JP2015525764A

JP2015525764A - 長期放出性、濫用抑止特性薬学的組成物

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Publication number: JP2015525764A
Application number: JP2015521793A
Authority: JP
Inventors: ブラッドエル．ガワー，; カルロスエイチ．カスタネダ，; ジェハンパク，; クリフォードジェイ．ハーマン，
Original assignee: Mallinckrodt Inc
Current assignee: Mallinckrodt Inc
Priority date: 2012-07-12
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2015-09-07
Anticipated expiration: 2033-07-11
Also published as: EP2872121A1; ES2698611T3; MX2015000114A; PL2872121T3; BR112015000320B1; WO2014011830A1; CA2877774C; US20170143699A1; IL236648A0; IL236648B; CA2877774A1; US11096887B2; US20200038317A1; MX362838B; EP2872121B1; JP6031599B2; US20140017310A1; US10485753B2; US9730885B2; BR112015000320A2

Abstract

本開示は、少なくとも１種の活性な医薬成分またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて、少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む薬学的組成物を提供し、ここで上記薬学的組成物は、上記ＡＰＩの長期放出を提供し、濫用抑止特性を有する。上記潮解性可塑剤が潮解し、それによって上記親水性ポリマーを可塑化するように上記組成物の成分が加湿される、薬学的組成物を調製するための方法もまた、提供される。

Description

（関連出願に対する相互参照）
本願は、２０１２年７月１２日に出願された米国仮特許出願第６１／６７０，７５１号明細書および２０１３年３月１５日に出願された米国仮特許出願第６１／７９０，４６３号明細書の利益を主張し、本明細書においてその全体およびＵ．Ｓ．が組み込まれる。

（発明の分野）
本開示は、一般に、活性成分の長期放出を提供し、濫用抑止特性を有する薬学的組成物に関する。

（発明の背景）
２００８年に、米国における１２歳以上の集団の中で鎮痛剤を医療以外で使用することは、違法薬物の中で、大麻に次いで２番目に広く行き渡っていることが報告された。処方箋医薬品の濫用は、大衆の中での慢性疼痛のより積極的な処置に起因して、オピオイド投与形態の入手可能性が増した結果として起こっている。濫用者数の増加、入手可能性の増大、そしてアヘン剤の破壊的／嗜癖性の可能性から、処方箋医薬の濫用は、公衆衛生に関わる問題になっている。

いくつかの投与経路が、濫用者によって一般に試みられている。例えば、医薬投与形態は、かみ砕かれ得るか、またはそれは、粉末へと破砕され得るかもしくは微粉状にされ得、鼻内に投与され得る（すなわち、鼻から吸う）。あるいは、無傷のもしくは手が加えられた（ｔａｍｐｅｒｅｄ）医薬投与形態は、適切な溶媒に溶解され得、非経口投与され得る（すなわち、静脈内注射され得る）か、または上記無傷もしくは手が加えられた投与形態は、喫煙され得る。

長期薬物放出を伴う医薬投与形態の誤用および／または濫用を阻止するために、多様なストラテジーが使用されてきた。第１に、化学的アプローチは、オピオイド医薬投与形態の中にオピオイドアンタゴニストを含めるために利用されてきた。上記オピオイドアンタゴニストは、経口的に活性ではなく、鼻から吸うかまたは注射することによって上記手が加えられた投与形態を濫用しようとする場合に、上記オピオイドの鎮痛効果を実質的に遮断する。第２に、嫌悪剤および／または苦味剤は、上記活性な医薬成分の濫用を防止するために医学的処方物に添加されてきた。しかし、このアプローチは、これらの薬剤と関連する特性に起因して、患者集団において有害効果を引き起こし得る。第３に、より安全な代替手段は、ＡＰＩの濫用が抑止される物理的障壁を提供する賦形剤を組みこむことである。一例では、これは、高分子量ゲル形成ポリマー（例えば、ポリエチレンオキシド）を含むポリマーマトリクス錠剤の中にＡＰＩを組みこむことによって達成される。上記ポリマーマトリクス錠剤は、上記ポリエチレンオキシドの軟化点を上回る温度で硬化させた後に、硬度が増してプラスチック様の性質を保持する。得られた錠剤投与形態は、砕くまたはかみ砕くのが難しく、上記投与形態を適切な溶媒と接触した状態にすると、粘性のゲルを形成する。しかし、ポリエチレンオキシドは、加熱した場合に酸化的ペルオキシドラジカルを形成するので、酸化的分解に影響されやすいＡＰＩは、注意しながらこのような投与形態へと組みこまれるべきである。代わりに、酸化に感受性のＡＰＩを有する投与形態を硬化させるための条件は、厳密に制御されなければならず、時折、その中身に手を加えられないようにする特性を制限する。同様に、熱不安定性ＡＰＩは、これらの硬化された投与形態へと組みこむことはできない。

濫用抑止特性を、ポリマーを含む医薬投与形態に付与するために、上記ポリマーは、一般に、可塑化される必要がある。代表的には、ポリマーは、可塑剤をポリマーに徹底的に組みこむ２つの一般に使用される方法のうちのいずれかを使用して、可塑剤によって可塑化される。最も一般的な方法は、ホットメルト押しだしである。このプロセスにおいて、ポリマーおよび可塑剤は、加熱および圧力下で完全に混合され、次いで、小さな開口部から押し出される。この技術における近年の進歩は、大規模製造のために受容可能な物質スループットを生じた。可塑剤をポリマーに組みこむためのそれほど一般的でない方法は、上記ポリマーおよび上記可塑剤を適切な共溶媒に溶解し、次いで、上記混合物を噴霧乾燥させることを包含する。この方法は、非常に低い物質スループットを有し、また、上記噴霧乾燥器への可塑化されたポリマーの固着という大きな技術的問題を有する。しかし、これら方法の両方において、得られた可塑化ポリマーの塊は、従来の製造装置で製粉、ブレンド、および圧縮するにあたってさらなる加工処理問題を呈する粘着性で、非流動性の物質であり得る。

従って、上記ＡＰＩの長期放出を提供し、濫用および／または誤用に耐えるポリマーから構成される医薬投与形態が必要である。さらに、従来の加工処理装置を利用して、投与形態へ可塑化ポリマーの塊を容易に製造することが必要である。

（発明の要旨）
本開示は、少なくとも１種の活性な医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む、中身に手を加えられないようになっている長期放出物を提供する。本明細書で開示される薬学的組成物は、上記ＡＰＩの長期放出を提供し、濫用抑止特性を有する。

本開示のさらなる局面は、固体投与形態を調製するためのプロセスを提供する。上記プロセスは、（ａ）少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む混合物を形成する工程であって、ここで上記混合物は、粉末、粒状物、または固体投与単位である、工程；（ｂ）上記（ａ）の混合物に加湿して、加湿した粉末、加湿した粒状物、または加湿した固体投与単位を形成する工程；（ｃ）必要に応じて上記加湿した粉末または上記加湿した粒状物を処理した固体投与単位へと形成する工程；（ｄ）必要に応じて上記（ｂ）の加湿した固体投与単位または上記（ｃ）の処理した固体投与単位を被覆して、被覆した固体投与単位を形成する工程；ならびに（ｅ）上記（ｂ）の加湿した固体投与単位、上記（ｃ）の処理した固体投与単位、または上記（ｄ）の被覆した固体投与単位を加熱して、上記固体投与形態を形成する工程を包含する。

本開示の他の局面および繰り返しは、以下でより詳細に記載される。

図１は、上記ＡＰＩの長期放出を示す。プロットされているのは、プロトタイプ＃１、プロトタイプ＃２、基準長期放出（ＥＲ）／濫用抑止処方（ＡＤＦ）オキシコドン処方物、および基準ＥＲ／非ＡＤＦオキシコドン処方物に関する、１２時間の期間にわたるオキシコドンＨＣｌのインビトロ放出の平均％である。

図２は、固体投与形態の濫用抑止特性を図示する。プロトタイプ＃２、基準ＥＲ／ＡＤＦオキシコドン処方物、および基準ＥＲ／非ＡＤＦオキシコドン処方物に関する種々の粉砕時間の後の６０メッシュスクリーン（＞２５０ミクロン）に対して保持された粒子の％を示す。

図３は、固体投与形態の力のプロフィールを示す。プロットされているのは、処方物プロトタイプ＃３および基準ＥＲ／ＡＦＤオキシコドン処方物の３種の強度の錠剤に関する適用される力（ニュートン単位）および圧縮距離（ｍｍ単位）である。破壊点とは、力のプロフィールの線が歪むかまたはプラトーに達する点をいう。

（発明の詳細な説明）
本開示は、活性な医薬成分の長期放出を提供し、濫用抑止特性を有する、固体投与薬学的組成物を提供する。長期放出の濫用抑止性薬学的組成物を作製するための方法もまた、提供される。本明細書で開示される薬学的組成物は、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む。本発明の出願人は、親水性ポリマーが、上記ポリマーを含む組成物の加湿によって、潮解性可塑剤で可塑化され得ることを発見した。湿気のある環境下で、上記潮解性可塑剤は、大気から水分を吸収して、液体になり、それによって、上記可塑剤が上記親水性ポリマーを効率的に可塑化することを可能にする。次いで、上記加湿された組成物は、過剰な水分を除去し、上記親水性ポリマーを硬化させるために、加熱される。得られた組成物は、微細粒子へと破砕されたりすり粉砕されたりするのに耐えるように、十分な硬度および弾性を有する。
（Ｉ）薬学的組成物

本開示の一局面は、長期放出の濫用抑止性薬学的組成物を提供する。以下で詳述されるのは、上記組成物の成分、上記組成物の投与形態、上記組成物の放出特性、および上記組成物の濫用抑止特性である。
（ａ）組成物の成分

本明細書で開示される薬学的組成物は、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む。親水性プラストマーおよび必要に応じた親水性エラストマーの組み合わせは、上記潮解性可塑剤によって適切に可塑化および加熱処理される場合、機能的な濫用抑止性組成物を作り出す。
（ｉ）親水性プラストマー

上記薬学的組成物は、少なくとも１種の親水性プラストマーを含む。用語「親水性」とは、水を容易に吸収しそして／または水に溶解する、水に対する親和性を有する物質をいい、用語「プラストマー」とは、硬い、剛性のポリマー物質をいう。より具体的には、親水性プラストマーとは、可塑化されそして／または硬化される場合、固体投与形態マトリクスに硬度を付与する任意のポリマー物質をいう。

