JP2015524413A5

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Publication number: JP2015524413A5
Application number: JP2015523255A
Authority: JP
Filing date: 2013-07-18
Publication date: 2016-07-14
Anticipated expiration: 2033-07-18

Description

患者に例えば癌または病原体に対するワクチンを接種するための方法が提供され、この方法は、患者に、抗原と、（ａ）（ｉ）ＢＴＮＬ３タンパク質（このアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなる）、または（ｉｉ）ＢＴＮＬ３タンパク質（このアミノ酸配列は、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列からなり、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６とのアミノ酸配列のアライメントウィンドウは、少なくとも８０アミノ酸長である）に結合するアンタゴニスト抗体、または（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％または９５％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むバリアントＢＴＮＬ３タンパク質（配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６とのアミノ酸配列のアライメントウィンドウは、少なくとも８０アミノ酸長であり、バリアントＢＴＮＬ３タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６も配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列も含まず、バリアントＢＴＮＬ３タンパク質は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる）を投与することを含む。この抗原は、癌抗原または病原体に対する免疫応答を誘発することができる抗原であり得る。アンタゴニスト抗体は、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる。そのような方法において、アンタゴニスト抗ＢＮＴＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質は、この抗原の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る。アンタゴニスト抗ＢＴＮＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質および抗原を含むワクチンが本明細書で企図される。
本発明は、例えば、以下の項目も提供される。
（項目１）
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質であって、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドと、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドと、を含み、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６との前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、少なくとも二量体であり、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、非ヒト宿主細胞によって産生されており、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目２）
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質であって、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドと、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドと、を含み、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６との前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、（ａ）のポリペプチドの分子量の少なくとも約２倍の分子量を有し、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、非ヒト宿主細胞によって産生されており、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目３）
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９５％同一である、項目１または２に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４）
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９７％同一である、項目３に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目５）
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６のアミノ酸配列を含む、項目４に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目６）
前記（ａ）および（ｂ）のアミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸２３７〜２５９を含まない、項目１〜５のいずれか一項に記載の多量体ＢＮＴＬ３タンパク質。
（項目７）
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドがそれぞれ、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一の前記アミノ酸配列に加えてさらなるアミノ酸配列を含む、項目１〜６のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目８）
前記（ａ）および（ｂ）の前記さらなるアミノ酸配列がＦｃポリペプチドのアミノ酸配列である、項目７に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目９）
（ｉ）前記Ｆｃポリペプチドが天然ヒトＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を含むか、または
（ｉｉ）前記Ｆｃポリペプチドが、天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の１５個を超えない挿入、欠失、または置換を有するアミノ酸配列を含む、項目８に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１０）
前記（ｉｉ）のＦｃポリペプチドの前記アミノ酸配列が、前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を有する、項目９に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１１）
前記（ｉｉ）のＦｃポリペプチドが、前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の５個を超えない挿入、欠失、または置換を有する、項目１０に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１２）
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、ヒト新生児Ｆｃ受容体（ＦｃＲｎ）に結合することができる、項目８〜１１のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１３）
