JP2015515970A - アビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物 - Google Patents

アビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物 Download PDF

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Abstract

低下した食物影響および改善された生物学的利用能を示す、アビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物を開示する。

Description

本発明は、アビラテロンまたは薬学的に許容されるその塩を含む薬学的組成物に関する。本発明は、該組成物を使用して哺乳動物対象におけるある種の癌を処置する方法にさらに関する。
前立腺癌は、男性における最も一般的な癌であり、一般に、晩年に起こる。それは、成長の遅い癌であり、癌が前立腺に限局している場合、早期発見が外科的治癒をもたらし得る。外科的処置は、前立腺全摘除術と呼ばれる手技における前立腺の完全な除去を含む。疾患のこの段階にある患者は、放射線、寒冷療法、または単なる待機療法を含む、他の選択肢も有している。
癌が前立腺を越えて蔓延している場合には、手術は選択肢でなく、患者は、テストステロンの産生の大部分を阻止する化学的去勢であるホルモン治療を受ける。ホルモンテストステロンは、前立腺の正常細胞および癌細胞の両方の成長を促す。テストステロンのレベルを激減させることによって、ホルモン治療は、一般に、およそ2〜3年間、疾患をコントロールすることができるが、その後、疾患は進行し続ける。
ホルモン治療が失敗した後、次のそして最後の措置は、化学療法による処置であった。タキソテール（Taxotere）は、疾患のこの段階のための処置の手段を提示するが、耐容が困難な薬物である。ホルモン治療が失敗した後、化学療法を開始する前に使用するため、癌ワクチンであるプロベンジ（Provenge）が、2010年5月に認可され、患者が化学療法前に治療的利益を入手する機会が作出された。
しかしながら、アンドロゲン欠乏処置によって達成された低下したテストステロンレベルに順応した癌細胞は、成長を続けるであろう。2011年4月に、FDAは、ドセタキセルを含有している化学療法を過去に受けたことのある転移性去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）を有する患者の処置のために必要が示される新製品を認可した。アビラテロンの作用機序は、他の現在使用されている薬物が全て失敗した時、腫瘍の成長および生存の低下をもたらす、テストステロン産生のさらなる阻止をもたらす。
アビラテロンは、CYP17（17α-ヒドロキシラーゼ／C17,20-リアーゼ酵素）の不可逆的な阻害剤、アンドロゲン生合成阻害剤である。この酵素は、精巣、副腎、および前立腺の腫瘍組織に発現している。この酵素の阻害は、アンドロゲン欠乏治療（例えば、化学的去勢および外科的去勢）を既に受けた患者において、テストステロン合成のさらなる低下をもたらす。
プレドニゾンと組み合わせて使用されるアビラテロンは、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）患者の処置のために必要が示される。
アビラテロン酢酸エステルはアビラテロンの酢酸エステルである。それは市販の錠剤ZYTIGA（登録商標）の活性成分である。ZYTIGA（登録商標）は、アビラテロン酢酸エステルと、賦形剤である乳糖一水化物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン（K29/K32）、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびコロイド性無水シリカとを含む（EU製造販売承認番号EU/1/11/714/001）。各ZYTIGA（登録商標）錠は、重量715mgであり、250mgのアビラテロン酢酸エステル、189mgの乳糖、および6.8mgのナトリウムを含有している。推奨される用量は、プレドニゾン5mg、1日2回と組み合わせられた、アビラテロン酢酸エステル1000mg、1日1回である。
処置を受ける患者の食事の状況によって薬物動態特性が影響を受けるという問題が、アビラテロンには存在する。即ち、アビラテロンは「食物影響」を示す。具体的には、アビラテロンの生物学的利用能は、食物によって増加する。従って、低脂肪食の後、CmaxおよびAUCは、空腹状態と比較して7倍および5倍上昇し、高脂肪食の後には、17倍および10倍の上昇がある。そのため、患者は、空腹時にZYTIGAを服用するよう、即ち、投薬前は2時間、投薬後は1時間、摂食しないよう指示を受ける。これは、この薬物の生物学的利用能の対象間および対象内の両方の可変性をもたらし得る。
ZYTIGA（登録商標）は、食後状態で証明された不規則な予測不能の生物学的利用能を最小限にすることを試みて、空腹状態で投与される。しかしながら、ZYTIGA（登録商標）は、空腹時の対象においては、乏しい生物学的利用能を有しており、従って、極めて高い1日用量で投与されなければならない。
食物と共に薬物組成物を投与することによって、原薬、または原薬が製剤化されている組成物のいずれかが影響を受けることによって、生物学的利用能が変化し得る。実際、食物が原薬または組成物の生物学的利用能を変化させる正確な機序を決定することは困難である。食物は、以下のものを含む種々の機序によって、薬物の生物学的利用能を改変し得る：胃内容排出の遅延；胆汁流の刺激；胃腸pHの変化；内臓血流の増加；管腔代謝の変化；および薬物化合物または組成物中に含有されている1種もしくは複数種の賦形剤との食物成分の物理的または化学的な相互作用。さらに、食物によって誘導された腸生理学の変化がこれらの影響に寄与する場合もあるし、または原薬の不安定性が存在する場合もある。
食物は、多くの方式で薬物の取り込みに影響を与え得る。最大血漿中濃度（Cmax）には影響するが、薬物の取り込みの程度には影響しない場合がある。他方、最大血漿中濃度到達時間（Tmax）には影響するが、Cmaxには影響しない場合もある。例えば、レベチラセタムは、食物によってCmaxおよびTmaxの両方が影響を受けることが公知であるが、その全体的な取り込みは影響を受けない。食物によって生物学的利用能が増強される薬物も存在するし（正の食物影響）、生物学的利用能が低下する薬物も存在する（負の食物影響）。食物は、薬物のよりよい可溶化を補助する食後状態条件を作出し得るが、腸管膜浸透を改善するいくつかの生理学的変化（例えば、混合ミセルの形成）も作出し得る。
食物影響は、多様な方式で製剤化された様々な原薬で観察されている。例えば、ベンゾイミダゾールプロトンポンプ阻害剤製品は、投薬時または投薬直後の胃内の食物の存在によって影響を受け：オメプラゾール40mg徐放性カプセルは、アップルソースによる食物影響を示さないが、オメプラゾール20mg徐放性カプセルは、アップルソースと共に投与された時、Cmaxの25％の低下を示す。徐放性エスオメプラゾールマグネシウムカプセルは、投与が摂食後になされた時、AUCの減少を示し；ラベプラゾールナトリウム製品は、高脂肪食と共に投与された時、Tmaxの遅延を与え；徐放性パントプラゾールナトリウムは、食物と共に与えられた時に有意に増加し得る、高度に可変性のTmaxを有し；徐放性ランソプラゾール製剤は、薬物が食物の直後に与えられた場合、CmaxおよびAUCの両方の減少を示す。