上記親水性プラストマーは、水溶性、水に膨潤性、熱可塑性、またはこれらの任意のくみあわせであり得、上記親水性プラストマーは、天然であっても、半合成であっても、合成であってもよい。適切な親水性プラストマーの非限定的な例としては、以下が挙げられる：セルロースエーテル（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースなど）；ポリアルキレンオキシド（たとえば、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキシド、およびそのコポリマー）；ポリアルキレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびこれらのコポリマー）；ポリオレフィンアルコール（例えば、ポリビニルアルコール）；ポロビニルラクタム（例えば、ポリビニルピロリドン）；ポリビニルアルコール／ポリビニルピロリドンコポリマー；ポリカルボン酸；ポリサッカリド（例えば、セルロース、デキストラン、微生物もしくは植物に由来するガム、デンプン、ペクチン、キチン、キトサンなど）；ポリペプチド（例えば、ゼラチン、アルブミン、ポリリジン、大豆タンパク質など）；ならびに前述のうちのいずれかの組み合わせもしくはコポリマー。例示的な実施形態において、上記親水性プラストマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシドまたはこれらの組み合わせであり得る。

上記親水性プラストマーは、約２０，０００ダルトン（Ｄａ）〜約２，０００，０００Ｄａの範囲に及ぶ分子量を有し得る。種々の実施形態において、上記親水性プラストマーの分子量は、約２０，０００Ｄａ〜約１００，０００Ｄａ、約１００，０００Ｄａ〜約４００，０００Ｄａ、約４００，０００Ｄａ〜約１，０００，０００Ｄａ、または約１，０００，０００Ｄａ〜約２，０００，０００Ｄａの範囲に及び得る。１つの例示的実施形態において、上記親水性プラストマーは、約１００，０００Ｄａ〜約２００，０００Ｄａの範囲に及ぶ分子量を有し得る。別の例示的実施形態において、上記親水性プラストマーは、約８００，０００Ｄａ〜約９００，０００Ｄａの範囲に及ぶ分子量を有し得る。

上記薬学的組成物に存在する親水性プラストマーの量は、上記親水性プラストマーが何であるか、ならびに上記薬学的組成物で利用される他の成分が何であるかおよび／またはその量に依存して変動する可能性があり、そして変動する。一般に、上記薬学的組成物に存在する親水性プラストマーの量は、上記組成物のうちの約１０重量％〜約９０重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記薬学的組成物に存在する親水性プラストマーの量は、上記薬学的組成物のうちの約１０重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、約４０重量％〜約５０重量％、または約５０重量％〜約６０重量％、約６０重量％〜約７０重量％、約７０重量％〜約８０重量％、または約８０重量％〜約９０重量％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記存在する親水性プラストマーの量は、上記薬学的組成物のうちの３０重量％〜約８０重量％の範囲に及び得る。
（ｉｉ）親水性エラストマー

本明細書で開示される薬学的組成物は、少なくとも１種の親水性エラストマーを含み得る。用語「エラストマー」とは、粘弾性を有し、一般には、低ヤング率（すなわち、低い剛性）および高い降伏ひずみ（すなわち、高変形能）を有する物質をいう。上記組成物に親水性エラストマーを含めることは、上記親水性プラストマー（単数または複数）の硬いがもろいということを相殺し得る。

上記親水性エラストマーは、水溶性および／または水に膨潤性であり得る；そして上記エラストマーは、天然であっても、半合成であっても、合成であってもよい。当業者によって認識されるように、上記エラストマーの分子サイズは、上記エラストマーが何であるかに依存して、変動する可能性があり、そして変動する。適切な親水性エラストマーとしては、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、これらの組み合わせ、またはこれらのコポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切なポリアクリレートの非限定的な例としては、カルボマー（これは、多価アルコールアリルエーテル（例えば、アリルエーテルペンタエリスリトール、スクロースのアリルエーテル、プロピレンのアリルエーテル）と架橋したアクリル酸のホモポリマーである）、およびポリカルボフィル（これは、ジビニルグリコールと架橋したアクリル酸のホモポリマーである）が挙げられる。適切な親水性メタクリレートポリマーとしては、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、メチルメタクリレートおよびエチルアクリレートのコポリマーなどが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、上記親水性エラストマーは、カルボマーであり得る。

上記薬学的組成物に存在する親水性エラストマーの量は、親水性エラストマーが何であるか、ならびに上記薬学的組成物に存在する親水性プラストマー（単数または複数）が何であるかおよび／またはその量に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。上記親水性エラストマーが存在する実施形態において、上記薬学的組成物に存在する親水性エラストマーの量は、上記組成物のうちの約０．５重量％〜約４０重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記薬学的組成物に存在する親水性エラストマーの量は、上記薬学的組成物のうちの約０．５重量％〜約２重量％、約２重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、または約１０重量％〜約２０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記薬学的組成物は、上記組成物のうちの約０．５重量％〜約１０重量％の範囲に及ぶ量の親水性エラストマーを含む。他の実施形態において、上記親水性エラストマーは存在しない。
（ｉｉｉ）潮解性可塑剤

本明細書で開示される薬学的組成物はまた、少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む。一般に、可塑剤は、物質の可塑性または流動性を増大させる。「潮解性可塑剤」とは、飽和溶液を形成するように、水分を空気から吸収し得る化合物をいう。潮解は、上記潮解性可塑剤の蒸気分圧が空気中の水蒸気分圧より低い場合に起こる。結果として、上記潮解性可塑剤は液体になり、その移動性が増大する。従って、本明細書で開示される薬学的組成物において、上記親水性プラストマー、上記親水性エラストマー、および上記潮解性可塑剤を含む混合物の加湿は、上記潮解性可塑剤が液体になり、その結果、上記親水性プラストマーおよび上記親水性エラストマーの中に組みこまれ得、それによって、上記親水性プラストマーおよび上記親水性エラストマーを可塑化することを可能にする。

上記潮解性可塑剤は、有機酸、糖アルコール、有機酸および／または糖アルコールならびに液体可塑剤の共処理混合物、またはこれらの組み合わせであり得る。適切な有機酸の非限定的な例としては、クエン酸、グルタル酸、リンゴ酸、酒石酸などが挙げられる。一実施形態において、上記有機酸は、クエン酸であり得る。適切な糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、マルチトールなどが挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、上記糖アルコールは、ソルビトールであり得る。一般に、上記有機酸および上記糖アルコールは、固体形態にある。適切な液体可塑剤の非限定的な例としては、グリセロール（グリセリン）、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３００、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ６００、ＰＥＧ１０００など）、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリエチル、トリアセチン（すなわち、グリセロールトリアセタール）、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、およびこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態において、上記共処理混合物は、ソルビトールおよびＰＥＧを含み得る。別の実施形態において、上記共処理混合物は、ソルビトールおよびグリセロールを含み得る。

有機酸および／または糖アルコールならびに液体可塑剤の共処理混合物は、上記有機酸および／または上記糖アルコールの固体形態と上記液体可塑剤とを接触させることによって、調製され得る。一般に、上記液体可塑剤は、上記有機酸および／または上記糖アルコールの固体形態の表面に接触する。上記液体可塑剤対上記有機酸および／または上記糖アルコールの比は、変動する可能性があり、そして変動する。例えば、上記液体可塑剤対上記有機酸および／または上記糖アルコールの比は、約１：９９、約５：９５、約１０：９０、約１５：８５、約２０：８０、約２５：７５、約３０：７０、約４０：６０、またはその間の任意の比であり得る。いくつかの実施形態において、上記液体可塑剤は、適切な溶媒と混合され得る。適切な溶媒は、上記液体可塑剤が溶解する溶媒であるが、上記固体の有機酸および／または糖アルコールは溶解しない。適切な溶媒の非限定的な例としては、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパノールなど）が挙げられる。上記液体可塑剤がグリセロールである実施形態において、上記溶媒は、イソプロパノールであり得る。上記液体可塑剤と上記有機酸および／または上記糖アルコールの固体形態との間の接触は、流動床被覆装置（ｆｌｕｉｄｂｅｄｃｏａｔｅｒ）、低剪断力プラネタリーミキサー（ｐｌａｎｅｔａｒｙｍｉｘｅｒ）、または当該分野で公知の任意の他の適切なデバイスの中で行われ得る。

例示的な実施形態において、上記潮解性可塑剤は、クエン酸、クエン酸とソルビトールとの組み合わせ、またはクエン酸とソルビトールおよびグリセロールの共処理混合物との組み合わせであり得る。

上記潮解性可塑剤が有機酸を含む実施形態において、上記薬学的組成物に存在する有機酸の量は、上記薬学的組成物のうちの約１重量％〜約２０重量％の範囲に及び得る。種々の反復において、上記薬学的組成物に存在する有機酸の量は、上記薬学的組成物のうちの約１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、または約１５重量％〜約２０重量％の範囲に及び得る。

上記潮解性可塑剤が糖アルコールを含む実施形態において、上記薬学的組成物に存在する糖アルコールの量は、上記薬学的組成物のうちの約１重量％〜約１５重量％の範囲に及び得る。特定の反復において、上記薬学的組成物に存在する糖アルコールの量は、上記薬学的組成物のうちの約１重量％〜約重量５％、約５重量％〜約１０重量％、または約１０重量％〜約１５重量％の範囲に及び得る。

上記潮解性可塑剤が糖アルコールおよび液体可塑剤の共処理ブレンドを含む実施形態において、上記薬学的組成物に存在する共処理ブレンドの量は、上記薬学的組成物のうちの約５重量％〜約２５重量％の範囲に及び得る。いくつかの反復において、上記薬学的組成物に存在する共処理ブレンドの量は、上記薬学的組成物のうちの約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、または約２０重量％〜約２５重量％の範囲に及び得る。

上記薬学的組成物に存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物に存在する親水性プラストマーおよびエラストマーが何であるかおよび／またはそれらの量に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。一般に、上記組成物に存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物のうちの約２重量％〜約５０重量％の範囲に及び得る。いくつかの実施形態において、上記存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物のうちの約５重量％〜約４０重量％の範囲に及び得る。他の実施形態において、上記存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物のうちの約１０重量％〜約３０重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記薬学的組成物に存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物のうちの約５重量％〜約１０％、約１０重量％〜約１５重量％、約１５重量％〜約２０重量％、約２０重量％〜約２５重量％、約２５重量％〜約３０重量％、約３０重量％〜約４０重量％、または約４０重量％〜約５０重量％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記存在する潮解性可塑剤の総量は、上記薬学的組成物のうちの約１０重量％〜約３０重量％の範囲に及び得る。
（ｉｖ）必要に応じた調節因子