前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１４）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ１アイソタイプのものである、項目９〜１３のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１５）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ２アイソタイプのものである、項目９〜１３のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１６）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ４アイソタイプのものである、項目９〜１３のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１７）
ホモ三量体またはより高次のホモ多量体である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１８）
ホモ四量体またはより高次のホモ多量体である、項目１７に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目１９）
ヘテロ多量体である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目２０）
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、
前記（ａ）または（ｂ）のポリペプチドの分子量の約４倍の分子量、
前記（ａ）のポリペプチドの分子量の２倍と前記（ｂ）のポリペプチドの分子量の２倍の約合計、
前記（ａ）のポリペプチドの分子量の３倍と前記（ｂ）のポリペプチドの分子量の約合計、または
前記（ａ）のポリペプチドの分子量と前記（ｂ）のポリペプチドの分子量の３倍の約合計を有する、項目１〜１９のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目２１）
ＢＴＮＬ３融合タンパク質であって、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含む第１のポリペプチドであって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６との前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質のアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長である、第１のポリペプチドと、
（ｂ）前記第１のポリペプチドのアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を有し、少なくとも２０アミノ酸長の配列番号２のアミノ酸２３７〜４６６の配列の断片を含まない、第２のポリペプチドと、を含み、
前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、ＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２２）
前記第２のポリペプチドがＩｇＧＦｃポリペプチドである、項目２１に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２３）
前記Ｆｃポリペプチドが、天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の１５個を超えない挿入、欠失、または置換を含むアミノ酸配列を有する、項目２２に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２４）
前記Ｆｃポリペプチドが、前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を含むアミノ酸配列を有する、項目２３に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２５）
前記Ｆｃポリペプチドが、前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の５個を超えない挿入、欠失、または置換を含むアミノ酸配列を有する、項目２４に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２６）
前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質がＦｃＲｎに結合することができる、項目２３〜２５のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２７）
前記天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列を含む、項目２６に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２８）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ１アイソタイプのものである、項目２３〜２７のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目２９）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ２アイソタイプのものである、項目２３〜２７のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３０）
前記天然ヒトＦｃ領域がＩｇＧ４アイソタイプのものである、項目２３〜２７のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３１）
前記第１のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６と少なくとも９５％同一である、項目２１〜３０のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３２）
前記第１のポリペプチドのアミノ酸配列が配列番号２のアミノ酸１８〜２３６を含む、項目３１に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３３）
配列番号７と実質的に類似したアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列が、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の２０個を超えない挿入、欠失、または置換を含む、項目２１〜３２のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３４）
前記アミノ酸配列が、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の１５個を超えない挿入、欠失、または置換を含む、項目３３に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３５）
前記アミノ酸配列が、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を含む、項目３４に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３６）
前記アミノ酸配列が、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の５個を超えない挿入、欠失、または置換を含む、項目３５に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３７）
前記アミノ酸配列が配列番号７の配列を含む、項目３６に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３８）
非還元条件下での前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質の分子量が、前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質の単量体種の分子量の少なくとも約４倍である、項目２１〜３７のいずれか一項に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目３９）
非還元条件下での前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質の分子量が、前記ＢＴＮＬ３融合タンパク質の単量体種の分子量の約４倍である、項目３８に記載のＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目４０）
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質であって、
（ａ）配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドと、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチドと、を含み、