従って、患者へ投与される時、または原薬が胃を通過する前の、胃内の食物の有無によって、原薬の薬物動態特性が影響を受けることは珍しくないが、食物影響の存在、その方向（正か負か）、およびその大きさは、予測不能である。ある特定の原薬または組成物に関して食物影響を低下させるかまたは排除する特定の製剤化戦略は、必ずしも、他の原薬または組成物では類似した影響を有しない。
アビラテロン酢酸エステルは、Biopharmaceutical Classification System（BCS）によると、クラスIV化合物として分類される1/。BCSクラスIV薬物は、典型的には、乏しい生物学的利用能を有し、低い可溶性および低い浸透性を特徴とする。即ち、生物学的利用能が、溶媒和速度および浸透性の両方によって限定されている。一般的には、腸管粘膜において吸収不良であり、高度の吸収変動を示し得るため、経口投与が特に困難である。アビラテロンは、極めて高いlog Pを有し、乏しい水溶性および乏しい粘膜浸透性を示す。これらの因子は、単独でまたは組み合わせられて、現在の商品において観察されるこの原薬の大きい食物影響ならびに対象内および対象間の可変性に寄与している可能性がある。しかしながら、アビラテロンには、特定の製剤化問題があり、不規則な生物学的利用能のみならず、空腹時の対象における乏しい生物学的利用能のため、極めて高い1日用量（1000mg/日）で投与されなければならない。
1/ 例えば「Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System」と題してFDAが2000年8月に公開したBSCガイダンス、およびhttp://www.fda.gov/AboutFDA/CentersOffices/OfficeofMedicalProductsandTobacco/CDER/ucm128219.htmを参照されたい。
さらに、単一の形態（形態A）で排他的に製造されており、粒子サイズが細かく、その分布が狭い（3〜10ミクロンに含まれるD50）という事実にも関わらず、生物学的利用能は改善されておらず、食物影響も解決されていない。
空腹条件でのアビラテロンの生物学的利用能を改善し、現在の商品、即ち、ZYTIGA（登録商標）においてこの物質によって観察される食後状態での食物影響ならびに高い対象内および対象間の可変性を低下させることができる製剤を、開発する必要が残存している。
本発明は、有効成分含量および全1日用量の低下を可能にし得る、より予測可能で一貫した血漿曝露を達成する、より耐容性がよく、より安全な剤形を提供するため、現在の商品におけるアビラテロンの欠点を解決する。例えば、本発明は、空腹条件でのアビラテロンの生物学的利用能の改善を提供し、食後状態でのアビラテロンの食物影響を低下させる。
本発明は、第一の局面において、空腹状態の哺乳動物対象へ治療的に有効な量で経口投与された時、例えば、組成物が一回用量中に1000mg、900mg、800mg、750mg、600mg、500mg、400mg、300mg、または250mgのアビラテロン酢酸エステルを含む時、商品名ZYTIGA（登録商標）で市販されている医薬品の経口投与単一剤形における等価な量のアビラテロン酢酸エステルと比較して、改善された生物学的利用能を示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物を提供する。
特に、本発明は、空腹状態の哺乳動物対象へ250mgの一回用量で経口投与された時、商品名ZYTIGA（登録商標）で市販されている医薬品の250mg経口投与単一剤形と比較して、改善された生物学的利用能を示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物を提供する。
本発明のもう一つの局面において、上記定義のような薬学的組成物が提供され、この剤形は、空腹状態の哺乳動物対象へ投与された時、食後状態の哺乳動物対象へ投与された同一の剤形と生物学的に同等である。
本明細書において使用されるように、「生物学的利用能」という用語は、哺乳動物対象への経口投与の後に体循環へ到達する原薬の画分を意味する。
生物学的利用能の測定においてしばしば使用されるパラメーターは、Tmax、Cmax、およびAUC0-tであり、それらは、当技術分野において周知であり、US Food and Drug Administration（US FDA）およびEuropean Medicines Agency（EMEA）によって与えられたガイドラインに、より完全に説明されている。
「Tmax」とは、投与後に最大血漿中濃度（Cmax）に到達するまでの時間を意味し；AUC 0-tは、時点0から時点tまでの血漿中濃度対時間の曲線下面積を意味し、例えば、AUC 0-24は、時点0から時点24時間までの血漿中濃度対時間の曲線下面積である。
「改善された生物学的利用能」という用語は、本発明による組成物の空腹条件下での投与が、市販の製品ZYTIGA（登録商標）の同一の有効成分含量の投与の後に入手される生物学的利用能より大きい生物学的利用能をもたらすであろうことを意味するものとする。
本発明のもう一つの局面において、治療的に有効な量で、例えば、1日当たり250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg、または1000mgのアビラテロン酢酸エステルを含む一回用量で、空腹条件において哺乳動物対象へ経口投与された時、空腹状態での同一の用量のアビラテロン酢酸エステルを含むZYTIGA（登録商標）より高いAUC0-infを特徴とする薬物動態プロファイルを示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物が提供される。
具体的には、1日当たり1000mgの一回用量で、空腹条件で哺乳動物対象へ経口投与された時、空腹状態でのZYTIGA（登録商標）より高いAUC0-inf、より具体的には、421nM/l.mlより大きいAUC0-infを特徴とする薬物動態プロファイルを示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物が提供される。
本発明のもう一つの局面において、治療的に有効な量で、例えば、250mg、300mg、400mg、500mg、600mg、750mg、800mg、900mg、または1000mgのアビラテロン酢酸エステルを含む一回用量で、空腹条件で哺乳動物対象へ経口投与された時、空腹状態での同一の用量のアビラテロン酢酸エステルを含むZYTIGA（登録商標）より高いCmaxを特徴とする薬物動態プロファイルを示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物が提供される。
具体的には、1000mgの一回用量で空腹条件で哺乳動物対象へ経口投与された時、空腹状態でのZYTIGA（登録商標）より高いCmax、より具体的には、約70ng/mlのCmax（1000mg、1日1回の場合の定常状態時）を特徴とする薬物動態プロファイルを示す、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物が提供される。
本明細書において使用されるように、「生物学的に同等」、「生物学的同等性」、または「生物学的同等」という用語は、医薬品が互いに比較される科学的根拠を意味する。ジェネリック認可の場合、ジェネリック薬物は参照医薬品と生物学的に同等であるべきであるため、それは、医薬品、特に、ジェネリック医薬品の規制当局受理に関係する重要な概念である。