本明細書で開示される薬学的組成物は、濫用抑止特性を改善し、さらなる濫用抑止性特徴を付加し、そして／または上記薬学的組成物の調製（例えば、製造性）を容易にする、１種または１種より多くの調節因子を必要に応じて含み得る。上記調節因子は、親水性ゲル化ポリマー、クレイミネラル、超崩壊剤（ｓｕｐｅｒ−ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）、アルカリ化剤（ａｌｋａｌｉｚｉｎｇａｇｅｎｔ）、潤滑剤、またはこれらの組み合わせであり得る。

親水性ゲル化ポリマー。上記必要に応じた調節因子は、親水性ゲル化ポリマーであり得る。親水性ゲル化ポリマーは、当該分野で周知であり、適切な溶媒と接触した状態にある場合に、粘性の混合物またはゲルを形成する。ゲル化ポリマーを含めると、本明細書で開示される薬学的組成物が少量の適切な溶媒と接触した状態にある場合に、ゲル化速度動力学および／または全体のゲル粘性が増大し得る。結果として、得られた粘性混合物は、シリンジに引き込みにくく、それによって、注射しにくく、または注射できなくなる。従って、上記親水性ゲル化ポリマーの存在は、上記薬学的組成物に別の手を加えるのを抑止する特徴を提供し得る。親水性ポリマーの非限定的な例は、（Ｉ）（ａ）（ｉ）〜（ｉｉ）節において上記に示される。一実施形態において、上記親水性ゲル化ポリマーは、セルロースエーテルであり得る。例えば、上記親水性ゲル化ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）であり得る。例示的な実施形態において、上記親水性ゲル化ポリマーは、分子量約１５０，０００Ｄａを有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであり得る。

上記親水性ゲル化ポリマーが上記薬学的組成物に含まれる実施形態において、上記親水性ゲル化ポリマーの量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約４０重量％の範囲に及び得る。特定の実施形態において、上記親水性ゲル化ポリマーの量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約５重量％、約５重量％〜約１０重量％、約１０重量％〜約２０重量％、または約２０重量％〜約４０重量％の範囲に及び得る。上記親水性ゲル化ポリマーが含まれる例示的実施形態において、上記薬学的組成物に含まれる親水性ゲル化ポリマーの量は、上記薬学的組成物のうちの約５重量％〜約２０重量％の範囲に及び得る。

クレイミネラル。上記必要に応じた調節因子は、クレイミネラルであり得る。本明細書で使用される場合、「クレイミネラル」とは、水和したフィロケイ酸アルミニウムまたは水和したケイ酸マグネシウムをいう。一般に、クレイミネラルは、小さな不溶性粒子を含む。上記クレイミネラルは、吸収性および／または吸着性であり得る。クレイミネラルを含めると、上記薬学的組成物の引っ張り強度が増大し得るのみならず、上記クレイミネラルはまた、上記薬学的組成物が小容積の適切な溶媒と接触した状態にある際に、上記ＡＰＩを吸着し得る。さらに、上記クレイミネラルは、上記薬学的組成物に手を加えることに視覚的な抑止を提供し得る。なぜなら、小さなクレイ粒子は、小容積の適切な溶媒と接触した状態にある際に、濁った懸濁物を形成するからである。

適切なクレイミネラルの非限定的な例としては、タルク、ベントナイト（例えば、ナトリウムベントナイトまたはカルシウムベントナイト）、カオリナイト、ノントロナイト、モンモリロナイト、葉蝋石、サポナイト、ソーコナイト、バーミキュライト、およびこれらの組み合わせが挙げられる。好ましい実施形態において、上記クレイミネラルは、ナトリウムベントナイトであり得る。上記クレイミネラルが上記薬学的組成物に存在する実施形態において、上記クレイミネラルの量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約５重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記クレイミネラルの量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、または約１重量％〜約５重量％の範囲に及び得る。

超崩壊剤。必要に応じた調節因子は、超崩壊剤であり得る。超崩壊剤は、上記薬学的組成物が小容積の適切な溶媒と接触した状態にある際に、上記薬学的組成物の長期放出特性に影響を及ぼすことなく、上記薬学的組成物のゲル化動力学を促進し得る。適切な超崩壊剤の非限定的な例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム、および低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。一実施形態において、上記超崩壊剤は、クロスポビドンであり得る。

上記薬学的組成物が超崩壊剤を含む実施形態において、上記超崩壊剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約１０重量％の範囲に及び得る。特定の実施形態において、上記超崩壊剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、約１重量％〜約３重量％、または約３重量％〜約１０重量％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記薬学的組成物に含まれる超崩壊剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．２５重量％〜約３重量％の範囲に及び得る。

アルカリ化剤。上記必要に応じた調節因子は、アルカリ化剤であり得る。アルカリ化剤を含めると、上記薬学的組成物が小容積の適切な溶媒と接触した状態にある際に、上記親水性エラストマーのゲル化動力学が促進され得る。従って、上記アルカリ化剤の存在は、上記薬学的組成物にさらなる濫用抑止特徴を提供し得る。適切なアルカリ化剤の非限定的な例としては、二塩基性および三塩基性リン酸塩（例えば、二塩基性のリン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム、または三塩基性のリン酸ナトリウムもしくはリン酸カリウム）、炭酸水素塩（例えば、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウム）、炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）、およびこれらの組み合わせが挙げられる。例示的な実施形態において、上記アルカリ化剤は、二塩基性のリン酸カリウムであり得る。

上記アルカリ化剤が上記薬学的組成物に含まれる実施形態において、上記アルカリ化剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約３重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記アルカリ化剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、または約１重量％〜約３重量％の範囲に及び得る。

潤滑剤。必要に応じた調節因子は、上記薬学的組成物の固体投与形態の調製を容易にする潤滑剤であり得る。適切な潤滑剤の非限定的な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、コロイド性二酸化ケイ素、水素化植物性油、ステロテックス（ｓｔｅｒｏｔｅｘ）、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、およびライトミネラルオイル（ｌｉｇｈｔｍｉｎｅｒａｌｏｉｌ）が挙げられる。例示的な実施形態において、上記潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはコロイド性二酸化ケイ素であり得る。

上記潤滑剤が上記薬学的組成物に含まれる実施形態において、上記潤滑剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約３重量％の範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記潤滑剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約０．１重量％〜約０．３重量％、約０．３重量％〜約１重量％、または約１重量％〜約３重量％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記潤滑剤の量は、上記薬学的組成物のうちの約１重量％であり得る。
（ｖ）ＡＰＩ