配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、少なくとも二量体であり、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、非ヒト宿主細胞によって産生されており、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４１）
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質であって、
（ａ）配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドと、
（ｂ）配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有する第２のポリペプチドと、を含み、
配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、（ａ）のポリペプチドの分子量よりも約３倍大きい分子量を有し、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、非ヒト宿主細胞によって産生されており、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４２）
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を含む、項目４０または４１に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４３）
ＤＮＡによってコードされるＢＴＮＬ３融合タンパク質であって、前記ＤＮＡが、
（ａ）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドであって、前記ポリヌクレオチドが、
（ｉ）配列番号１のヌクレオチド５２〜７０８のヌクレオチド配列もしくは配列番号８のヌクレオチド５２〜４９８のヌクレオチド配列からなるか、または
（ｉｉ）ストリンジェントな条件下で前記（ｉ）のポリヌクレオチドにハイブリダイズする、ポリヌクレオチドと、
（ｂ）配列番号１もしくは配列番号８の配列からなるポリヌクレオチドにハイブリダイズせず、前記（ａ）のポリヌクレオチドによってコードされた前記ポリペプチドとインフレームでポリペプチドをコードする、別のポリヌクレオチドと、を含み、
前記融合タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、ＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目４４）
リンカー配列を含む、項目１〜４３のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質またはＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目４５）
前記タンパク質の分子量が、前記タンパク質の単量体種の分子量の約４倍である、項目４４に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質またはＢＴＮＬ３融合タンパク質。
（項目４６）
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む単離されたバリアントＢＴＮＬ３タンパク質であって、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９の１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６も配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列も含まず、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、単離されたバリアントＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４７）
前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のバリアントＢＴＮＬ３タンパク質。
（項目４８）
項目１〜４７のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質、ＢＴＮＬ３融合タンパク質、またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質をコードする単離されたＤＮＡであって、前記ＤＮＡがエクソン配列を含まない、単離されたＤＮＡ。
（項目４９）
ＢＴＮＬ３タンパク質および別のポリペプチドを含む融合タンパク質をコードする単離されたＤＮＡであって、前記ＤＮＡが、
（ａ）ポリペプチドをコードするＤＮＡであって、前記ＤＮＡが、
（ｉ）配列番号１のヌクレオチド５２〜７０８のヌクレオチド配列もしくは配列番号８のヌクレオチド５２〜４９８のヌクレオチド配列からなるか、または
（ｉｉ）ストリンジェントな条件下で前記（ｉ）のＤＮＡにハイブリダイズする、ＤＮＡと、
（ｂ）配列番号１または配列番号８の配列からなるポリヌクレオチドにハイブリダイズせず、前記（ａ）のポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドとインフレームでポリペプチドをコードする、別のＤＮＡと、を含み、
前記融合タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、単離されたＤＮＡ。
（項目５０）
項目４８または４９に記載のＤＮＡを含む、ベクター。
（項目５１）
項目４８または４９に記載のＤＮＡまたは項目５０に記載のベクターを含む、非ヒト宿主細胞。
（項目５２）
ＢＴＮＬ３タンパク質を作製する方法であって、
項目５１に記載の宿主細胞を、前記核酸の発現に好適な条件下で、培地中で培養することと、
前記細胞または前記培養培地から前記発現したタンパク質を回収することと、を含む、方法。
（項目５３）
自己免疫疾患または炎症性疾患を有する患者を治療する方法であって、前記患者に、治療的に有効な用量のＢＴＮＬ３タンパク質を投与することを含み、前記治療的に有効な用量のＢＴＮＬ３タンパク質が、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６のアミノ酸配列または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが少なくとも８０アミノ酸長である、アミノ酸配列、または
（ｃ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６の配列と比較して、単一アミノ酸の２０個を超えない挿入、欠失、または置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、方法。
（項目５４）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、移植関連状態、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、喘息、または線維症からなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患がクローン病である、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が潰瘍性大腸炎である、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が線維症である、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
Ｔ細胞増殖を阻害するための方法であって、前記Ｔ細胞にＢＴＮＬ３タンパク質を添加することを含み、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列、
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが少なくとも８０アミノ酸長である、アミノ酸配列、または
（ｃ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６の配列と比較して、単一アミノ酸の２０個を超えない挿入、欠失、または置換を有するアミノ酸配列を含み、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、方法。
（項目５９）