薬物が、類似の条件の下で類似の用量で与えられた時、同一の速度で同一の程度に循環系へ侵入する場合、それらは生物学的に同等である。生物学的同等性研究においてしばしば使用されるパラメーターは、上記定義のようなTmax、Cmax、およびAUC0-tである。
2種の組成物の生物学的同等は、米国FDA規制ガイドラインの下では、CmaxおよびAUCの両方について0.80〜1.25の90％信頼区間（CI）によって確立され、ヨーロッパ規制ガイドライン（EMA）の下では、AUCについては0.80〜1.25の90％CI、Cmaxについては0.70〜1.43の90％CIによって確立される。哺乳動物への経口投与の後に測定された上記生物学的同等性パラメーターの差は、AUCについては約80％超かつ約125％未満、およびCmaxについては約70％超かつ約143％未満であるべきである。
生物学的同等性が確立されるか否かを決定するため、これらのパラメーターのうちの少なくとも1種が適用され得る。より具体的には、生物学的同等性が確立されるか否かを決定するため、AUCおよびCmaxが調査される。
「信頼区間」という用語は、指定された確率で所定のパラメーターがその範囲内に存在する統計範囲をさす。
信頼区間は、無作為標本に基づく母集団の真の平均値に関する合理的な記述を表す。無作為標本から平均値をとる時、その標本の平均値は、母集団の真の平均値ではなく、推定値に過ぎない可能性が最も高い。信頼区間は、真の平均値を含むであろう標本平均値付近の値の範囲を表す。
信頼区間は、百分率（一般的には、90％または95％）として表わされる。これは、研究者が100の無作為標本を抽出した場合、90回または95回、信頼区間法によって表わされた値の範囲が、標本が抽出された母集団の真の平均値を含むことが確実であることを単に意味する。
本発明に関して、生物学的利用能の比較に関連して、本発明の組成物は、市販のZYTIGA（登録商標）医薬品である参照組成物と比較され得る。ZYTIGA（登録商標）製品は、Jansen Biotechによって開発されたアビラテロン酢酸エステルの錠剤であり、2011年4月28日にFDAによって認可された（申請番号202379）。
ZYTIGA（登録商標）製剤は、湿潤剤として機能し、可溶化を助けるためにも機能する賦形剤、ラウリル硫酸ナトリウムを含んでいる。しかしながら、アビラテロンは、クラスIV BCS薬物であるため、薬物が可溶性になった後ですら、低い浸透特性のため、吸収が困難である。
本発明の組成物において利用される薬学的に許容される担体には、脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、グリセリド、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される1種または複数種の脂質賦形剤が含まれ得る。
これらの脂質賦形剤の大部分は、界面活性特徴も有しており、アビラテロンの可溶性および浸透性の両方を改善するために機能し得る。薬学的に許容される担体には、付加的な界面活性剤および／または補助界面活性剤がさらに含まれ得る。そのような賦形剤および界面活性剤／補助界面活性剤は、原薬の分散および／もしくは可溶化を補助するか、または胃腸液との接触による原薬の乳化を容易にするか、または胃腸通過中、可溶化形態にそれを維持し、それによって、吸収を増加させることができる。
食物影響問題を解決することによって、本発明の薬学的組成物は、いつ薬物治療を投与するかを患者がより自由に選ぶことを可能にし得る。食後処置および空腹時処置の臨床研究における対数変換データに基づく幾何平均値の比についての90％信頼区間が、AUCについて80％〜125％、Cmaxについて70％〜143％にある時、食物影響の欠如または低下を結論付けることができる。食物と共に哺乳動物へ経口投与した後に測定された生物学的同等性パラメーターと、食物なしの場合の生物学的同等性パラメーターとの間の差は、それぞれ、AUCについて約80％超かつ125％未満、およびCmaxについて約70％超かつ143％未満である。
本発明のもう一つの局面において、食物と共に哺乳動物対象へ経口投与した後に測定された生物学的同等性パラメーターと、食物なしの場合の生物学的同等性パラメーターとの間の差が、それぞれ、AUCについて約80％超かつ125％未満、およびCmaxについて約70％超かつ143％未満である、上記のような、担体材料に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物が提供される。
上述のように、食物影響の有無を決定するための比較は、食後の患者の集団と空腹時の患者の集団との間でなされる。本明細書において使用されるように、食後状態の患者とは、米国FDAまたはEMEAのガイドラインにより完全に記載されるように、高脂肪食の摂取後、特に、少なくとも1000カロリーを摂取し、そのうちの50％が脂肪由来であった時として定義される。あるいは、食後の患者は、AHA（American Heart Association）ガイドラインに示されるように、30％脂肪を含む中脂肪食または軽脂肪食を摂った者であり得る。
さらに、食後の患者とは、一晩、例えば、少なくとも10時間、絶食し、次いで、最初の服用の30分以内に試験食を完食した者として定義され得る。代表的な方法において、薬学的組成物は、食事の完了後5分以内に、180mlの水と共に投与される。次いで、投薬後少なくとも4時間は、食物が許可されない。水は、2時間後に随意許可され得る。代表的な高脂肪高カロリー試験食は、150タンパク質由来カロリー、250炭水化物由来カロリー、および500〜600脂肪由来カロリーを提供するため、バターで炒めた卵2個、ベーコン2枚、バター付きトースト2枚、ハッシュブラウンポテト4オンス、および全乳8オンスを含む。
空腹状態の患者とは、食物を全く食べていない対象、例えば、薬学的組成物の投与前に少なくとも10時間絶食し、投与後に少なくとも4時間、食物を食べず絶食し続ける患者として定義され得る。薬学的組成物は、好ましくは、絶食期間中に180mlの水と共に投与され、水は2時間後に随意許可され得る。
本発明のもう一つの局面において、上記定義のような薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、食後状態の哺乳動物対象と比較された、本明細書において定義された薬学的組成物を空腹状態の哺乳動物対象へ経口投与した後に測定された1種または複数種の生物学的同等性パラメーター（上記定義）の差を、低下させるかまたは排除する方法が提供される。
より具体的には、該方法において、生物学的同等性パラメーターの差は、U.S.Food and Drug Administrationまたは対応するヨーロッパ規制当局（EMA）から与えられた生物学的同等性ガイドラインに従って測定され得る。
上述の方法の具体的な態様において、空腹時の患者へ経口投与された薬学的組成物の薬物動態パラメーターAUCまたはCmaxのうちの1種または複数種が、組成物が食後状態の患者へ経口投与された時のパラメーターと比べて、増加する。
本発明の組成物において利用される薬学的に許容される担体には、1種または複数種の脂質賦形剤または界面活性剤および／もしくは補助界面活性剤が含まれ得る。そのような賦形剤および界面活性剤／補助界面活性剤は、原薬の分散および／もしくは可溶化を補助するか、または胃腸液との接触による原薬の乳化を容易にするか、または胃腸通過中、可溶化形態にそれを維持し、それによって、吸収を増加させることができる。
