JP2015513370A5 - - Google Patents
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Claims (15)
- 患者の脳損傷を診断するための方法であって:
a.前記患者から入手したサンプルにおける1つまたはそれ以上の脳損傷バイオマーカータンパク質の1つまたはそれ以上のアルギニン残基におけるシトルリン化アルギニン残基の非修飾アルギニン残基に対する比率を判定すること;および
b.前記比率を脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含む前記方法。 - 請求項1に記載の方法であって、
i) 前記サンプルが血液、末梢血、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、糞便および滑液からなる群から選択されること;
ii) 前記サンプルが血液、血漿血清、脳脊髄液(CSF)または尿であること;
iii) 前記サンプルがCSFであること;
iv) 前記サンプルが血液であること;
v) 前記サンプルが血清であること;
vi)前記の判定する段階が多重反応モニタリング質量分析法(MRM−MS)を用いて遂行されること;
vii) 前記の判定する段階がイムノアッセイを用いて遂行されること;
viii) 前記の1つまたはそれ以上の脳損傷バイオマーカータンパク質がニューログラニン(NRGN)、ミエリン塩基性タンパク質、(MBP)、グリア細胞線維性酸性タンパク質(GFAP)、ペプチジルアルギニンデイミナーゼ(PAD)、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせであること;
ix) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がNRGN、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
x) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がMBP、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
xi) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がGFAP、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
xii) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がPAD、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること、又は
xiii) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2;NDRG2アイソフォーム2、アストロタクチン1(ASTN1)、脳血管新生阻害物質3(BAI3)、カルノシンジペプチダーゼ1(CNDP1)、ERMIN、グリア細胞線維性酸性タンパク質(GFAP)、代謝型グルタミン酸受容体3型(GRM3)、ケルヒ様タンパク質32(KLH32)、メラノーマ抗原ファミリーE,2(MAGE2)、ミエリン塩基性タンパク質(MBP)、ニューレグリン3(NRG3)、ニューログラニン(NRGN)、オリゴデンドロサイトミエリン糖タンパク質(OMG)、溶質輸送体ファミリー39(亜鉛輸送体)、レティキュロン(RTN1)、およびペプチジルアルギニンデイミナーゼ(1〜4および6型)(PAD)、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のタンパク質であること、
を特徴とする前記方法。 - 患者の脳損傷を診断するための方法であって:
i) 前記方法が、
a.前記患者より採取したサンプル中の1つまたはそれ以上のシトルリン化ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率を質量分析法を用いて判定すること;および
b.前記比率を脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含む;又は
ii) 前記方法が、
a.前記患者より採取したサンプル中の1つまたはそれ以上のシトルリン化ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率を質量分析法を用いて判定すること;および
b.事前に定義する比率の1つとの相関が前記診断をもたらすことを特徴とする、前記比率を脳損傷を有する患者と相関する同じペプチドの前記事前に定義する比率および脳損傷のない患者と相関する同じペプチドの前記事前に定義する比率と比較することという段階を含む、前記方法。 - 請求項3に記載の方法であって、
i) 前記の1つまたはそれ以上のペプチドがNRGN、MBP、GFAP、PADまたはその組み合わせであること;
ii) 前記の1つまたはそれ以上のペプチドがNRGN、MBP、GFAP、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせであること;又は
iii)前記の1つまたはそれ以上のペプチドがチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GFAP、GRM3、KLH32、MAGE2、MBP、NRG3、NRGN、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択されること、
を特徴とする前記方法。 - 患者の脳損傷を診断するための方法であって:
i) 前記方法が、
a.前記患者より採取したサンプル中の1つまたはそれ以上の翻訳後修飾ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率をMRM−MSを用いて判定すること;および
b.前記比率を脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含む;又は
ii) 前記方法が、
a.前記患者より採取したサンプル中の1つまたはそれ以上の翻訳後修飾ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率をMRM−MSを用いて判定すること;および
b.事前に定義する比率の1つとの相関が前記診断をもたらすことを特徴とする、前記1つまたはそれ以上の比率を脳損傷を有する患者と相関する同じ翻訳後修飾/非修飾ペプチドの前記事前に定義する比率および脳損傷のない患者と相関する同じ翻訳後修飾/非修飾ペプチドの前記事前に定義する比率と比較することという段階を含む、前記方法。 - 請求項5に記載の方法であって、