前記阻害が、インビトロまたはエクスビボで生じる、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記阻害がインビボで生じる、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
癌患者を治療する方法であって、前記患者に、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるＢＴＮＬ３タンパク質に結合する治療的に有効な量の抗体を投与することを含む、方法。
（項目６２）
前記抗体がアンタゴニスト抗体である、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記癌が腺癌である、項目６１または６２に記載の方法。
（項目６４）
癌患者を治療する方法であって、前記患者に、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む治療的に有効な量のバリアントＢＴＮＬ３タンパク質を投与することを含み、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６も配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列も含まず、
前記タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、方法。
（項目６５）
前記癌が腺癌である、項目６４に記載の方法。
（項目６６）
病原体に感染した患者を治療する方法であって、前記患者に、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるＢＴＮＬ３タンパク質に結合する治療的に有効な量の抗体を投与することを含む、方法。
（項目６７）
前記抗体がアンタゴニスト抗体である、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
病原体に感染した患者を治療する方法であって、前記患者に、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む治療的に有効な量のバリアントＢＴＮＬ３タンパク質を投与することを含み、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６も配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列も含まず、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、方法。
（項目６９）
患者に抗原に対するワクチンを接種するための方法であって、前記患者に、前記抗原と、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるタンパク質に結合するアンタゴニスト抗体、または
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むバリアントＢＴＮＬ３タンパク質と、を投与することを含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６も配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列も含まず、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、方法。
（項目７０）
前記抗原が癌抗原である、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記抗原が、病原体に対する免疫応答を誘発することができる、項目６９に記載の方法。
（項目７２）
前記抗原が、前記アンタゴニスト抗体の前に、それと同時に、またはその後に投与され得る、項目６９〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
自己免疫状態または炎症性状態を有する患者を治療するための方法であって、
（ａ）前記患者からＴ細胞を取り出すステップと、
（ｂ）抗ＣＤ３抗体を含むタンパク質とＢＴＮＬ３タンパク質の組み合わせで前記Ｔ細胞を刺激するステップであって、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、
（ｉ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列、
（ｉｉ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列であって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長である、アミノ酸配列、または
（ｉｉｉ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６の配列と比較して、単一アミノ酸の２０個を超えない挿入、欠失、または置換を有するアミノ酸配列を含む、刺激するステップと、
（ｃ）前記刺激されたＴ細胞を収集するステップと、
（ｄ）前記患者に前記収集されたＴ細胞を戻すステップと、を含み、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、方法。
（項目７４）
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、前記（ｂ）（ｉｉｉ）のＢＴＮＬ３タンパク質であり、前記アミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６の配列と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を有する、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記アミノ酸配列が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６の配列と比較して、単一アミノ酸の５個を超えない挿入、欠失、または置換を有する、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、前記（ｂ）（ｉ）のＢＴＮＬ３タンパク質である、項目７３に記載の方法。
（項目７７）
前記自己免疫状態または炎症性状態が、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、喘息、移植関連状態、１型もしくは２型糖尿病、または線維症からなる群から選択される、項目７３〜７６のいずれか一項に記載の方法。

Claims

癌患者または病原体に感染した患者を治療するための医薬の製造における、アンタゴニスト抗ＢＴＮＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質の使用であって、
前記アンタゴニスト抗体が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるタンパク質に結合し、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列を含まず、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、使用。
前記患者が癌患者であり、前記癌が腺癌である、請求項１に記載の使用。
ワクチンの製造における、アンタゴニスト抗ＢＴＮＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質の使用であって、前記ワクチンが、抗原および以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるタンパク質に結合するアンタゴニスト抗体；あるいは
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むバリアントＢＴＮＬ３タンパク質であって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列を含まず、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗できる、バリアントＢＴＮＬ３タンパク質
のうちの１つを含む、使用
前記抗原が癌抗原である、請求項３に記載の使用。
前記抗原が、病原体に対する免疫応答を誘発することができる、請求項３に記載の使用。
前記抗原が、前記アンタゴニスト抗体または前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質の前に、それと同時に、またはその後に投与されることが意図される、請求項３に記載の使用。
自己免疫疾患または炎症性疾患を有する患者を治療するための医薬の製造におけるＢＴＮＬ３タンパク質の使用であって、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、使用。