1種または複数種の脂質賦形剤は、脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、グリセリド、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択され得る。
本発明において使用され得る脂質賦形剤の特定のクラスは、ポリエチレングリコールグリセリドのクラスである。それらは、典型的には、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールのモノエステルおよびジエステルから構成される。これらの材料は、商品名GELUCIRE（登録商標）で一般的に入手可能である。特に適当なGELUCIRE（登録商標）材料は、高いHLB（例えば、約10〜18のHLB）を有するもの、より具体的には、GELUCIRE（登録商標）44/14（ラウロイルマクロゴール-32グリセリド）である。GELUCIRE（登録商標）は、界面活性特性も有しており、自己乳化型製剤または自己乳化型マイクロエマルション（microemulsifying）製剤を形成するために利用され得る脂質賦形剤である。GELUCIRE（登録商標）44/14は、モノグリセリド、ジグリセリド、およびトリグリセリド、ならびにポリエチレングリコールのモノ脂肪酸エステルおよびジ脂肪酸エステルの十分に定義された混合物を含む。それは、水素化パーム核油およびPEG1500を出発材料として使用したアルコール分解／エステル化反応によって合成される。優勢な脂肪酸は、ラウリン酸（C12）である。それは、42〜46℃の融点および14のHLBを有している。また、ラウロイルマクロゴール-32グリセリドとしても公知である。
薬学的に許容される担体は、液状、半固形、または粉末状の製剤を形成するために利用され得、それらの製剤は、より完全に以下に記載されるように、カプセルに充填されてもよく、または錠剤化のための粉末を形成するため、他の賦形剤と混合されてもよい。
本明細書において使用されるように、「HLB」とは、界面活性剤または界面活性剤の混合物の極性の尺度である、任意の規模での経験的な量である「親水性親油性バランス」を意味する。
脂質賦形剤には、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ベヘン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル等、およびそれらの混合物のようなショ糖脂肪酸エステル；リン脂質誘導体、ホスファチジル誘導体、グリコシルセラミド誘導体、脂肪酸誘導体、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル（TPGS）誘導体、Gelucire（登録商標）系界面活性剤、グリセリド誘導体等、ならびにそれらの混合物が含まれ得る。
リン脂質にはホスホグリセリドが含まれ得る。グリセリドには、グリセロールのモノエステル、ジエステル、およびトリエステルが含まれる。脂肪酸は、一般に、3〜18炭素の範囲の直鎖カルボン酸化合物である。脂肪酸には、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、およびステアリン酸のような飽和化合物、ならびに1分子当たり1個または複数個の二重結合を含有している不飽和酸が含まれる。不飽和脂肪酸のうちの最も一般的なものは、オレイン酸、リノール酸、およびリノレン酸である。セラミドは、スフィンゴシンのN-アシル脂肪酸誘導体であり、従って、グリコシルセラミドは糖ラジカルに結合したセラミドである。
本発明によるホスファチドには、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジペンタデカノイルホスファチジルコリン、ジラウロイルホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン（DPPC）、ジステアロイルホスファチジルコリン（DSPC）、ジアラキドニルホスファチジルコリン（DAPC）を含む飽和脂質および不飽和脂質の両方を含むホスファチジルコリン；ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（DPPE）、およびジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（DSPE）のようなホスファチジルエタノールアミン；ホスファチジルセリン；ジステアロイルホスファチジルグリセロール（DSPG）を含むホスファチジルグリセロール；ホスファチジルイノシトール；ジパルミトイルホスファチジン酸（DPPA）およびジステアロイルホスファチジン酸（DSPA）を含むホスファチジン酸等；ならびにそれらの混合物が含まれ得る。
脂肪酸には、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アラキドン酸等、およびそれらの混合物が含まれ得る。
界面活性剤には、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレングリコールブロック共重合体、ソルビタン脂肪酸エステル、およびフッ素含有界面活性剤が含まれ得る。ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレングリコールブロック共重合体の例は、α-ヒドロキシ-ω-ヒドロキシポリ(オキシエチレン)-ポリ(オキシプロピレン)-ポリ(オキシエチレン)ブロック共重合体である。これらの後者のブロック共重合体は、一般に、ポロクサマー共重合体と呼ばれる。本発明において使用するために特に適当なポロクサマー共重合体の例には、例えば、ポロクサマーF68、ポロクサマーL61、およびポロクサマーL64が含まれる。これらのポロクサマー共重合体は、Spectrum 1100（Houston,Tex.）から市販されている。
ソルビタン脂肪酸エステルには、例えば、ソルビタンの高級アルキルエステルのポリ(オキシ-1,2,-エタンジイル)誘導体が含まれる。そのようなソルビタンのエステルの例には、例えば、モノラウリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、およびモノステアリン酸ソルビタンが含まれる。これらおよびその他のソルビタンの誘導体は、典型的には、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート40、ポリソルベート60、およびポリソルベート80を含む、ポリソルベートと呼ばれる。様々なポリソルベートが、Spectrum 1100（Houston,Tex.）から市販されている。
本発明の特定の態様において、担体は、リン脂質またはイオン性界面活性剤を含有している。リン脂質またはイオン性界面活性剤の使用は、薬物可溶化の助剤として作用するのみならず、摂食後の消化過程の一部としてリン脂質のような内在性または天然の界面活性剤の放出によって作出される環境を模倣する環境を、原薬の周囲に生成することもできる。リン脂質またはイオン性界面活性剤は、原薬と相互作用してミセルを形成することができ、それが、不撹拌水層（unstirred water layer：UWL）（絨毛表面のpHレベルをおよそ7に維持する炭酸水素に富んだ粘液層）および腸管粘膜と相互作用して、そこでの吸収を増強すると考えられる。
本発明による組成物において有用なリン脂質は、単一のリン脂質、または2種以上のリン脂質の混合物、例えば、2種のリン脂質の混合物もしくは3種のリン脂質の混合物もしくは4種のリン脂質の混合物もしくは5種のリン脂質の混合物もしくは6〜約10種のリン脂質の混合物であり得る。リン脂質は、卵または大豆のいずれかの起源に由来し得る。リン脂質の等級は、主として、ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、およびホスファチジルエタノールアミンの含量によって特徴決定される。本発明のため、好ましい等級は、70％を超えるホスファチジルコリンを含有している。
