技は、対象における外科用インプラントの設置である、請求項15に記載の方法。
- 外科用インプラントは、ステント、カテーテル、カニューレ、プロテーゼ、またはペースメーカーである、請求項16に記載の方法。
- 対象は、ヒトである、請求項1〜17のいずれか1項に記載の方法。
- PNAG発現細菌感染は、ブドウ球菌を含む、請求項1〜18のいずれか1項に記載の方法。
- ブドウ球菌は、表皮ブドウ球菌または黄色ブドウ球菌である、請求項19に記載の方法。
- 黄色ブドウ球菌は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌である、請求項20に記載の方法。
- インビトロでのオプソニン食作用アッセイを使用して投与される抗体の有効な血清力価を決定することをさらに含む、請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は:
i)10.2mg/mlの抗PNAG抗体;
ii)20mMのNaPO4;および
iii)150mMのNaCl
を含む製剤中にあり、
ここで該製剤のpHは6.5である、請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法。 - 抗体は、ヒト抗体である、請求項1〜23のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、それぞれ配列番号1、2、および3に記載のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、それぞれ配列番号4、5、および6に記載のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜25のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、それぞれ配列番号1、2、および3に記載のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、それぞれ配列番号4、5、および6に記載のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜26のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含む、請求項1〜27のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1〜28のいずれか1項に記載の方法。
- 抗体は、配列番号7に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号8に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項1〜29のいずれか1項に記載の方法。
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