上記開示される薬学的組成物はまた、少なくとも１種のＡＰＩまたはその塩を含む。適切なＡＰＩとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：オピオイド鎮痛剤（例えば、アダルミン（ａｄｕｌｍｉｎｅ）、アルフェンタニル、アロクリプトピン、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、アポルフィン（ａｐｏｒｐｈｉｎｅ）、ベンジルモルフィン、ベルベリン、ビククリン、ビクシン（ｂｉｃｕｃｉｎｅ）、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブルボカプリン（ｂｕｌｂｏｃａｐｒｉｎｅ）、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルフォン（ｄｉａｍｏｒｐｈｏｎｅ）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルフィン、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアンブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルフィン、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメサドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルフィン、ミロフィン、ナルセイン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ナルブフィン（ｎａｌｂｕｐｈｅｎｅ）、ノルモルフィン、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン（ｐｒｏｐｈｅｐｔａｚｉｎｅ）、プロメドール、プロペリジン、プロポキシフェン、スフェンタニル、タペンタドール、チリジン、およびトラマドール）；非オピオイド鎮痛剤（例えば、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン、パラセタモール、イブプロフェン、ケトプロフェン、インドメタシン、ジフルニサル（ｄｉｆｌｕｎｉｓｏｌ）、ナプロキセン、ケトロラク、ジクロフェナク、トルメチン、スリンダク、フェナセチン、ピロキシカム、およびメフェナム酸（ｍｅｆａｍａｎｉｃａｃｉｄ））；抗炎症剤（例えば、グルココルチコイド（例えば、アルクロメタゾン、フルオシノニド、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンおよびデキサメタゾン））；非ステロイド抗炎症剤（例えば、セレコキシブ、デラコキシブ、ケトプロフェン、ルミラコキシブ、メロキシカム、パレコキシブ、ロフェコキシブ、およびバルデコキシブ）；鎮咳剤（例えば、デキストロメトルファン、コデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、およびデキストロメトルファン）；解熱剤（例えば、アセチルサリチル酸およびアセトアミノフェン）；抗生剤（例えば、アミノグリコシド（例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ストレプトマイシン、およびトブラマイシン））；カルバセファム（ｃａｒｂｅｃｅｐｈｅｍ）（例えば、ロラカルベフ）；カルバペネム（例えば、エルタペネム(ｃｅｒｔａｐｅｎｅｍ）、イミペネム、およびメロペネム）；セファロスポリン（例えば、セファドロキシル、セファゾリン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セファレキシン、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、およびセフトリアキソン）；マクロライド（例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、およびトロレアンドマイシン）；モノバクタム；ペニシリン（例えば、アモキシシリン、アンピシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、ペニシリンＶ、ピペラシリン、およびチカルシリン）；ポリペプチド（例えば、バシトラシン、コリスチン、およびポリミキシンＢ）；キノロン（例えば、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、およびトロバフロキサシン）；スルホンアミド（例えば、マフェニド、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファサラジン、スルフィソキサゾール、およびトリメトプリム−スルファメトキサゾール）；テトラサイクリン（例えば、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、およびオキシテトラサイクリン）；抗微生物剤（例えば、ケトコナゾール、アモキシシリン、セファレキシン、ミコナゾール、エコナゾール、アシクロビル、およびネルフィナビル）；抗ウイルス剤（例えば、アシクロビル、ガンシクロビル（ｇａｎｇｃｉｃｌｏｖｉｒ）、オセルタミビル、およびリレンザ）；ステロイド（例えば、エストラジオール、テストステロン、コルチゾール、アルドステロン、プレドニゾン、およびコルチゾン）；アンフェタミン刺激剤（ａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅｓｔｉｍｕｌａｎｔａｇｅｎｔ）（例えば、アンフェタミンおよびアンフェタミン様薬物）；非アンフェタミン刺激剤（例えば、メチルフェニデート、ニコチン、およびカフェイン）；緩下剤（例えば、ビサコジル、カサンスラノール、センナ、およびヒマシ油）；制吐剤（例えば、ドラセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、メクリジン、およびシクリジン）；食欲減退剤（例えば、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、マジンドール、フェンテルミン、およびアミノレックス）；抗ヒスタミン剤（例えば、フェンカロール、セチリジン、シンナリジン、エタミジンドール（ｅｔｈａｍｉｄｉｎｄｏｌｅ）、アザタジン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、およびクロルフェニラミン）；抗喘息薬（ａｎｔｉａｓｔｈｍａｔｉｃａｇｅｎｔ）（例えば、ジレウトン、モンテルカスト、オマリズマブ、フルチカゾン、およびザフィルルカスト）；抗利尿剤（例えば、デスモプレシン、バソプレシン、およびリプレッシン）；抗片頭痛剤（例えば、ナラトリプタン、フロバトリプタン、エレトリプタン、ジヒドロエルゴタミン、ゾルミトリプタン、アルモトリプタン、およびスマトリプタン）；鎮痙剤（例えば、ジシクロミン、ヒオスシアミン、およびペパーミント油）；抗糖尿病薬（ａｎｔｉｄｉａｂｅｔｉｃａｇｅｎｔ）（例えば、メトホルミン（ｍｅｔｈｆｏｒｍｉｎ）、アカルボース、ミグリトール、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、ナテグリニド、レパグリニド、ミチグリニド、サクサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリブリド、トラザミド、およびトルブタミド）；呼吸器作用薬（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙａｇｅｎｔ）（例えば、アルブテロール、エフェドリン、メタプロテレノール、およびテルブタリン）；交感神経作用薬（ｓｙｍｐａｔｈｏｍｉｍｅｔｉｃａｇｅｎｔ）（例えば、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノラミン、エピネフリン、ノルエピネフリン、ドパミン、およびエフェドリン）；Ｈ２遮断薬（例えば、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、およびラニチジン）；抗高脂血症薬（例えば、クロフィブラート、コレスチラミン、コレスチポール、フルバスタチン、アトロバスタチン、ゲムフィブロジル（ｇｅｎｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ロバスタチン、ナイアシン、プラバスタチン、フェノフィブラート、コレセベラム、およびシンバスタチン）；抗高コレステロール薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌａｇｅｎｔ）（例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、コレスチラミン、コレスチポール、コレセベラム、ニコチン酸、ゲムフィブロジル、およびエゼチミブ）；強心剤（例えば、ジギタリス、ユビデカレノン、およびドパミン）；血管拡張剤（例えば、ニトログリセリン、カプトプリル、ジヒドララジン、ジルチアゼム、および硝酸イソソルビド）；血管収縮剤（例えば、ジヒドロエルゴトキシンおよびジヒドロエルゴタミン）；抗凝固剤（例えば、ワーファリン、ヘパリン、および第Ｘａ因子インヒビター）；鎮静剤（例えば、アモバルビタール、ペントバルビタール、セコバルビタール、クロメチアゾール、塩酸ジフェンヒドラミン、およびアルプラゾラム）；催眠剤（例えば、ザレプロン、ゾルピデム、エスゾピクロン、ゾピクロン、抱水クロラール、およびクロメチアゾール）；抗痙攣剤（例えば、ラモトリギン（ｌａｍｉｔｒｏｇｅｎｅ）、オキシカルバゼピン（ｏｘｙｃａｒｂａｍｅｚｉｎｅ）、フェニトイン、メフェニトイン、エトスクシミド、メトスクシンイミド（ｍｅｔｈｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）、カルバマゼピン、バルプロ酸、ガバペンチン、トピラマート、フェルバマート、およびフェノバルビタール）；筋弛緩剤（例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、ダントロレンナトリウム、メタキソロン、オルフェナドリン、臭化パンクロニウム、およびチザニジン）；抗精神病薬（例えば、フェノチアジン、クロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、メルペロン、およびパリペリドン）；抗不安剤（例えば、ロラゼパム、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、ブスピロン、メプロバメート、およびフルニトラゼパム）；抗多動作用薬（ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｅａｇｅｎｔ）（例えば、メチルフェニデート、アンフェタミン、およびデキストロアンフェタミン）；降圧剤（例えば、αメチルドパ、クロルタリドン（ｃｈｌｏｒｔａｌｉｄｏｎｅ）、レセルピン、シロシンゴピン、レシンナミン、プラゾシン、フェントラミン、フェロジピン、プロパノロール、ピンドロール、ラベタロール、クロニジン、カプトプリル、エナラプリル、およびリシノプリル（ｌｉｓｏｎｏｐｒｉｌ））；抗新生物剤（例えば、タキソール、アクチノマイシン、ブレオマイシンＡ２、マイトマイシンＣ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、およびミトキサントロン）；催眠剤（ｓｏｐｏｒｉｆｉｃａｇｅｎｔ）（例えば、酒石酸ゾルピデム、エスゾピクロン、ラメルテオン、およびザレプロン）；精神安定剤（例えば、アルプラゾラム、クロナゼパム、ジアゼパム、フルニトラゼパム、ロラゼパム、トリアゾラム、クロルプロマジン、フルフェナジン、ハロペリドール、コハク酸ロキサピン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオチキセン、およびトリフロペラジン）；充血除去剤（例えば、エフェドリン、フェニレフリン、ナファゾリン、およびテトラヒドロゾリン）；ベータ遮断薬（例えば、レボブノロール、ピンドロール、マレイン酸チモロール、ビソプロロール、カルベジロール、およびブトキサミン）；アルファ遮断薬（例えば、ドキサゾシン、プラゾシン、フェノキシベンザミン、フェントラミン、タムスロシン、アルフゾシン、およびテラゾシン）；非ステロイドホルモン（例えば、コルチコトロピン、バソプレシン、オキシトシン、インスリン、オキセンドロン、甲状腺ホルモン、および副腎ホルモン）；勃起障害改善剤；植物性因子（ｈｅｒｂａｌａｇｅｎｔ）（例えば、甘草、アロエ、大蒜、ブラッククミン、インドジャボク、セントジョンズワート、およびカノコソウ）；酵素（例えば、リパーゼ、プロテアーゼ、アミラーゼ、ラクターゼ、リゾチーム、およびウロキナーゼ）；体液性因子（ｈｕｍｏｒａｌａｇｅｎｔ）（例えば、プロスタグランジン（天然および合成）、例えば、ＰＧＥ１、ＰＧＥ２α、ＰＧＦ２α、およびＰＧＥ１アナログミソプロストール）；精神賦活薬（ｐｓｙｃｈｉｃｅｎｅｒｇｉｚｅｒ）（例えば、３−（２−アミノプロピル）インドール（３−（２−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙ）ｉｎｄｏｌｅ）および３−（２−アミノブチル）インドール））；栄養剤；必須脂肪酸；非必須脂肪酸
；ビタミン；ミネラル；ならびにこれらの組み合わせ。

上述のＡＰＩのうちのいずれも、任意の適切な形態において（例えば、薬学的に受容可能な塩、非荷電のまたは荷電した分子、分子複合体、溶媒和物または水和物、プロドラッグ、および関連するとすれば、異性体、エナンチオマー、ラセミ混合物、ならびに／またはこれらの混合物として）本明細書に記載される薬学的組成物に組みこまれ得る。さらに、上記ＡＰＩは、その結晶形態、半結晶形態、無定形形態、または多形形態のうちのいずれかにあり得る。

一実施形態において、上記薬学的組成物に存在するＡＰＩは、濫用の可能性を有し得る。例えば、上記ＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤、刺激剤、鎮静剤、催眠剤、抗不安剤、または筋弛緩剤であり得る。

別の実施形態において、上記薬学的組成物に存在するＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤の組み合わせであり得る。適切なオピオイド鎮痛剤および非オピオイド鎮痛剤は、上記に列挙されている。

例示的な実施形態において、上記薬学的組成物中のＡＰＩは、オピオイド鎮痛剤であり得る。例示的なオピオイド鎮痛剤としては、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルフィンが挙げられる。例示的実施形態において、上記ＡＰＩは、塩酸オキシコドンであり得る。別の例示的実施形態において、上記ＡＰＩは、塩酸オキシモルホンであり得る。

上記薬学的組成物中のＡＰＩの量は、その活性薬剤に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。上記ＡＰＩがオピオイド鎮痛剤である実施形態において、上記薬学的組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲に及び得る。種々の実施形態において、上記薬学的組成物中のオピオイドの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約４０ｍｇ、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ〜約１６０ｍｇの範囲に及び得る。特定の実施形態において、上記薬学的組成物中のオピオイドの量は、約５ｍｇ、７．５ｍｇ、１０ｍｇ、１２．５ｍｇ、１５ｍｇ、１７．５ｍｇ、２０ｍｇ、２２．５ｍｇ、２５ｍｇ、２７．５ｍｇ、３０ｍｇ、３２．５ｍｇ、３５ｍｇ、３７．５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１６０ｍｇであり得る。

上記オピオイドが塩酸オキシコドンである実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシコドンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲に及び得る。特定の実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシコドンの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲に及び得る。好ましい実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシコドンの量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約４０ｍｇ、約６０ｍｇ、または約８０ｍｇであり得る。

上記オピオイドが塩酸オキシモルホンである実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシモルホンの総量は、約２ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲に及び得る。特定の実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシモルホンの量は、約２ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ〜約８０ｍｇの範囲に及び得る。好ましい実施形態において、上記薬学的組成物に存在する塩酸オキシモルホンの量は、約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、または約４０ｍｇであり得る。
（ｖｉ）必要に応じた賦形剤

種々の実施形態において、本明細書で開示される薬学的組成物は、少なくとも１種のさらなる薬学的に受容可能な賦形剤をさらに含み得る。適切な賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、充填剤、希釈剤、抗酸化剤、キレート化剤、矯味矯臭剤、着色剤、矯味剤、およびこれらの組み合わせが挙げられる。