適当なリン脂質には、飽和リン脂質；不飽和リン脂質、天然由来リン脂質、合成リン脂質、および半合成リン脂質、動植物リン脂質、卵リン脂質、大豆リン脂質、トウモロコシリン脂質、小麦胚芽リン脂質、亜麻リン脂質、綿リン脂質、ヒマワリ種子リン脂質、乳脂肪リン脂質、これらおよびその他の天然起源から精製されたリン脂質、グリセロリン脂質、ホスファチド、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル、リノール酸エステル、およびアラキドン酸エステルを含む脂肪酸エステルを含有しているリン脂質（リン脂質中のエステルは混合物および異性体の混合物であってもよい）、粉末として安定しておらず吸湿性であって水分を吸収して粘着性になり得る、ジオレオイルホスファチジルコリンおよび卵ホスファチジルコリンのような1個または複数個の二重結合を含有している脂肪酸から構成されたリン脂質、粉末として安定しており比較的水分を吸収しにくい飽和脂肪酸から構成されたリン脂質、ホスファチジルセリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルイノシトール、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホ(rac-1-グリセロール)としても公知であり、DMPGとしても公知であるL-α-ジミリストイルホスファチジルグリセロールのようなホスファチジルグリセロール：ホスファチジン酸、水素化天然リン脂質、ならびにAvanti Polar Lipids.Inc.（Alabaster,Alabama,USA）から入手可能なもののような市販の飽和リン脂質および不飽和リン脂質が含まれる。
リン脂質は、塩であってもよくもしくは脱塩されていてもよく、水素化されていてもよく、または部分的に水素化されていてもよい。リン脂質は、これらのリン脂質の混合物であり得る。
好ましいリン脂質には、リポイド（Lipoid）E80、リポイドEPC、リポイドSPC、DMPG、ホスフォリポン（Phospholipon）100H、水素化大豆ホスファチジルコリン、ホスフォリポン90H、リポイドSPC-3、卵リン脂質、精製卵リン脂質、およびそれらの混合物が含まれる。好ましいリン脂質は、卵起源についてはリポイドE80、大豆起源についてはリポイドS75である。
本発明に従って調製された組成物に添加されるリン脂質の濃度は、0.1〜50％、好ましくは、0.2〜20％、より好ましくは、0.4〜15％の範囲にあり得る。リン脂質、例えば、リポイドE80の好ましいレベルは、薬物量の約0.4％〜15％、より好ましくは、約0.5％〜約10％、最も好ましくは、2〜5％である。言及されたリン脂質の量は、薬物遊離塩基に基づき計算される。
本発明の組成物において有用なイオン性界面活性剤には、1種または複数種の陰イオン性界面活性剤材料、陽イオン性界面活性剤材料、および両性界面活性剤材料が含まれ得る。
陰イオン性界面活性剤の非網羅的なリストには、ラウリル硫酸アンモニウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、ペルフルオロブタンスルホン酸、ペルフルオロノナン酸、ペルフルオロオクタンスルホン酸、ペルフルオロオクタン酸、ラウレス硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オクチル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ナトリウムラウロイルサルコシネート（sodium lauroyl sarcosinate）、パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、およびラウリル硫酸トリエタノールアミンが含まれる。
陽イオン性界面活性剤の非網羅的なリストには、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、塩化セトリモニウム、塩化ジメチルジオクタデシルアンモニウム、ラウリルメチルグルセス-10ヒドロキシプロピルジモニウムクロリド（lauryl methyl gluceth-10 hydroxypropyl dimonium chloride）、ステアラルコニウム（stearalkonium)クロリド、および水酸化テトラメチルアンモニウムが含まれる。
両性界面活性剤の非網羅的なリストには、第一級、第二級、第三級、または第四級アンモニウム界面活性剤に基づくものが含まれる。
当然、薬学的使用のために適当なその他のイオン性界面活性剤が、本発明において利用され得ることを、当業者は認識するであろう。
本発明は、もう一つの局面において、即放性製剤のプロファイルに従ってアビラテロン酢酸エステルを放出する、本明細書に記載される組成物を提供する。本発明の特定の局面において、本明細書において定義された薬学的組成物は、50rpmのパドルスピードで、USP装置IIにおいて、pH4.5のリン酸緩衝液で試験された時、60分以内に内容物の少なくとも80％を放出する。
本発明のもう一つの局面において、本明細書において定義される薬学的組成物をそれを必要とする患者へ投与する工程を含む、去勢抵抗性前立腺癌を含む、製品ZYTIGA（登録商標）の必要が示される状態のいずれかを処置する方法が提供される。
プレドニゾンと組み合わせられたアビラテロン酢酸エステルは、過去に化学療法を受容したことのある転移性去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）を有する患者の処置のために必要が示される。アビラテロン酢酸エステルは、デュタステリドと組み合わせられて、化学療法前CRPCおよび転移性CRPCを処置する方法においても利用され得る。また、乳癌、特に、エストロゲン抵抗性転移性乳癌を含む、転移性乳癌の処置においても利用され得る。
ZYTIGA（登録商標）の推奨される投薬量は、成人で（その塩、アビラテロン酢酸エステルに基づく）1000mg、1日1回であるが、中程度の基礎肝障害を有する患者は、250mgのみを1日1回投与されるべきである。ZYTIGA（登録商標）は、空腹時に服用されなければならない。ZYTIGA（登録商標）投薬前は少なくとも2時間、ZYTIGA（登録商標）投薬後は少なくとも1時間、食物を摂取するべきでない。
本発明のさらにもう一つの局面において、1種または複数種の脂質賦形剤または界面活性剤および／もしくは補助界面活性剤を含み、任意で、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む適当な薬学的担体に、アビラテロン酢酸エステルを分散させるかまたは溶解させる工程を含む、本明細書において定義される薬学的組成物を調製する方法が提供される。
本発明の一つまたは複数の態様の詳細を、以下に示す。本発明のその他の特色、目的、および利点は、以下の説明から明白になるであろう。
薬学的担体は、他の賦形剤を含有していてもよく、その性質は、薬学的組成物の意図された物理的形態、即ち、組成物が、圧縮錠の形態であるか、カプセルの形態であるか、粉末の形態であるか等に依るであろう。しかしながら、一般に、組成物が服用された後の、担体から水性懸濁物へのアビラテロン酢酸エステルの再分散を補助するのに有用な賦形剤が、利用されるであろう。そのような賦形剤は、親水性、湿潤性、もしくは吸湿性、または崩壊剤としての特徴に基づき、選ばれ得る。賦形剤には、薬学的組成物の適当な剤形へのさらなる化合または製剤化を補助することができる充填剤（fillers）または増量剤（bulking agents）も含まれ得る。