i) 前記の1つまたはそれ以上のペプチドがNRGN、MBP、GFAP、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせであること;
ii)前記翻訳後修飾がシトルリン化、酸化、メチル化、リン酸化、システイン化s−ニトロソ化、s−グルタチオレーションまたはその組み合わせであること;又は
iii) 前記の1つまたはそれ以上のペプチドがチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、チューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GFAP、GRM3、KLH32、MAGE2、MBP、NRG3、NRGN、OMG、SLC39A12、RTN1、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択されること、
を特徴とする前記方法。 - 患者の脳損傷を診断するための方法であって:
i) 前記方法が、
a.前記患者より採取したサンプル中の1つまたはそれ以上のシトルリン化ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率を質量分析法を用いて判定すること;
b.前記患者より採取した同じサンプル中の1つまたはそれ以上の翻訳後修飾ペプチドの対応する非修飾ペプチドに対する比率をMRM−MSを用いて判定すること;
c.前記1つまたはそれ以上のシトルリン化:非修飾ペプチド比率を1つまたはそれ以上の翻訳後修飾:非修飾ペプチド比率と比較すること;および
d.前記の比較された比率を脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含む;又は
ii) 前記方法が、
a.NRGN、PAD、MBP GFAP、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせのうち1つまたはそれ以上のアルギニン部位のうち1つまたはそれ以上のシトルリン化の度合いを判定すること;および
b.前記シトルリン化の度合いを脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含む、前記方法。 - 請求項1、請求項2のi)〜vii)、請求項3、請求項6のii)、及び請求項7のi)のいずれか1つに記載の方法であって、前記ペプチドが、
i)表5〜9、11〜12、および14〜17に示す1つまたはそれ以上のペプチドであること;
ii)NRGN、MBP、GFAP、およびPAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせの約8から約45アミノ酸残基のアミノ酸配列を含むこと;又は
iii) チューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GFAP、GRM3、KLH32、MAGE2、MBP、NRG3、NRGN、OMG、SLC39A12、RTN1、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせの約8から約45アミノ酸残基のアミノ酸配列を含むこと、
を特徴とする前記方法。 - 患者の脳損傷を診断するための方法であって:
a.前記患者から採取したサンプル中の1つまたはそれ以上のシトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質のレベルを測定すること;および
b.事前に定義するレベルの1つとの相関が前記診断をもたらすことを特徴とする、前記1つまたはそれ以上のバイオマーカーの前記レベルを脳損傷を有する患者と相関する同じバイオマーカーの前記事前に定義するレベルおよび脳損傷のない患者と相関する同じバイオマーカーの前記事前に定義するレベルと比較することという段階を含む前記方法。 - 請求項9に記載の方法であって、
i) 前記1つまたはそれ以上の脳損傷バイオマーカータンパク質がNRGN、MBP、GFAP、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせであること;
ii) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がNRGN、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
iii) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がMBP、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
iv) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がGFAP、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
v) 前記脳損傷バイオマーカータンパク質がPAD、そのアイソフォーム、またはその翻訳後修飾型であること;
vi) 前記1つまたはそれ以上の脳損傷バイオマーカータンパク質がチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GFAP、GRM3、KLH32、MAGE2、MBP、NRG3、NRGN、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせであること;
vii) 前記サンプルが血液、末梢血、血清、血漿、脳脊髄液、尿、唾液、糞便および滑液からなる群から選択されること;
viii) 前記サンプルが血液、血漿血清、脳脊髄液(CSF)または尿であること;
ix) 前記サンプルがCSFであること;
x) 前記サンプルが血液であること;
xi) 前記サンプルが血清であること;
xii) 前記の判定する段階が質量分析法を用いて遂行されること;
xiii) 前記の判定する段階が質量分析法.多重反応モニタリング質量分析法(MRM−MS)を用いて遂行されること;又は
xiv) 前記の判定する段階がイムノアッセイを用いて遂行されること、
を特徴とする前記方法。 - i)患者の脳損傷を診断するための方法であって:
a.シトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質のパネルがNRGN、MBP、GFAP、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせを含むことを特徴とする、前記患者から採取した前記サンプル中の前記バイオマーカーのパネルのレベルを質量分析法を用いて測定すること;及び