一実施形態において、上記賦形剤は、結合剤であり得る。適切な結合剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：デンプン、α化デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルオキサゾリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｏｘｏａｚｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリビニルアルコール、Ｃ１２−Ｃ１８脂肪酸アルコール、ポリエチレングリコール、ポリオール、サッカリド、オリゴサッカリド、ポリペプチド、ペプチド、およびこれらのくみあわせ。

別の実施形態において、上記賦形剤は、充填剤であり得る。適切な充填剤としては、炭水化物、無機化合物、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。例えば、上記充填剤は、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、デンプン、改変デンプン、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、またはこれらの組み合わせであり得る。

別の実施形態において、上記賦形剤は、希釈剤を含み得る。使用するのに適した希釈剤の非限定的な例としては、薬学的に受容可能なサッカリド（例えば、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶性セルロース、フルクトース、キシリトール、およびソルビトール）；多価アルコール；デンプン；予め製造された直接圧縮希釈剤；および前述のうちのいずれかの混合物が挙げられる。

なお別の実施形態において、上記賦形剤は、抗酸化剤であり得る。適切な抗酸化剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２および３ターシャリー−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアイアレチン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｒｅｔｉｃａｃｉｄ）、ソルビン酸カリウム、硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４−クロロ−２，６−ジターシャリーブチルフェノール、アルファトコフェロール、および没食子酸プロピル。

代替の実施形態において、上記賦形剤は、キレート化剤であり得る。適切なキレート化剤の非限定的な例としては、以下が挙げられる：エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩、Ｎ−（ヒドロキシ−エチル）エチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸（ＮＩＡ）、エチレン−ビス（オキシエチレン−ニトリロ）四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザシクロ−ドデカン（ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏ−ｄｅｃａｎｅ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸、１，４，７，１０−テトラアザ−シクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，７−トリス（カルボキシメチル）−１０−（２’−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアゾシクロデカン、１，４，７−トリアザシクロノナン（ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｎａｎｅ）−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−三酢酸、１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラ−デカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸；ジエチレントリアミン−五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンジシステイン、ビス（アミノエタンチオール）カルボン酸、トリエチレンテトラアミン−六酢酸、および１，２−ジアミノシクロヘキサン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸。

さらなる実施形態において、上記賦形剤は、矯味矯臭剤であり得る。矯味矯臭剤は、合成フレーバーオイル、ならびに矯味矯臭芳香物（ｆｌａｖｏｒｉｎｇａｒｏｍａｔｉｃｓ）および／または天然オイル、植物、葉、花、果実の抽出物、ならびにこれらの混合物から選択され得る。

さらに別の実施形態において、上記賦形剤は、着色剤であり得る。適切な着色添加剤としては、食品・医薬品・化粧品の着色料（ｆｏｏｄ，ｄｒｕｇａｎｄｃｏｓｍｅｔｉｃｃｏｌｏｒｓ）（ＦＤ＆Ｃ）、医薬品・化粧品の着色料（Ｄ＆Ｃ）、または外用薬・化粧品の着色料（Ｅｘｔ．Ｄ＆Ｃ）が挙げられる。

なお別の実施形態において、上記賦形剤は、矯味剤（ｔａｓｔｅ−ｍａｓｋｉｎｇａｇｅｎｔ）であり得る。矯味物質としては、セルロースエーテル；ポリエチレングリコール；ポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールおよびポリエチレングリコールコポリマー；モノグリセリドまたはトリグリセリド；アクリルポリマー；アクリルポリマーとセルロースエーテルとの混合物；酢酸フタル酸セルロース；ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。

上記薬学的組成物に含まれる賦形剤（単数または複数）の量は、上記で詳述されるように、上記薬学的組成物の成分が何であるかおよびそれらの量に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。
（ｖｉｉ）必要に応じたフィルム被覆

いくつかの実施形態において、上記薬学的組成物は、必要に応じたフィルム被覆をさらに含み得る。代表的には、上記フィルム被覆は、少なくとも１種の水溶性ポリマーを含み、上記フィルム被覆は、上記薬学的組成物の長期放出にも濫用抑止特性にも影響を及ぼさない。上記フィルム被覆は、湿気防止、外観を高める、機械的強度の増大、膨潤性の改善、味の改善、および／または臭いをマスクするということを提供し得る。

フィルム被覆は、当該分野で周知であり、例えば、いくつかは、例えば、商品名ＯＰＡＤＲＹ（登録商標）の下で市販されている。代表的には、フィルム被覆は、少なくとも１種の水溶性ポリマーおよび少なくとも１種の可塑剤を含む。適切なポリマーの非限定的な例としては、以下が挙げられる：ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、微結晶性セルロースおよびカラギーナン、アクリルポリマー、ポリビニルアルコール、メタクリル酸のアニオン性およびカチオン性のポリマー、メタクリレートのコポリマー、アクリレートおよびメタクリレートのコポリマー、エタクリレート（ｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）およびメチルメタクリレートのコポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、ならびにシェラック。適切な可塑剤の例としては、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリエチル（ＡＴＥＣ）、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（ＡＴＢＣ）、セバシン酸ジブチル、フタル酸ジエチル、およびトリアセチンが挙げられるが、これらに限定されない。上記フィルム被覆は、さらなる薬剤（例えば、着色剤、充填剤、矯味矯臭剤、矯味剤、界面活性剤、付加防止剤（ａｎｔｉ−ｔａｃｋｉｎｇａｇｅｎｔ）、および／または発泡防止剤を必要に応じて含み得る。これらの薬剤の適切な例は、当該分野で周知であり、そして／または上記で詳述される。
（ｂ）投与形態

本明細書で開示される薬学的組成物の物理的形態は、変動する可能性があり、そして変動する。一般に、上記薬学的組成物は、固体投与形態である。上記固体投与形態は、種々の固体投与単位のうちの１つであり得る。適切な固体投与単位の非限定的な例としては、錠剤、成形物（ｃｏｍｐａｃｔｓ）、ペレット、カプレット剤、丸剤、およびカプセル剤が挙げられる。このような投与単位は、製薬分野の当業者に公知の、および直接関連のあるテキストに、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．，ｅｄｉｔｏｒ．「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅ＆ＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」，２１ｓｔｅｄ．，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｌｉａｍｓ、および「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ」，２００６，ＴｈｏｍｓｏｎＨｅａｌｔｈｃａｒｅに記載される従来の方法を使用して調製され得る。一般に、上記固体投与形態は、経口投与のために処方される。

例示的な実施形態において、上記固体投与単位は、錠剤であり得る。錠剤の非限定的なタイプとしては、被覆された錠剤、被覆されていない錠剤、圧縮された錠剤、成形錠剤、成形された錠剤、層状の錠剤、二層の錠剤、押し出された錠剤、多粒子錠剤（ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｌｅｔａｂｌｅｔ）、モノリシック錠剤、およびマトリクス錠剤（ｍａｔｒｉｘｔａｂｌｅｔ）が挙げられる。例示的な実施形態において、上記薬学的組成物は、錠剤を含む固体投与形態であり得る。

上記固体投与形態が錠剤である実施形態において、上記錠剤は、一般に、約１．０％以下の破砕性を有する。特定の実施形態において、上記錠剤は、約１．０％未満、約０．５％未満、約０．３％未満、約０．２％未満、約０．１％未満、約０．０５％未満、または約０．０１％未満の破砕性を有し得る。例示的な実施形態において、上記錠剤は、破砕性ゼロを有する。
（ｃ）組成物のインビトロ放出特性

本明細書で開示される固体投与薬学的組成物は、上記組成物中のＡＰＩが長期間にわたって放出されるように処方される。例えば、上記薬学的組成物中のＡＰＩの総量は、約６時間の期間にわたって、約１２時間の期間にわたって、約１８時間の期間にわたって、または約２４時間の期間にわたって放出され得る。例示的な実施形態において、上記薬学的組成物中のＡＰＩの総量は、約８時間〜約１２時間以内に放出され得る。

本明細書で開示される固体投与薬学的組成物からのＡＰＩのインビトロ溶解は、承認されたＵＳＰ手順を使用して測定され得る。例えば、溶解は、ＵＳＰ承認タイプ２パドル装置を使用して、パドル速度５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、および一定温度３７±０．５℃で測定され得る。溶解試験は、５００ｍＬ、９００ｍＬ、または１，０００ｍＬの適切な溶解媒体（例えば、ｐＨ１．０〜６．８を有する）の存在下で行われ得る。適切な溶解媒体の非限定的な例としては、水、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８）、酢酸緩衝液（ｐＨ４．５）、および０．１ＮＨＣｌが挙げられる。

種々の実施形態において、上記薬学的組成物からのＡＰＩのインビトロ放出は、上記ＡＰＩのうちの約５０％以下、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％が約６時間以内に放出されるものである。さらなる実施形態において、上記ＡＰＩのうちの約８０％以下が、約６時間以内に放出される。さらに別の実施形態において、上記ＡＰＩのうちの約５０％以下、６０％、７０％、８０％、９０％または９５％が、約８時間以内に放出される。
（ｄ）組成物の濫用抑止特性

本明細書で開示される固体投与薬学的組成物はまた、濫用抑止特徴を有する。上記可塑化親水性プラストマーおよび可塑化親水性エラストマーの組み合わせは、小さな粒子を含む粉末を形成するための破砕、粉砕、切断、または微粉化に耐えるように、上記組成物に十分な機械的完全性（すなわち、強度、硬度、弾性など）を付与する。さらに、上記組成物は、これが、小容積の適切な溶媒と接触した状態にある場合に、粘性の混合物またはゲルを形成するように、ゲル化ポリマーを含む。

上記固体投与薬学的組成物の機械的完全性は、特定の期間にわたって適切な装置で上記組成物を破砕、粉砕、または微粉化した後に、粒度分布を測定することによって評価され得る。上記組成物は、丸剤破砕機、錠剤粉砕機、ボールミル、コミル（ｃｏ−ｍｉｌｌ）、高剪断ミル、コーヒーグラインダー、ブレンダー、ハンマー、または粒度を下げる別の装置において、破砕、粉砕、または微粉化され得る。上記組成物が粒子を形成するために１２分間の破砕または製粉に供される種々の実施形態において、上記粒子のうちの２０％超、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％が、少なくとも約２５０ミクロンの平均直径を有し得る。上記組成物が粒子を形成するために１２分間の粉砕または製粉に供されるさらなる実施形態において、上記粒子のうちの２０％超、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または９５％は、少なくとも約５００ミクロンの平均直径を有し得る。本明細書で開示される薬学的組成物は微細粉末を形成するのに耐えるので、上記組成物は、吸入による濫用を抑止する。