適当な賦形剤には、単糖、二糖、三糖、ショ糖、ラフィノース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、果糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、およびそれらの混合物を含む、糖のような、ヒドロキシルを含有している、親水性で、比較的低分子量（例えば、50,000未満）の化合物が含まれる。
賦形剤は、凍結乾燥過程における凍結保護剤のような乾燥過程における保護剤として、または噴霧乾燥過程もしくは蒸発過程における添加剤として、有用であり得、乾燥中の粒子の融合、化合、および懸濁分解（suspension degradation）を防止するかまたは実質的に低下させ、粒子の懸濁物を形成するための乾燥状態からの粒子の再懸濁を補助する。薬物を含有している乾燥小粒子は、氷中に分散物を含む固体へと水性担体を凍結させ、次いで、減圧下で氷を昇華させることによって水を除去する過程によって、冷却された粒子の分散物から作製される固体である凍結乾燥物として、例えば作製され得る。賦形剤は、それらが溶解しているかまたは部分的に溶解している水性組成物の凝固点を低下させるかまたは降下させることもできる。
賦形剤は、意図された使用に依って、0.1％〜約60％w/wまたはそれ以上の量で、例えば、約1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、または55％w/wの量で添加され得る。
特定の態様において、薬学的担体には、単糖、二糖、三糖、ショ糖、ラフィノース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、トレハロース、グリセロール、デキストロース、果糖、ペントース、ヘキソース、キシリトール、およびそれらの混合物のような、炭水化物および／または糖または糖アルコールが含まれる。これらの賦形剤は、薬学的組成物の全重量の約5％〜約40％、好ましくは、約10％〜約30％の量で利用され得る。
上記の薬学的組成物は、液状、半固形、または固形の微粒子の形態にあり得、それ自体、哺乳動物対象への投与のために適当な完成剤形として利用され得る。しかしながら、多くの場合、付加的な薬学的佐剤と共に剤形として薬学的組成物を提示する方が便利であろう。従って、薬学的組成物は、剤形を作製するため、他の薬学的に許容される佐剤と共にさらに化合または製剤化され得る。例えば、組成物を乾燥させ、佐剤と共に造粒した後、カプセルもしくはサシェに充填するか、シロップに懸濁させるか、または錠剤を形成するために圧縮することができる。薬学的佐剤の選択は、意図された剤形の性質を考慮してなされ得る。
剤形は、錠剤、ビーズ、カプセル、グレイン（grains）、丸剤、粒状物、顆粒、粉末、ペレット、サシェ、ロゼンジ、トローチ等を含む固形剤形の形態、飲料に分散可能な粉末の形態で提示されてもよく、または液状油形態に懸濁もしくは溶解していてもよい。
適当な薬学的佐剤には、充填剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、着色剤、流動促進剤（glidants）、界面活性剤等の群より選択される1種または複数種の材料が含まれる。
適当な充填剤には、結晶セルロース、ケイ酸化結晶セルロース、マンニトール、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、乾燥デンプン、粉糖等、乳糖（例えば、噴霧乾燥乳糖、a-乳糖、b-乳糖、Tabletose（登録商標）、様々な等級のPharmatose（登録商標）、Microtose（登録商標）、またはFast-Floe（登録商標））、結晶セルロース（様々な等級のAvicel（登録商標）、Elcema（登録商標）、Vivacel（登録商標）、Ming Tai（登録商標）、またはSolka-Floc（登録商標））、ヒドロキシプロピルセルロース、L-ヒドロキシプロピルセルロース（低置換度）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）（例えば、例えば、4,000cps等級のメトセル（Methocel）Eおよびメトローズ（Metolose）60 SH、4,000cps等級のメトセルFおよびメトローズ65 SH、4,000、15,000、および100,000cps等級のメトセルK；ならびに4,000、15,000、39,000、および100,000等級のメトローズ90 SHのような、メトセルE、F、およびK、Shin-Etsu,LtdのメトローズSH）、（例えば、メトセルA、メトセルA4C、メトセルA15C、メトセルA4Mのような）メチルセルロース重合体、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチレン、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、およびその他のセルロース誘導体、ショ糖、アガロース、ソルビトール、マンニトール、デキストリン、マルトデキストリン、デンプンまたは加工デンプン（ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、およびイネデンプンを含む）、リン酸カルシウム（例えば、塩基性リン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸二カルシウム水和物）、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、コラーゲン等のうちの1種または複数種が含まれる。
適当な結合剤には、ポビドン、デンプン、ステアリン酸、ゴム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アラビアゴム、アルギン酸、寒天、カラゲナンカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、デキストリン、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、グアーガム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ペクチン、PEG、ポビドン、アルファ化デンプン等のうちの1種または複数種が含まれ得る。
本発明による剤形におけるその他の佐剤は、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール（BHA）、ブチルヒドロキシトルエン（BHT）、次亜リン酸、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、没食子酸プロピル、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、トコフェロール、トコフェロール酢酸エステル、トコフェロールヘミコハク酸エステル、TPGS、またはその他のトコフェロール誘導体のような抗酸化剤であり得る。担体組成物は、例えば、安定剤も含有していてよい。担体組成物中の抗酸化剤および／または安定剤の濃度は、通常、約0.1％w/w〜約5％w/wである。