b.事前に定義するレベルの1つとの相関が前記診断をもたらすことを特徴とする、前記のバイオマーカーのパネルの前記レベルを脳損傷を有する患者と相関する同じバイオマーカーのパネルの前記事前に定義するレベルおよび脳損傷のない患者と相関する同じバイオマーカーのパネルの前記事前に定義するレベルと比較することという段階を含み、
適宜、前記バイオマーカーのパネルがチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GRM3、KLH32、MAGE2、NRG3、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のシトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質をさらに含むことを特徴とする前記方法;又は
ii) 患者の脳損傷状態を判定するための方法であって:
a.シトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質のパネルがNRGN、MBP、GFAP、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせを含むことを特徴とする、前記患者から採取した前記サンプル中の前記バイオマーカーのパネルのレベルをSRM−MSを用いて測定すること;および
b.事前に定義するレベルのうちの1つとの相関が前記患者の前記脳損傷状態を判定することを特徴とする、前記バイオマーカーのパネルの前記レベルを脳損傷を有すること、脳損傷がないこと、脳損傷が進行すること、および脳損傷が後退することからなる群から選択される1つまたはそれ以上の脳損傷状態と相関する同じバイオマーカーのパネルの前記の事前に定義するレベルと比較することという段階を含み、
適宜、前記バイオマーカーのパネルがチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GRM3、KLH32、MAGE2、NRG3、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のシトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質をさらに含むことを特徴とする前記方法。 - 患者の脳損傷を診断するための診断キットであって:
a.前記患者から生体サンプルを採取するための基材;および
b.NRGN、MBP、GFAP、PAD、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせからなる群から選択される1つまたはそれ以上のヒトシトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質のレベルを測定するための手段を含み、
適宜、前記1つまたはそれ以上のヒトシトルリン化脳損傷バイオマーカータンパク質がチューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、NDRG2アイソフォーム2、ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GRM3、KLH32、MAGE2、NRG3、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、そのアイソフォーム、その翻訳後修飾型、または前述のいずれかの組み合わせをさらに含むことを特徴とする前記キット。 - 対象の脳損傷を診断するための方法であって:
a.前記対象から採取した前記サンプル中のシトルリン化脳損傷バイオマーカーペプチドに対する自己抗体の存在を検出すること;および
b.シトルリン化脳損傷バイオマーカーペプチドに対する自己抗体の量を脳損傷を有する患者または脳損傷のない患者と相関させ、これにより前記診断を提供することという段階を含み、
適宜、前記の検出する段階が:
i)対象から採取した生体サンプルをシトルリン化脳損傷バイオマーカーペプチドと接触させること;および
ii)結合の検出が前記対象における前記のシトルリン化脳損傷バイオマーカーペプチド自己抗体の存在を示すことを特徴とする、前記ペプチドの前記ペプチドに対して特異的な自己抗体との結合を検出することを含み、
好ましくは、前記結合が固相酵素免疫測定法(ELISA)、免疫沈降測定法または免疫ブロット法によって検出されることを特徴とする、前記方法。 - 請求項13に記載の方法であって、前記シトルリン化脳損傷バイオマーカーペプチドが、
i)NRGN、MBP、GFAP、PAD−2、チューブリンβ−4B鎖、チューブリンα−1B鎖、CNPアーゼ、PPIA、セプチン−7、伸長因子1−α2、TPPP、TPPP3、エルミンアイソフォーム2、およびNDRG2アイソフォーム2のうち1つまたはそれ以上、又は
i i)ASTN1、BAI3、CNDP1、ERMIN、GFAP、GRM3、KLH32、MAGE2、MBP、NRG3、NRGN、OMG、SLC39A12、RTN1、MT3、PADのうち1つまたはそれ以上、である前記方法。 - i)対象における脳損傷治療法の有効性を評価するための方法であって:
a.脳損傷治療法に先立ち対象におけるcit−NRGN、cit−MBP、およびcit−GFAPに対する自己抗体の初期レベルを確立すること;
b.前記脳損傷治療法の開始後の少なくとも1つの時点においてcit−NRGN、cit−MBP、およびcit−GFAPペプチドを用いてcit−NRGN、cit−MBP、およびcit−GFAPに対する自己抗体のレベルをモニタリングすること;および
c.前記自己抗体のレベルの減少が前記脳損傷治療法の前記有効性を示すことを特徴とする、前記のcit−NRGN、cit−MBP、およびcit−GFAPに対する自己抗体の実測レベルを前記のcit−NRGN、cit−MBP、およびcit−GFAPに対する自己抗体の初期レベルと比較することという段階を含み、
適宜、前記のcit−NRGN、cit−MBP、およびGFAPに対する自己抗体のレベルがELISA、免疫沈降測定法、または免疫ブロット法によって測定されることを特徴とする前記方法;又は
ii) 対象の脳損傷状態を認定するための方法であって:
a.前記対象に由来する生体サンプル中のcit−NRGN、cit−MBP、およびGFAPに対する自己抗体のレベルを、適宜、ELISA、免疫沈降測定法、または免疫ブロット法によって測定すること;および
b.前記測定値を脳損傷状態と相関させることという段階を含み、
脳損傷状態が好ましくは、脳損傷のリスク、脳損傷の発症、脳損傷の有無、脳損傷の病期、脳損傷のサブタイプ、前記対象の予後、および脳損傷の治療の有効性からなる群から選択されることを特徴とする前記方法。
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