あるいは、上記薬学的組成物の機械的完全性は、上記固体投与組成物の破壊点または破壊強度を測定することによって評価され得る。破壊強度とは、上記固体投与形態の完全性を傷つけるために必要な、付与された力の量をいう。破壊点は、上記組成物の力プロフィールから決定され得る。上記力プロフィールは、上記固体投与形態の厚みの変化が、上記固体投与形態に付与される力の増大の関数としてプロットされる、力対圧縮距離のプロットである（Ｈａｓｌａｍｅｔａｌ．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ．，１９９８，１７３：２３３−２４２）。力プロフィールは、ＴｅｘｔｕｒｅＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．Ｐｌｕｓ（ＴｅｘｔｕｒｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｒｐ．）、ＩｎｓｔｒｏｎＵｎｉｖｅｒｓａｌＴｅｓｔｅｒ（ＩｎｓｔｒｏｎＥｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇＣｏｒｐ．）、または他の適切な機器を使用して生成され得る。力は、上記固体投与形態に正反対に付与され、圧縮距離が記録される。破壊点は、上昇線が漸増する力の付与に応じてプラトーに達するかまたは下降に転じる力プロフィールプロット中の点としてそれ自体を示す（図３を参照のこと）。破壊点は、圧縮距離あたりの力として表され得る。

破壊点（または破壊強度）を決定する別の方法は、当該分野で周知の従来の硬度試験器を利用する。適切なモデルとしては、Ｄｒ．Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ（登録商標）モデル８Ｍ（ＰｈａｒｍａｔｒｏｎＩｎｃ．）、ＶａｒｉａｎモデルＶＫ２００（ＶａｒｉａｎＭｅｄｉｃａｌＳｙｓｔｅｍｓＩｎｃ．）、またはＳｏｔａｘＨＴ１（ＳｏｔａｘＣｏｒｐ．）が挙げられるが、これらに限定されない。この分析では、上記投与形態の完全性が損なわれる場合、上記機器は、圧縮を停止し、上記破壊強度において上記投与形態に付与される力を報告する。一般に、本明細書で開示される薬学的組成物は、破壊強度約５００ニュートン（Ｎ）未満を有する。種々の実施形態において、上記薬学的組成物の破壊強度は、約４００Ｎ未満、約３５０Ｎ未満、約３００Ｎ未満、約２５０Ｎ未満、または約２００Ｎ未満である。さらなる力が破壊点を超えて付与される場合、上記組成物は、続いて平らになるかまたは変形し、これは、プラスチック変形を示す。

さらなる濫用抑止特性は、上記薬学的組成物が、完全だろうと、平らにされようと、大きな粒子へと壊されようと、小容積の適切な溶媒と接触した状態にある場合に、粘性の混合物またはゲルを形成することである。上記適切な溶媒の容積は、約１ｍＬ〜約１０ｍＬの範囲に及び得る。例えば、上記容積は、約２ｍＬ、約３ｍＬ、約４ｍＬ、約５ｍＬ、約６ｍＬ、約７ｍＬ、約８ｍＬ、約９ｍＬ、または約１０ｍＬであり得る、適切な溶媒としては、水、アルコール（例えば、エタノール）、酸（例えば、酢酸）、フルーツジュース、および前述のうちのいずれかの混合物が挙げられる。得られたゲルは、上記活性成分をその粘性のゲルから分離するのを妨げる高い粘性を有し、注射濫用への視覚的抑止を提供し、そのゲル化した混合物が注射用シリンジニードルを通して引き込まれるのを阻害する。結果的に、本明細書で開示される薬学的組成物は、上記ＡＰＩの抽出および結果としてその抽出した混合物の注射による濫用への抑止を提供する。
（ｅ）例示的実施形態

１つの例示的実施形態において、上記親水性プラストマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリエチレンオキシドを含み、上記組成物のうちの約５０重量％〜約８０重量％の範囲に及ぶ量で存在する；上記必要に応じた親水性エラストマーが存在し、上記組成物のうちの約０．５重量％〜約１０重量％の範囲に及ぶ量で存在するカルボマーである；上記潮解性可塑剤は、クエン酸およびソルビトールを含み、上記組成物のうちの約１０重量％〜約３０重量％の範囲に及ぶ量で存在する；上記必要に応じた潤滑剤は、ステアリン酸マグネシウムである；上記ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、およびモルフィンから選択される；そして上記組成物は、固体投与形態である。
（ＩＩ）固体投与薬学的組成物を調製するためのプロセス

本開示の別の局面は、本明細書で開示される薬学的組成物の固体投与形態を調製するためのプロセスを包含する。上記プロセスは、（ａ）少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む混合物を形成する工程であって、上記混合物は、粉末、粒状物、もしくは固体投与単位である、工程；（ｂ）上記（ａ）の混合物に加湿して、加湿した粉末、加湿した粒状物、もしくは加湿した固体投与単位を形成する工程；（ｃ）上記加湿した粉末もしくは上記加湿した粒状物を処理した固体投与単位へと必要に応じて形成する工程；（ｄ）上記（ｂ）の加湿した固体投与単位もしくは上記（ｃ）の処理した固体投与単位を必要に応じて被覆して、被覆された固体投与単位を形成する工程；ならびに（ｅ）上記（ｂ）の加湿した固体投与単位、上記（ｃ）の処理した固体投与単位、または上記（ｄ）の被覆された固体投与単位を加熱して、上記固体投与形態を形成する工程を包含する。
（ａ）混合物の形成

上記プロセスの第１の工程は、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤（これらは、それぞれ上記（Ｉ）（ａ）（ｉ）〜（ｉｉｉ）節で詳述されている）を含む混合物を形成する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記混合物は、それぞれ上記（ｉ）（ａ）（ｖ）および（ｉｖ）節で詳述されるように、少なくとも１種のＡＰＩおよび／または少なくとも１種の調節因子をさらに含み得る。

上記混合物は、粉末、粒状物、または固体投与単位であり得る。（Ｉ）（ｂ）節で上述されるように、適切な固体投与単位としては、錠剤、成形物、ペレット、カプレット剤、丸剤、およびカプセル剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、上記混合物の成分は、ブレンドされ得るか、混合され得るか、ローラー転圧され得るか、製粉され得るか、そして／または粒状化され得、それによって、ブレンドもしくは粒状物を形成する。全てのこれらの手順は、当該分野で周知である。他の実施形態において、上記ブレンドまたは粒状物は、当該分野で周知の技術を使用して、固体投与単位へと形成され得る。
（ｂ）混合物の加湿

上記プロセスは、上記（ａ）の混合物に加湿して、加湿した粉末、加湿した粒状物、または加湿した固体投与単位を形成する工程をさらに包含する。上記プロセスのこの工程の間に、大気中の水蒸気分圧は、上記潮解性可塑剤が大気から水分を吸収し、飽和溶液を形成するように、上記潮解性可塑剤の水蒸気分圧を超える。結果として、上記可塑剤が上記親水性プラストマーおよびエラストマーに組みこまれ得、それによって、上記親水性プラストマーおよびエラストマーを可塑化するように、上記可塑剤の移動性が増大する。以下の実施例５で詳述されるように、上記加湿工程は、上記固体投与形態の機械的完全性を増大させ、結果として、上記薬学的組成物の固体投与形態の濫用抑止を増大させる。

上記加湿工程が起こる温度および相対湿度は、上記潮解性可塑剤が何であるかに主に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。各潮解性可塑剤は、特定のレベルまたは範囲の相対湿度で潮解する。例えば、クエン酸は、２５℃で約７５％相対湿度で潮解し、ソルビトールは、２５℃で約６９％〜約９１％相対湿度で潮解する。

種々の実施形態において、上記加湿工程は、２５℃で約４０％〜約１００％の範囲に及ぶ相対湿度で起こり得る。いくつかの実施形態において、上記相対湿度は、２５℃で約４０％〜約５０％、２５℃で約５０％〜約６０％、２５℃で約６０％〜約７０％、２５℃で約７０％〜約８０％、２５℃で約８０％〜約９０％、または２５℃で約９０％〜約１００％の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記加湿工程の間の相対湿度は、２５℃で約６５％〜約８５％の範囲に及び得る。

上記加湿工程の温度はまた、変動し得る。一般に、上記加湿する工程は、約５℃〜約９０℃の範囲に及ぶ温度で起こり得る。特定の実施形態において、上記加湿工程の温度は、約５℃〜約１５℃、約１５℃〜約３０℃、約３０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約９０℃の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記加湿工程の温度は、約３０℃〜約５０℃の範囲に及び得る。

上記加湿工程の継続時間は、上記薬学的組成物の成分および上記加湿工程の条件に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。一般に、上記加湿工程の継続時間は、数分から数時間の範囲に及び得る。例えば、上記加湿工程の継続時間は、約１０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、または約２時間〜約５時間の範囲に及び得る。１つの例示的実施形態において、上記加湿工程の継続時間は、約２時間であり得る。

上記粉末、粒状物、または固体投与形態は、パンコーターユニット（ｐａｎｃｏａｔｅｒｕｎｉｔ）、オーブン、加湿機、加湿チャンバ、Ｖブレンダー、または当該分野で公知の他の適した装置の中で加湿され得る。

上記加湿された固体投与単位は、上記必要に応じた被覆工程（ｄ）の前に乾燥させられ得る。上記乾燥工程の温度は、変動し得る。一般に、上記乾燥工程は、約５℃〜約９０℃の範囲に及ぶ温度で起こり得る。特定の実施形態において、上記必要に応じた乾燥工程の温度は、約５℃〜約１５℃、約１５℃〜約３０℃、約３０℃〜約６０℃、または約６０℃〜約９０℃の範囲に及び得る。例示的な実施形態において、上記乾燥工程の温度は、約３０℃〜約５０℃の範囲に及び得る。窒素または真空補助乾燥技術の必要に応じた使用は、乾燥工程を行うために必要とされる温度および時間要件を下げ、当業者に明らかであるように、この作業の主要部に含まれると想定される。