適当な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、水素化植物油、ベヘン酸グリセリル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、コロイド状二酸化ケイ素、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ケイ酸カルシウム、結晶セルロース、デンプン、鉱油、ロウ、ベヘン酸グリセリル、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、および水素化植物油のうちの1種または複数種が含まれ得る。好ましくは、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウムまたはタルク、より具体的には、ステアリン酸マグネシウムとタルクとの組み合わせである。
適当な崩壊剤には、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸またはアルギネート、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびその他のセルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリン（polacrillin）カリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、カルボキシメチルデンプン（例えば、Primogel（登録商標）およびExplotab（登録商標））、デンプン、粘土、セルロース、アルギネート、ゴム、（架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのような）架橋重合体、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ならびに大豆多糖のうちの1種または複数種が含まれ得る。好ましくは、崩壊剤は、例えば、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのような、修飾型セルロースガムである。
適当な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、タルク等のうちの1種または複数種が含まれ得る。
着色剤は、経口使用のためFDAによって認可された色素から選択され得る。
添加され得る付加的な賦形剤の総量は、薬学的組成物の全重量に基づき、約0.1％〜約50％、好ましくは、1％〜約30％、より好ましくは、約2％〜約30％の範囲である。
本発明のもう一つの局面において、1種または複数種の脂質賦形剤または界面活性剤および／もしくは補助界面活性剤を含有しており、任意で、1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含有している担体に、アビラテロン酢酸エステルを分散させる工程を含む、上記のような、薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物を形成する方法が提供される。
そのような方法は、担体材料へのアビラテロン酢酸エステルの分散または溶解を提供するのに十分な時間および条件で、アビラテロン酢酸エステルを担体および他の任意の賦形剤と接触させる工程を含む。付加的な賦形剤は、アビラテロン酢酸エステルの分散または溶解の前、途中、または後に添加され得る。
担体材料への原薬の溶解または分散は、均質化の過程によって実施され得る。均質化工程は、粒子サイズ低下を補助することができ、それは改善された生物学的利用能も与え得る。均質化技術は、当技術分野において周知であって、ここでの詳細な考察に値しない。そのような過程の例は、下記実施例に提供される。
薬学的に許容される担体へのアビラテロン酢酸エステルの溶解または分散によって形成された薬学的組成物は、完成剤形として使用されてもよく、またはカプセルに充填されてもよく、またはビーズもしくはノンパレイユ（non-pareils）への噴霧乾燥、凍結、凍結乾燥、もしくは当技術分野において公知のその他の適当な技術のような従来の乾燥技術を使用して、粉末を形成するため、乾燥させてもよい。
本発明の乾燥薬学的組成物は、患者への投与のための完成剤形として使用されてもよく、または錠剤化の準備のため上記のような薬学的佐剤と共にさらに混和、化合、もしくは製剤化されてもよい。
錠剤としての完成剤形は、従来の錠剤化技術を利用して調製され得る。一般的な製造法は、上記の乾燥工程から入手された乾燥薬学的組成物を、水溶性または両親媒性の希釈剤、親水性結合剤と混和し、任意で崩壊剤の一部と混和する工程を含む。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および付加的な崩壊剤のような他の成分を、顆粒へ添加し、混合することができる。次いで、この混合物を、ロータリータブレットプレスのような従来の打錠機を使用して、適当なサイズおよび形へ圧縮する。
カプセルが調製される場合にも、それらは従来の方法を利用することによって形成され得る。一般的な製造法は、上記の薬学的組成物を、水溶性または両親媒性の希釈剤、親水性結合剤と混和し、任意で崩壊剤の一部と混和する工程を含む。滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）および付加的な崩壊剤のようなその他の成分を添加し混合することができる。次いで、得られた混合物を、従来のカプセル充填機を使用して、適当なサイズのハードシェルゼラチンカプセルへ充填することができる。
経口投与される時、アビラテロン酢酸エステルは、初回通過肝毒性作用を示す。これは、特に、患者が肝障害を示す場合、患者へ投与される有効成分含量に影響し得る。従って、本発明の剤形は、頬／舌下投与に適合した、錠剤、フィルム、ウエハー等の形態であってもよい。
以下は、本発明を例示するために役立つ一連の実施例である。
実施例1
一般的な製造過程
以下の手順に従ってナノ懸濁物を形成する：10％w/wアビラテロン酢酸エステル、1.5％w/wビタミンE TPGS、および100％w/wにするために十分な水を、撹拌しながら混合して、懸濁物を形成する。温度を20℃に維持しながら、懸濁物を、Avestin C50 High Pressure Homogenizer（HPH）に通す。まず、懸濁物を、500バールの均質化圧力で10分間、次いで、1500バールで処理する。90分間の高圧均質化の後、ナノ懸濁物の粒子サイズをLDによって測定する：D50＝0.3ミクロン、D90＝0.9ミクロン、およびD99＝0.6ミクロン。PCS（光子相関分光（Photon Correlation Spectroscopy））によって測定された平均粒子サイズは、330nmであり、多分散指数（PI）は0.2である。
以下の手順に従って粉末混和物を形成する：得られた微小懸濁物の乾燥を、トップスプレー流動層乾燥機において実施する。まず、微小懸濁物を、マルトデキストリンおよびラウリル硫酸ナトリウムと混合する。次いで、混合物を乳糖一水化物へ噴霧する。
次いで、再懸濁させた乾燥ナノ懸濁物の粒子サイズ分布を、LD（レーザー回折）およびPCS（光子相関分光）によって測定する。LDによって入手された粒子サイズ分布（PSD）は、以下の通りである：D50＝0.4ミクロン、D90＝0.6ミクロン、およびD99＝0.8ミクロン。PCSによって測定された平均粒子サイズは、438nmであり、PIは0.4である。
流動層乾燥機における乾燥の後に入手された混和物は、以下の組成を有する。