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、移植関連状態、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、喘息、および線維症からなる群から選択される、請求項７に記載の使用。
抗ＣＤ３抗体およびＢＴＮＬ３タンパク質を含む少なくとも２つのタンパク質を含む、Ｔ細胞増殖を阻害するための組み合わせ物であって、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記Ｔ細胞が、少なくとも２つのタンパク質の前記組み合わせ物によって刺激されることを特徴とし、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、組み合わせ物。
前記Ｔ細胞が、少なくとも２つのタンパク質の前記組み合わせ物によりインビトロで刺激される、請求項９に記載の組み合わせ物。
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質であって、
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドと
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％、９５％、または１００％同一のアミノ酸配列を含む第２のポリペプチドと
を含み、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、少なくとも二量体であり、
前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、非ヒト宿主細胞によって産生されており、
前記多量体ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、
単離された多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドがそれぞれ、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％、９５％、または１００％同一の前記アミノ酸配列に加えて、別のアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
前記（ａ）および（ｂ）の他のアミノ酸配列がＦｃポリペプチドのアミノ酸配列であり、
（ｉ）前記Ｆｃポリペプチドが、天然ヒトＦｃポリペプチドのアミノ酸配列を含むか、あるいは
（ｉｉ）前記Ｆｃポリペプチドが、天然ヒトＦｃ領域のアミノ酸配列と比較して、単一アミノ酸の１５個を超えない挿入、欠失、または置換を有するアミノ酸配列を含む、
請求項１２に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
ホモ三量体、ホモ四量体、またはより高次のホモ多量体である、請求項１１、１２、または１３に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列がそれぞれ、配列番号７と実質的に類似した配列を含むか、
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列がそれぞれ、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の２０個を超えない挿入、欠失、または置換を含むか、
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号７と比較して、単一アミノ酸の１０個を超えない挿入、欠失、または置換を含むか、あるいは
前記（ａ）および（ｂ）のポリペプチドのアミノ酸配列が、配列番号７の配列を含む、
請求項１３に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質。
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％と同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含む単離されたバリアントＢＴＮＬ３タンパク質であって、
配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列を含まず、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、
単離されたバリアントＢＴＮＬ３タンパク質。
請求項１１または１５のいずれか一項に記載の多量体ＢＴＮＬ３タンパク質、あるいは請求項１６に記載のバリアントＢＴＮＬ３タンパク質をコードする単離されたＤＮＡであって、前記ＤＮＡがエクソン配列を含まない、単離されたＤＮＡ。
請求項１７に記載のＤＮＡを含むベクター。
請求項１７に記載のＤＮＡを含む非ヒト宿主細胞。
多量体ＢＴＮＬ３タンパク質またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質を作製する方法であって、
請求項１９に記載の宿主細胞を、核酸の発現に好適な条件下で培養することと、
前記細胞または培養培地から発現したタンパク質を回収することと
を含む、方法。
癌患者または病原体に感染した患者を治療するための、アンタゴニスト抗ＢＴＮＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質を含む組成物であって、
前記アンタゴニスト抗体が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるタンパク質に結合し、
前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質は、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列を含まず、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗することができる、組成物。
前記患者が癌患者であり、前記癌が腺癌である、請求項２１に記載の組成物。
アンタゴニスト抗ＢＴＮＬ３抗体またはバリアントＢＴＮＬ３タンパク質を含むワクチン組成物であって、前記ワクチン組成物が、抗原および以下：
（ａ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６および／または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６からなるタンパク質に結合するアンタゴニスト抗体；あるいは
（ｂ）配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６に少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含むポリペプチドを含むバリアントＢＴＮＬ３タンパク質であって、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６のアミノ酸配列を含まず、前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号７のアミノ酸配列を含むＢＴＮＬ３タンパク質による、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖の阻害を拮抗できる、バリアントＢＴＮＬ３タンパク質
のうちの１つを含む、ワクチン組成物。
前記抗原が癌抗原である、請求項２３に記載の組成物。
前記抗原が、病原体に対する免疫応答を誘発することができる、請求項２３に記載の組成物。
前記抗原が、前記アンタゴニスト抗体または前記バリアントＢＴＮＬ３タンパク質の前に、それと同時に、またはその後に投与されることが意図される、請求項２３に記載の組成物。
自己免疫疾患または炎症性疾患を有する患者を治療するための、ＢＴＮＬ３タンパク質を含む組成物であって、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６と少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を含み、配列番号２のアミノ酸１８〜２３６または配列番号９のアミノ酸１８〜１６６との前記アミノ酸配列のアライメントウィンドウが、少なくとも８０アミノ酸長であり、前記ＢＴＮＬ３タンパク質が、固定化抗ＣＤ３抗体によって刺激されたＴ細胞の増殖を阻害することができる、組成物。
前記自己免疫疾患または炎症性疾患が、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎、炎症性腸疾患、移植関連状態、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、喘息、および線維症からなる群から選択される、請求項２７に記載の組成物。