上記乾燥工程の継続時間は、上記薬学的組成物の成分および上記加湿条件に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。一般に、上記乾燥工程の継続時間は、数分から数時間の範囲に及び得る。例えば、上記乾燥工程の継続時間は、約１０分〜約１時間、約１時間〜約２時間、または約２時間〜約５時間の範囲に及び得る。１つの例示的実施形態において、上記加湿工程の継続時間は、約２時間であり得る。
（ｃ）固体投与単位の必要に応じた形成

上記工程（ａ）の混合物が粉末もしくは粒状物を含む実施形態において、工程（ｂ）の間に形成される上記加湿した粉末もしくは上記加湿した粒状物は、少なくとも１種のＡＰＩおよび／または少なくとも１種の調節因子と必要に応じて混合され得、当該分野で周知の手順を使用して、処理したの固体投与単位へと形成され得る。
（ｄ）固体投与単位の必要に応じた被覆

上記プロセスは、上記工程（ｂ）の加湿した固体投与単位または上記工程（ｃ）の処理した固体投与単位がフィルム被覆で被覆されて、被覆された固体投与形態を形成する必要に応じた工程をさらに包含する。適切なフィルム被覆の例は、上記（Ｉ）（ａ）（ｖｉｉ）節で詳述されている。上記必要に応じた被覆工程は、個々の固体投与形態の間の凝集または粘着、および上記固体投与形態と装置との間の粘着を妨げる。上記フィルム被覆は、上記固体投与形態の上にスプレー被覆され得る。上記スプレー被覆システムは、ボトムスプレー被覆システム、トップスプレー被覆システム、接線スプレー被覆（ｔａｎｇｅｎｔｉａｌｓｐｒａｙｃｏａｔｉｎｇ）システム、パンコーティングシステム、または別の適切な被覆システム出あり得る。
（ｅ）固体投与単位の加熱

上記プロセスの最終工程は、上記工程（ｂ）の加湿した固体投与単位、上記工程（ｃ）の処理した固体投与単位、または上記工程（ｄ）の被覆した固体投与単位を加熱して、上記固体投与形態を形成する工程を包含する。この加熱工程は、選択された温度未満の軟化点を有する上記固体投与単位マトリクスの中の親水性プラストマーを本質的に硬化する。上記加熱工程はまた、上記加湿工程から保持された投与単位から過剰な水分を除去し得る。本明細書で開示されるプロセスによって調製される上記固体投与形態は、破砕、切断、製粉、微粉化、または他の手を加える手段に耐えるように、十分な機械的完全性を有する。

一般に、上記加熱工程は、約５０℃より高い温度で起こる。例えば、上記加湿したまたは処理したの固体投与単位は、約５０℃より高い、約６０℃より高い、約７０℃より高い、約８０℃より高い、約９０℃より高い、または約１００℃より高い温度へと加熱され得る。例示的な実施形態において、上記加熱工程の温度は、約６０℃〜約９０℃の範囲に及び得る。

上記加熱工程の継続時間は、上記薬学的組成物の成分に依存して、変動する可能性があり、そして変動する。上記加熱工程の継続時間は、約１０分〜約１０時間の範囲に及び得る。一般に、温度が高いほど、継続時間は短くなる。例えば、上記固体投与単位は、約８０℃の温度へと約３時間にわたって加熱され得るか、または上記固体投与単位は、約９０℃の温度へと約１時間にわたって加熱され得る。
（ｆ）プロセスの反復

当業者は、上記薬学的組成物の異なる成分が、上記薬学的組成物の固体投与形態を調製するためのプロセスの間の種々の点で導入され得ることを認識する。表Ａは、上記プロセスの種々の反復の非限定的な例を列挙する。

定義

上記組成物および方法において有用な化合物は、それらの薬学的に受容可能な形態（異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、塩、溶媒和物、および多形体）、ならびに適切であれば、本明細書で記載される化合物のラセミ混合物および純粋な異性体を含む）のうちのいずれかにおいて本明細書で記載されるものを含む。

本発明の要素またはその好ましい実施形態（単数または複数）を導入する場合、冠詞「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」および「ｓａｉｄ」は、上気要素のうちの１つまたは複数が存在することを意味すると解釈される。用語「含む、包含する（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む、包含する（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」および「有する」は、包括的であり、列挙された要素以外にさらなる要素があり得ることを意味すると解釈される。

用語「約」は、所定の量に特に関連して、±５％の偏差を含むことが意味される。

以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を示すために含まれる。実施例中で開示される技術が、本発明の実施において十分に機能すると本発明者らによって発見された技術を表すことは、当業者によって認識されるはずである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変更が、開示される具体的実施形態において行われ得、それでもなお本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく同様のまたは類似の結果を得、従って、示される全ての事項が、例示であって、限定する意味ではないと解釈されるべきであることを認識するはずである。
（実施例１：プロトタイプ＃１の調製）

開示される長期放出（ＥＲ）濫用抑止処方物（ＡＤＦ）の第１のプロトタイプを調製した。ここでは、可塑剤は、クエン酸と、ソルビトールおよびグリセロールの共処理混合物との組み合わせを含んだ。上記共処理可塑剤（９０％ソルビトール／１０％グリセロール）を、適切な流動床被覆ユニットまたは低剪断プラネタリーミキサーを使用して、３０％グリセロール／７０％イソプロピルアルコールの溶液を、ソルビトール粉末にスプレーすることによって調製した。高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（２５〜３５％ｗ／ｗ）、カルボマー（２〜４％ｗ／ｗ）、クエン酸（１〜１０％ｗ／ｗ）、共処理ソルビトール／グリセロール（１０〜２０％ｗ／ｗ）を含む混合物を、適切なリボン状の厚みへとローラー転圧した。上記リボン状のものを、適切な粒度へと製粉し、次に、これをヒドロキシプロピルメチルセルロース（１〜１０％ｗ／ｗ）、ポリエチレンオキシド（１５〜２５％ｗ／ｗ）、および塩酸オキシコドン（４０ｍｇ）と乾燥ブレンドした。上記ブレンドを、ステアリン酸Ｍｇ（１％ｗ／ｗ）で滑りやすくし、上記滑りやすくしたブレンドを、自動化プレスを使用して錠剤へと成形した。その錠剤を、きれいな水蒸気とともに２時間にわたって４５℃、６５％〜９９％の間の相対湿度においてパンコーターの中で加湿し、８０℃で３時間にわたって上記パンコーターの中で硬化させ、次いで、機能しない外見の被覆で被覆した。
（実施例２：プロトタイプ＃２の調製）

上記長期放出濫用抑止処方物の第２のプロトタイプを調製した。ここでは、上記可塑剤は、クエン酸とソルビトールとの組み合わせを含んだ。高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（２５〜３５％ｗ／ｗ）、カルボマー（２〜４％ｗ／ｗ）、クエン酸（５〜１５％ｗ／ｗ）、ソルビトール（１〜１０％ｗ／ｗ）を含む混合物を、適切なリボン状の厚みへとローラー転圧した。上記リボン状のものを、適切な粒度へと製粉し、次にこれを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（１〜１０％ｗ／ｗ）、ポリエチレンオキシド（１５〜２５％ｗ／ｗ）、および塩酸オキシコドン（４０ｍｇ）と乾燥ブレンドした。上記ブレンドを、ステアリン酸Ｍｇ（１％ｗ／ｗ）で滑りやすくし、上記滑りやすくしたブレンドを、自動化プレスを使用して錠剤へと成形した。その錠剤を、きれいな水蒸気とともに２時間にわたって４５℃、６５％〜９９％の間の相対湿度においてパンコーターの中で加湿し、８０℃で３時間にわたって上記パンコーターの中で硬化させ、次いで、機能しない外見の被覆で被覆した。
（実施例３：プロトタイプ＃１および＃２からのオキシコドンのインビトロ放出）

プロトタイプ＃１および＃２からのオキシコドンのインビトロ溶解を、パドル速度５０ｒｐｍおよび一定温度３７℃を有するＵＳＰタイプ２パドル装置を使用して、９００ｍＬリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）または０．１ＮＨＣｌ中で測定した。いくつかの場合、錠剤（ｎ＝３）をおもり（ｓｉｎｋｅｒ）の中に入れて、浮かないようにした。サンプルを、０．５時間〜１２時間の種々の時点で取り出し、塩酸オキシコドンについてＨＰＬＣで分析した。図１は、プロトタイプ＃１および＃２の溶解プロフィール、ならびに基準ＥＲ，ＡＤＦオキシコドン（４０ｍｇ）処方物および基準ＥＲ，非ＡＤＦオキシコドン（４０ｍｇ）処方物の溶解プロフィールを示す。上記プロトタイプ調製物からのオキシコドンの放出は、長期間にわたって起こった（表１を参照のこと）。例えば、オキシコドンのうちの約８０％以下が約４時間内に放出され、上記オキシコドンのうちの約９０％以下が約６時間内に放出された。

（実施例４：プロトタイプ処方物の物理的特性）

プロトタイプ＃１および＃２の濫用抑止特性を、上記基準ＥＲ，ＡＤＦオキシコドン処方物および基準ＥＲ，非ＡＤＦオキシコドン処方物のものと比較した。このために、各錠剤を、硬度試験器で平らにし、その平らにした錠剤をねじって「蝶型」を形成し、次いでその蝶型にした錠剤を、ＩＫＡ１０Ａミルの中で１分間隔で最大合計１５分まで製粉した。関連する時点で、上記製粉した錠剤を、スクリーンメッシュサイズ３５メッシュ（５００ミクロン）、６０メッシュ（２５０ミクロン）、および１２０メッシュ（１２５ミクロン）を有するＳｏｎｉｃＳｉｆｔｅｒを使用して、粒度分布について分析した。

表２は、１２分間の製粉後に各サンプルについて各スクリーン上に保持されたか、または１２０メッシュスクリーンを通過した粒子の％を示す。プロトタイプ＃１および＃２の両方に関して、上記粒子のうちの８０％より多くが平均直径５００ミクロン超を有したのに対して、上記基準処方物の両方に関しては、上記粒子のうちの１０％未満が平均直径５００ミクロン超を有した。

図２は、製粉時間をプロトタイプ＃２および上記２つの基準処方物については１分から１５分へと増大させたときの６０メッシュスクリーン上に保持された粒子のパーセンテージを示す。１５分の製粉後にすら、プロトタイプ＃２に由来する粒子のうちのほぼ９０％が、平均直径２５０ミクロン超を有したのに対して、上記基準ＥＲ，ＡＤＦに由来する粒子のうちの約３０％のみが、２５０ミクロンより大きな粒度を有した。
（実施例５：プロトタイプ処方物を加湿する効果）