アビラテロン酢酸エステル 28.6％
乳糖一水化物 42.9％
マルトデキストリン 20％
ビタミンE TPGS 4.3％
ラウリル硫酸ナトリウム 4.3％
打錠のための最終混和物は、ビン型混合機において、乾燥顆粒を付加的な成分と混合することによって調製され、以下の組成を有する。
流動層乾燥機混和物 57.3％
パーリトール（Pearlitol）DC 24.6％
アクジゾル（AcDiSol） 16.4％
アエロジル（Aerosil）200 0.8％
ステアリン酸マグネシウム 0.9％
アビラテロン酢酸エステル100mgという理論上の含量の場合には610mgの名目上の重量で、またはアビラテロン酢酸エステル50mgという理論上の含量の場合には305mgの名目上の重量で、タブレットプレスKorsch XL 100で、錠剤をプレスする。高重量錠剤は、経口投与用であり、低重量錠剤は、薬物の舌下送達に適合している。
実施例2
一般的な製造過程
以下の手順に従ってナノ懸濁物を形成する：10％w/wアビラテロン酢酸エステル、0.5％w/wビタミンE TPGS、2.2％w/wリポイドS75、および100％w/wにするために十分な水を、撹拌しながら混合して、懸濁物を形成する。温度を20℃に維持しながら、懸濁物をAvestin C50 High Pressure Homogenizer（HPH）に通す。まず、懸濁物を、500バールの均質化圧力で10分間、次いで、1500バールで処理する。120分間の高圧均質化の後、ナノ懸濁物の粒子サイズをLDによって測定する：D50＝0.5ミクロン、D90＝0.7ミクロン、およびD99＝0.8ミクロン。PCS（光子相関分光）によって測定された平均粒子サイズは、363nmであり、多分散指数（PI）は0.3である。
以下の手順に従って粉末混和物を形成する：得られた微小懸濁物の乾燥を、トップスプレー流動層乾燥機（GPCG1）において実施する。まず、微小懸濁物をマルトデキストリンおよびラウリル硫酸ナトリウムと混合する。次いで、混合物を乳糖一水化物へ噴霧する。
次いで、再懸濁させた乾燥ナノ懸濁物の粒子サイズ分布を、LD（レーザー回折）およびPCS（光子相関分光）によって測定する。LDによって入手された粒子サイズ分布（PSD）は、以下の通りである：D50＝0.6ミクロン、D90＝0.8ミクロン、およびD99＝0.9ミクロン。PCSによって測定された平均粒子サイズは、462nmであり、PIは0.3である。
流動層乾燥機における乾燥の後に入手された混和物は、以下の組成を有する。
アビラテロン酢酸エステル 25％
乳糖一水化物 37.5％
マルトデキストリン 17.5％
ビタミンE TPGS 3.75％
ラウリル硫酸ナトリウム 3.75％
リポイドS75 12.5％
打錠のための最終混和物は、ビン型混合機において、乾燥顆粒を付加的な成分と混合することによって調製され、以下の組成を有する。
流動層乾燥機混和物 60.6％
パーリトールDC 22.7％
アクジゾル 15.0％
アエロジル200 0.8％
ステアリン酸マグネシウム 0.9％
アビラテロン酢酸エステル100mgという理論上の含量の場合には660mgの名目上の重量で、またはアビラテロン酢酸エステル50mgという理論上の含量の場合には330mgの名目上の重量で、タブレットプレスKorsch XL 100で、錠剤をプレスする。
高重量錠剤は、経口投与用であり、低重量錠剤は、薬物の舌下送達に適合している。
実施例3
かき混ぜながら、Gelucire 50/13とリポイドS75との溶融混合物中に、アビラテロン酢酸エステルを分散させる。次いで、溶融混合物を高圧ホモジナイザーによって処理する。この処置の後、次いで、高温混合物を、アビラテロン酢酸エステル250mgに対応する833mgの理論上の重量で、ハードシェルカプセルへ注入する。カプセルの内容物は、以下の組成を有する。
アビラテロン酢酸エステル 30％
Gelucire 50/13 60％
リポイドS 75 10％
溶融調製物はカプセルサイズ00elに注入される。

Claims (16)

  1. 薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物であって、薬学的に許容される担体が、脂肪酸エステル、リン脂質、ホスファチジル化合物、グリコシルセラミド、脂肪酸、非イオン性界面活性剤、ビタミンEトコフェロールポリエチレングリコールコハク酸エステル、グリセリド、それらの誘導体、およびそれらの混合物からなる群より選択される1種または複数種の脂質賦形剤を含む、薬学的組成物。
  2. 1種または複数種の界面活性剤をさらに含む、請求項1記載の薬学的組成物。
  3. 脂質賦形剤がポリエチレングリコールグリセリドである、請求項1または請求項2記載の薬学的組成物。
  4. ポリエチレングリコールグリセリドがラウロイルマクロゴール-32グリセリドである、請求項3記載の薬学的組成物。
  5. 1種または複数種の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  6. 薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物であって、空腹状態の哺乳動物対象へ250mgの一回用量で経口投与された場合に、商品名ZYTIGA（登録商標）として市販されている医薬品の250mg経口投与単一剤形と比較して改善された生物学的利用能を示す、薬学的組成物。
  7. 薬学的に許容される担体に溶解または分散したアビラテロン酢酸エステルを含む薬学的組成物であって、空腹状態の哺乳動物対象へ投与された場合に、食後状態の哺乳動物対象に投与された同一剤形と生物学的に同等である、薬学的組成物。
  8. 空腹条件にある哺乳動物対象へ1000mgの一回用量で経口投与された場合に、421ng.hr/mlより大きいAUC0-24を特徴とする薬物動態プロファイルを示す、請求項6または請求項7記載の薬学的組成物。
  9. 空腹条件にある哺乳動物対象へ1000mgの一回用量で経口投与された場合に、約70ng/mlのCmaxを特徴とする薬物動態プロファイルを示す、請求項6〜8のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  10. 前記請求項のいずれか一項記載の薬学的組成物を患者へ投与する工程を含む、食後状態の哺乳動物対象と比較した、空腹状態の哺乳動物対象への薬学的組成物の経口投与の後に測定された1種または複数種の生物学的同等性パラメーターの差を低下させるかまたは排除する方法。
  11. 請求項9記載の1種または複数種の生物学的同等性パラメーターの差を低下させるかまたは排除する方法であって、空腹時の患者において測定されるパラメーターが、食後の患者において測定されるパラメーターに比べて増加する、方法。
  12. 前記請求項のいずれか一項記載の剤形を患者へ投与する工程を含む、それを必要とする患者において癌を処置する方法。
  13. 処置する方法において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  14. 癌を処置する方法において使用するための、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物。
  15. 癌が前立腺癌である、請求項14記載の使用のための薬学的組成物。
  16. 癌の処置のための医薬の製造における、請求項1〜9のいずれか一項記載の薬学的組成物の使用。
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