上記加湿工程は、本明細書で開示される処方物の調製において変形させる力のある事象である。この工程において、上記潮解性可塑剤は、飽和溶液（全てまたは部分的に）を形成する点まで水を吸収し、移動性が増大する。これは、上記ブレンド、粒状物、または錠剤の状態にある間に、上記標的ポリマーの十分な可塑化を可能にする。加湿の効果を調査するために、プロトタイプ＃１および＃２の物理的特性を、１）加湿なしおよび硬化工程あり；２）硬化工程はあるが、加湿工程なし；および３）加湿工程および硬化工程の両方あり、で調製した後に試験した。各錠剤の物理的特性を、上記実施例４に記載されるように、上記錠剤を硬度試験器で平らにし、その平らにした錠剤の厚みを測定し、その平らにした錠剤をひねって蝶型にし、そしてその蝶型にした錠剤を粉砕することによって測定した。

表３に示されるように、上記錠剤の硬度は、加湿が製造プロセスの中に組みこまれた場合に、約２５ｋｐ（２５０Ｎ）未満から約８５ｋｐ（８５０Ｎ）超へと増大した。

（実施例６：プロトタイプ処方物のシリンジ通過性）

本明細書で開示される薬学的組成物中の可塑化親水性プラストマーとエラストマーとの組み合わせは、濫用抑止特性を提供する。上記の実施例４および実施例５で示されるように、適切に可塑化された場合、上記プロトタイプ処方物は、小粒子を含む粉末を形成するための破砕、粉砕、切断または微粉化に耐えるように、十分な強度および引っ張り強さを有する。さらに、上記処方物は、小容積の適切な溶媒と接触した状態にある場合に、粘性の混合物またはゲルを形成するように、ゲル化ポリマーを含む。

シリンジ通過性を測定するために、粉砕した錠剤を、５ｍＬの水で、１分間、３分間、または５分間にわたって撹拌しながら水和した。力を測定するために適切な機器（ＴｅｘｔｕｒｅＡｎａｌｙｚｅｒ）に接続された２７ゲージニードル付きの１ｍＬシリンジを、上記シリンジ円筒部の中に上記サンプルを引き込むために使用した。上記ニードルの中に吸引した溶液の容積を記録し、次いで、ＨＰＬＣを介して分析して、オキシコドンＨＣｌ含有量を決定した。上記プロトタイプ処方物、上記基準ＥＲ，ＡＤＦオキシコドン処方物、および上記基準ＥＲ，非ＡＤＦオキシコドン処方物の結果を、表４に示す。プロトタイプ処方物に由来した混合物中には、ごく僅かなオキシコドンしか検出されなかった。

薬学的組成物の注射可能性を試験するための別の方法は、ポリマー捕捉に関わらず、小容積に存在する自由に溶解する薬物の量を決定することである。この試験において、完全錠剤、または１６小片に切断した錠剤を、２ｍＬ、５ｍＬまたは１０ｍＬの水で水和し、その混合物を、５分、１０分、または３０分にわたって撹拌した。次いで、その溶液を、シリンジ先端に約２２５ｍｇのコットンを詰めたシリンジへと戻して装填し、一般的な濾過法を摸倣して排出した。その排出した溶液（粘性に拘わらず）を、オキシコドン含有量について分析した。上記プロトタイプ処方物、上記基準ＥＲ，ＡＤＦオキシコドン処方物、および上記基準ＥＲ，非ＡＤＦオキシコドン処方物の結果を、表５、表６、および表７に示す。

（実施例７：プロトタイプ＃３の調製）

開示される処方物の第３のプロトタイプを調製した。高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（１５〜２５％ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５〜１５％ｗ／ｗ）、塩酸オキシコドン（１０〜８０ｍｇ）、およびステアリン酸Ｍｇ（０．１〜０．４％ｗ／ｗ）を含む混合物を、適切なリボン状の厚みへとローラー転圧した。上記リボン状のものを、適切な粒度へと製粉し、次に、これを、カルボマー（１〜４％ｗ／ｗ）、ポリエチレンオキシド（２０〜５０％ｗ／ｗ）、クエン酸（５〜１５％ｗ／ｗ）、およびソルビトール（１〜１０％ｗ／ｗ）と乾燥ブレンドした。上記ブレンドを、ステアリン酸Ｍｇ（処方物全体において合計１％ｗ／ｗ）で滑りやすくし、その滑りやすくしたブレンドを、自動化プレスを使用して、錠剤（２５０ｍｇ）へと成形した。上記錠剤を、きれいな水蒸気とともに２時間にわたって３０〜５０℃、６５％〜９９％の間の相対湿度においてパンコーターの中で加湿し、２０〜６０℃で２時間にわたって乾燥させ、被覆し、パンコーターの中で８０℃で３時間にわたって硬化させた。
（実施例８：プロトタイプ＃３の力プロフィール）

実施例７で調製した錠剤の破壊点を、ＴｅｘｔｕｒｅＡｎａｌｙｚｅｒモデルＴＡ．ＸＴ．Ｐｌｕｓ（ＴｅｘｔｕｒｅＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓＣｏｒｐ．）を使用して決定した。力を、各錠剤に対して正反対に付与し、圧縮距離を記録した。図３に示されるように、各錠剤は、特異的な破壊点を示し、これは、一般に、約３００Ｎ未満であった。
（実施例９：オキシモルホン処方物）

開示される処方物のプロトタイプを、活性な医薬成分としてオキシモルホンＨＣｌを使用して調製し、濫用抑止について試験した。高分子量ヒドロキシプロピルセルロース（１５〜２５％ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５〜１５％ｗ／ｗ）および塩酸オキシモルホン（５〜４０ｍｇ）、およびステアリン酸Ｍｇ（０．１〜０．４％ｗ／ｗ）を含む混合物を、適切なリボン状の厚みへとローラー転圧した。上記リボン状のものを、適切な粒度へと製粉し、次にこれを、カルボマー（１〜４％ｗ／ｗ）、ポリエチレンオキシド（２０〜５０％ｗ／ｗ）、クエン酸（５〜１５％ｗ／ｗ）、およびソルビトール（１〜１０％ｗ／ｗ）と乾燥ブレンドした。上記ブレンドをステアリン酸Ｍｇ（処方物全体で合計１％ｗ／ｗ）で滑りやすくし、その滑りやすくしたブレンドを、自動化プレスを使用して錠剤へと成形した。その錠剤を、きれいな水蒸気とともに２時間にわたって３０〜５０℃および６５％〜９９％の間の相対湿度で、パンコーターの中で加湿し、２０〜６０℃で２時間にわたって乾燥させ、被覆し、８０℃で３時間にわたって硬化させた。

Claims

薬学的組成物であって、該組成物は、少なくとも１種の活性な医薬成分（ＡＰＩ）またはその薬学的に受容可能な塩、少なくとも１種の親水性プラストマー、必要に応じて、少なくとも１種の親水性エラストマー、および少なくとも１種の潮解性可塑剤を含む、薬学的組成物。
前記組成物は、前記ＡＰＩの長期放出を提供し、濫用抑止特性を有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
前記親水性プラストマーは、セルロースエーテル、ポリアルキレンオキシド、ポリアルキレングリコール、ポリオレフィンアルコール、ポロビニルラクタム、ポリカルボン酸、ポリサッカリド、ポリペプチド、またはこれらの組み合わせであり、そして前記薬学的組成物の約１０重量％〜約９０重量％の量で存在する、請求項１または２のいずれかに記載の薬学的組成物。
前記親水性プラストマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキシド、またはこれらの組み合わせである、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記親水性エラストマーは、アクリレートポリマー、メタクリレートポリマー、またはこれらの組み合わせであり、存在する場合、前記薬学的組成物の約０．５重量％〜約４０重量％の量で存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記親水性エラストマーは、カルボマー、ポリカルボフィル、またはこれらの組み合わせである、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記潮解性可塑剤は、有機酸、糖アルコール、有機酸および／または糖アルコールならびに液体可塑剤の共処理混合物、またはこれらの組み合わせであり、そして前記薬学的組成物のうちの約２重量％〜約５０重量％の量で存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記組成物は、固体投与形態であり、必要に応じて、フィルムコーティングを含む、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記組成物が約１２分間粉砕されて、粒子を形成した後、該粒子のうちの約３０％より多く、または６０％より多くは、約２５０ミクロンより大きい平均直径を有する、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記親水性プラストマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレンオキシドを含み、そして前記組成物の約５０重量％〜約８０重量％の量で存在し；必要に応じた親水性エラストマーは、存在する場合、カルボマーであり、そして前記組成物の０．５重量％〜約１０重量％の量で存在し；そして前記潮解性可塑剤は、クエン酸およびソルビトールを含み、前記組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量で存在する、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前記ＡＰＩは、オキシコドン、オキシモルホン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、コデイン、またはモルフィンである、前述の請求項のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
前述の請求項のいずれか１項に記載の固体投与形態を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
ａ）前記ＡＰＩ、前記親水性プラストマー、前記必要に応じた親水性エラストマー、および前記潮解性可塑剤を含む混合物を形成する工程であって、ここで該混合物は、粉末、粒状物、または固体投与単位である、工程；
ｂ）（ａ）の混合物に加湿して、加湿した粉末、加湿した粒状物、または加湿した固体投与単位を形成する工程；
ｃ）必要に応じて、（ｂ）の加湿した粉末または加湿した粒状物を処理した固体投与単位へと形成する工程；
ｄ）必要に応じて、（ｂ）の加湿した固体投与単位または（ｃ）の処理した固体投与単位を被覆して、被覆した固体投与単位を形成する工程；ならびに
ｅ）（ｂ）の加湿した固体投与単位、（ｃ）の処理した固体投与単位、または（ｄ）の被覆した固体投与単位を加熱して、該固体投与形態を形成する工程、
を包含する、プロセス。
前記加湿する工程（ｂ）は、前記潮解性可塑剤が潮解を受けるような温度および相対湿度で起こる、請求項１２に記載のプロセス。
２５℃での前記相対湿度は、約４０％〜約１００％である、請求項１３に記載のプロセス。
前記加熱する工程（ｅ）は、約５０℃より高い温度で起こる、請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。